MicroRNA對(duì)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響

1、MicroRNA對(duì)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響MicroRNA plays an important role in epithelial - mesenchymal transition 【摘要】上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是指上皮細(xì)胞在一系列影響因素的作用下轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型的細(xì)胞。研究顯示，EMT與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。MicroRNA(miRNA)是一類(lèi)具有基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控作用的非編碼小RNA也參與了EMT過(guò)程，本文就miRNA對(duì)EMT的影響做一綜述。【關(guān)鍵詞】上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，小RNA, 腫瘤【引言】1. 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的介紹現(xiàn)如

2、今，絕大多數(shù)腫瘤造成的死亡并不是由于原發(fā)性腫瘤引起，而是由癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移造成。在上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)移研究中，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)型（EMT）成為研究的熱點(diǎn)。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)型是是指細(xì)胞在受到物理、化學(xué)等因素的作用下，由有極性分布、靜止的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為無(wú)極性分布、運(yùn)動(dòng)活躍的間質(zhì)樣細(xì)胞的過(guò)程。這個(gè)概念最初是在1982年被提出的.Greenburg和Hay【1】發(fā)現(xiàn)晶狀體上皮細(xì)胞可暫時(shí)失去細(xì)胞極性, 在膠原凝膠中轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞樣形態(tài), 獲得了移行能力, 從而提出了EMT這一說(shuō)法. 隨后的大量研究發(fā)現(xiàn), EMT不僅在多細(xì)胞生物胚胎發(fā)育過(guò)程中起作用, 而且在器官纖維化(如肝臟纖維化、腎臟纖維化等)以及腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中也起著重

3、要作用。2002 年，Theiry和Weinberg提出惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移前會(huì)發(fā)生上皮 間質(zhì)轉(zhuǎn)化以獲得間質(zhì)細(xì)胞所具有的運(yùn)動(dòng)和侵襲能力，從而進(jìn)入血道、淋巴道進(jìn)行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。EMT是一個(gè)復(fù)雜的具有多種調(diào)節(jié)機(jī)制的動(dòng)態(tài)過(guò)程2。其分子變化特征如下：上皮細(xì)胞黏附相關(guān)分子( 如E 鈣粘蛋白) 、上調(diào)間質(zhì)細(xì)胞特征相關(guān)分子( 如N 鈣粘蛋白) 及表達(dá)各種細(xì)胞外基質(zhì)( extra cellular matrix，ECM) 相關(guān)蛋白表達(dá)下調(diào)。引起的細(xì)胞改變包括: 細(xì)胞之間黏附的喪失，細(xì)胞所附著基底膜和ECM 的破壞以及細(xì)胞骨架重建導(dǎo)致細(xì)胞遷移力和運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)。此過(guò)程受多因素調(diào)控，在誘導(dǎo)EMT 形成的模型中，信號(hào)分子

4、與細(xì)胞膜表面特異性受體結(jié)合，進(jìn)而通過(guò)細(xì)胞內(nèi)各條不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑活化，激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，從而使細(xì)胞表型發(fā)生不同程度的轉(zhuǎn)化。EMT涉及的信號(hào)通路主要有3： 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1( transforming growth factor beta 1，TGF1) 信號(hào)傳導(dǎo)通路、低氧誘導(dǎo)因子( Hypoxic induced factor，HIF) 信號(hào)通路、GSK 3 磷酸化信號(hào)通路、Wnt / catenin 信號(hào)通路等。目前對(duì)EMT的研究主要涉及上述通路以及生長(zhǎng)因子受體（hepatocyte growth factor receptor，HGFR）、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growthf

5、actor receptor,EFGR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR)等多種蛋白受體，ZEB1、ZEB2、TWIST等多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子。有關(guān)EMT的通路示意圖如圖1示。根據(jù)上圖將具體的一些重要的通路和影響因子作一詳細(xì)介紹。多年的研究結(jié)果提示：血清TGF1水平不僅與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)，而且也是有效的EMT誘發(fā)因素。核轉(zhuǎn)錄因子kappaB (nuclearfactor kappaB，NF-B)是 TGF通路誘導(dǎo)EMT發(fā)生的重要分子，同樣可以促進(jìn)Snail轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，從而下調(diào)E-黏附蛋白的表達(dá)水平。Wnt通路也是EMT中1

6、條重要的信號(hào)通路，-連蛋白是Wnt信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白，其通過(guò)介導(dǎo)與E-黏附蛋白間的相互作用參與細(xì)胞間的黏附。-連蛋白磷酸化破壞了E-黏附蛋白/-連蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞黏附力下降，使腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的能力增強(qiáng)。磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidy Iinositol-3kinase，PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路中PI3K的作用是使磷脂酰肌醇發(fā)生磷酸化，產(chǎn)生第二信使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。PI3K有2種激活方式，一種是通過(guò)Ras和p110直接結(jié)合，導(dǎo)致PI3K的活化；而另一種則是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長(zhǎng)因子受體或連接蛋白相互作用，引起構(gòu)象改變而被激活。AKT是PI3K信號(hào)

7、轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的下游信號(hào)，活化的AKT可通過(guò)磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及遷移。Ras/MAPK通路受體酪氨酸激酶是一類(lèi)具有受體酪氨酸激酶活性的膜受體， 是小 GTP結(jié)合蛋白超家族成員。MAPK主要參與細(xì)胞的增殖、分泌以及神經(jīng)元分化等生物反應(yīng)的調(diào)節(jié)。絲氨酸/蘇氨酸酶Raf信號(hào)作為Ras的效應(yīng)物，其削弱TGF的生長(zhǎng)抑制和誘導(dǎo)凋亡作用，強(qiáng)化TGF的致侵襲效應(yīng)，從而誘導(dǎo)MDCK細(xì)胞發(fā)生EMT。目前研究較多較成熟的信號(hào)通路下游有關(guān)EMT的轉(zhuǎn)錄因子主要是Snail、Slug、SIP1及Twist等。這類(lèi)DNA結(jié)合蛋白可以通過(guò)同SIP1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合E-黏附蛋白基因啟動(dòng)子部位的

8、E-box連接序列，直接下調(diào)E-黏附蛋白及上調(diào)間質(zhì)來(lái)源的波形蛋白表達(dá)，從而引起EMT。Twist還能直接增強(qiáng)Snail的表達(dá)促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT。而miRNA與EMT關(guān)系的研究主要集中在TGF-途徑和某些因子，還有很大的空間進(jìn)一步研究。2有關(guān)microRNA的介紹201993 年，Lee 等首先在秀麗新小桿線(xiàn)蟲(chóng)發(fā)現(xiàn)MicroRNA(簡(jiǎn)稱(chēng)miRNA) 家族的第一個(gè)成員lin 4。隨后，研究者陸續(xù)在多個(gè)生物物種中鑒別出上萬(wàn)種miRNAs。小RNA的長(zhǎng)度約為22 個(gè)核苷酸，廣泛存在于真核生物中，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、增殖、凋亡、分化和發(fā)育。miRNA 的廣泛存在與進(jìn)化保守性也暗示著它在生命活動(dòng)中必不可

9、少的調(diào)節(jié)作用，目前已鑒定的人類(lèi)miRNA 約700 余種，調(diào)節(jié)人體內(nèi)三分之一mRNA 的表達(dá)。近年的研究表明其與人類(lèi)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切4。在細(xì)胞核內(nèi)，編碼miRNA 的基因在RNA內(nèi)切酶的作用下合成前體miRNA，隨后轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)被Dicer 剪切成21 25 個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的雙鏈RNA。雙鏈RNA中的一條單鏈會(huì)與RNA 誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體結(jié)合，另一條鏈發(fā)生降解。miRNA 參與基因調(diào)控的主要方式有兩種: miRNA和靶mRNA 完全互補(bǔ)時(shí)將促進(jìn)其降解; miRNA 和靶mRNA不完全互補(bǔ)時(shí)則抑制其翻譯。由此可見(jiàn), miRNA通過(guò)誘導(dǎo)靶mRNA降解或抑制靶mRNA翻譯在轉(zhuǎn)錄后水平

10、調(diào)控基因表達(dá), 扮演著促癌或抑癌形成的雙重角色, 同時(shí)也參與到疾病的進(jìn)展以及腫瘤EMT過(guò)程的各個(gè)環(huán)節(jié),顯示了其作為診斷、預(yù)后標(biāo)記物以及腫瘤治療新靶向的可能性.miRNA作為一個(gè)大家族，不同的miRNA對(duì)EMT的作用并不相同，有些促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)皮表型，抑止癌細(xì)胞的侵襲，有些促進(jìn)細(xì)胞的間質(zhì)表型，達(dá)到增強(qiáng)細(xì)胞轉(zhuǎn)移的能力的能力，從而使轉(zhuǎn)移灶形成，加重癌癥。內(nèi)皮表型EMT間質(zhì)表型 miRNA表達(dá)水平圖2，概括描述miRNA對(duì)于細(xì)胞內(nèi)皮表型（左）或間質(zhì)表型（有）起重要作用3對(duì)于EMT過(guò)程起促進(jìn)作用的miRNA3.1 起負(fù)性調(diào)節(jié)的miRNA1819 miR-2005家族包括miR-2f10a、miR-200b、

11、miR-2c、41及miR-429，由于其位于不同的染色體可分為兩個(gè)基因簇：miR-200b、miR-200a、miR-429和miR-200c14、miR-141，分別定位于染色體1p3633和12p1331。由于miR-200b、miR-200c、miR-429具有相同的核心序列“AAUACU”，miR-200a、miR141有共同核心序列“AACACU”，又可在功能方面分為兩個(gè)子家族。預(yù)測(cè)同一家族中的成員可能具有相似的靶基因譜，并可能參與相同或相關(guān)的生理過(guò)程。目前miR-200在EMT中的作用機(jī)制研究較為清楚的，是miR-2006直接作用于E-cad轉(zhuǎn)錄抑制因子zEBl、2及EMT激活劑

12、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B，進(jìn)而調(diào)節(jié)EMT相關(guān)基因如E-cad、緊密連接蛋白Z03、間隙連接蛋白和斑菲素蛋白等的表達(dá)。ZEBl也可直接抑制miR-200的轉(zhuǎn)錄17，并強(qiáng)烈激活癌細(xì)胞上皮分化，促進(jìn)EMT和腫瘤的侵襲。miR-200和ZEBl相互抑制形成一個(gè)互反饋回路.在乳腺癌中yndyak 等發(fā)現(xiàn)，miR 200b 和miR 200c 可通過(guò)靶向調(diào)控E 鈣粘蛋白的轉(zhuǎn)錄抑制因子:ZEB1、ZEB2 來(lái)上調(diào)E 鈣粘蛋白，阻止腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵過(guò)程EMT。在具有間質(zhì)表型的乳腺癌細(xì)胞MDA MB 231 和乳腺導(dǎo)管癌細(xì)胞BT 549 中，miR 200 家族介導(dǎo)的E 鈣粘蛋白轉(zhuǎn)錄上調(diào)與ZEB1 的轉(zhuǎn)錄抑制直接相關(guān)，與E

13、 鈣粘蛋白啟動(dòng)子中的組蛋白H3 乙?；黾娱g接相關(guān)。Eades 等通過(guò)檢測(cè)正常乳腺上皮細(xì)胞中TGF 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化模型，證明III 類(lèi)組蛋白脫乙酰酶沉默信息調(diào)節(jié)子1 ( silent information egulator 1，SIRT1) 在EMT 過(guò)程中過(guò)表達(dá)，而miR 200a7 的表觀(guān)基因沉默與SIRT1 的過(guò)表達(dá)相關(guān)，此外，還在乳腺癌病人樣本中觀(guān)察到SIRT1 過(guò)表達(dá)與miR 200a 下降相關(guān)，說(shuō)明miR 200a 以SIRT1 為靶基因調(diào)節(jié)SIRT1 轉(zhuǎn)錄進(jìn)而影響EMT 過(guò)程。Moes 等發(fā)現(xiàn)，MCF7 乳腺癌細(xì)胞Snai1 介導(dǎo)的EMT 過(guò)程中，miR 203 和miR 200

14、家族成員都以一種及時(shí)的相關(guān)方式被抑制，重要的是miR 203 抑制內(nèi)源性Snai1 組成一個(gè)雙陰性miR 203 / Snai1 反饋回路，將這個(gè)新的miR 203 / Snai1 回路與已知的miR200 /ZEB 回路集合到一起構(gòu)成了EMT 核心網(wǎng)絡(luò)。在卵巢癌中，當(dāng)miR-200a在CD133/1+細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，ZEB2的mRNA和蛋白質(zhì)水平都會(huì)表達(dá)下降，導(dǎo)致E-cadherin表達(dá)上調(diào)，從而可以抑制EMT的過(guò)程，繼而抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散。通過(guò)western blot和免疫熒光可以直接證明miR-200a作用靶點(diǎn)就是ZEB2。 在高轉(zhuǎn)移胃癌細(xì)胞系和轉(zhuǎn)移組織中miR 7 顯著下調(diào)，功能獲得

15、和功能缺失實(shí)驗(yàn)以及體內(nèi)轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)都證實(shí)miR 7 與胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。miR 7 通過(guò)調(diào)控靶基因胰島素樣生長(zhǎng)因子 1 受體( IGF1R) ，抑制Snail，增加E 鈣粘蛋白表達(dá)并部分逆轉(zhuǎn)EMT，從而發(fā)揮抗轉(zhuǎn)移作用。轉(zhuǎn)錄共抑制因子羧基端綁定蛋白1( Carboxyl terminal binding rotein 1，CtBP1) 可抑制多種抑癌基因表達(dá)，Deng等發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤細(xì)胞系中miR 137 的表達(dá)與CtBP1水平成負(fù)相關(guān)，靶掃描推測(cè)miR 137 的結(jié)合位點(diǎn)在CtBP1的3UTR，其表達(dá)增加CtBP1 的下游效應(yīng)器如E 鈣粘蛋白和Bax，研究提示miR 137 可能是通過(guò)直接靶向

16、CtBP1 來(lái)抑制EMT 過(guò)程的。食管癌方面，Matsushima 等證實(shí)miR 205 可通過(guò)靶向ZEB2 來(lái)抑制EMT，Western Blot 結(jié)果顯示: 敲除miR 205 后，食管鱗癌細(xì)胞中ZEB2 表達(dá)大幅度增高，同時(shí)伴隨E 鈣粘蛋白的減少。在頭頸部鱗癌領(lǐng)域，Liu 等發(fā)現(xiàn)miR 138 通過(guò)3 種不同的方式調(diào)節(jié)EMT: 直接靶向波形蛋白mRNA，在修飾水平控制該蛋白表達(dá); 靶向ZEB2，調(diào)節(jié)E 鈣粘蛋白的轉(zhuǎn)錄活性; 靶向表觀(guān)基因調(diào)節(jié)因子EZH2( enhancer of zeste homologue 2) ，調(diào)整它在下游基因的沉默效應(yīng)。P53/miR-34軸可以調(diào)節(jié)Snail依

17、賴(lài)的EMT過(guò)程。在P53表達(dá)的野生型細(xì)胞中，Snail依賴(lài)的EMT在多種腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)，如結(jié)腸癌，乳腺癌，和肺癌細(xì)胞等，但是在這些細(xì)胞中miR-34表達(dá)下調(diào)。miR-3412直接作用在Snail高度保守的3非編碼區(qū)，從而抑制Snail的活性。miR-34還可以作用于Snail的重要調(diào)控分子，包括-連環(huán)蛋白, LEF1, and Axin2.最終達(dá)到抑制EMT的結(jié)果。在多種癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)miR-138下調(diào)，包括頭部和頸部鱗狀細(xì)胞癌，之前實(shí)驗(yàn)證明，miR- 138下調(diào)與間充質(zhì)樣細(xì)胞形態(tài)和增強(qiáng)細(xì)胞遷移和侵襲相關(guān)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)下調(diào)的miR -138的誘導(dǎo)變化伴隨著E-cad的顯著下降（ E-cadherin

18、蛋白），表達(dá)增強(qiáng)VIM（波形蛋白）表達(dá)， EMT。我們確定了miR -138的靶基因數(shù)量與EMT有關(guān)，包括VIM ， ZEB2 ，EZH2 。用熒光素酶報(bào)告質(zhì)?？梢宰C明miR -138直接作用于波形蛋白的mRNA，ZEB2 ，EZH2基因，miR -138的調(diào)節(jié)EMT通過(guò)三個(gè)不同的途徑： （ 1）直接調(diào)節(jié)波形蛋白的 mRNA，控制波形蛋白的在轉(zhuǎn)錄后表達(dá)水平， （2）作用于轉(zhuǎn)錄抑制因子（ ZEB2 ） ，這反過(guò)來(lái)又調(diào)節(jié)E-cad的基因的轉(zhuǎn)錄活性，（3）調(diào)節(jié)EZH2 ，這反過(guò)來(lái)又調(diào)節(jié)其上下游基因，包括E-cad的基因沉默等。3.2 對(duì)EMT起正性調(diào)節(jié)作用的miRNA 在人乳腺癌上皮細(xì)胞中，MIR9

19、的異位表達(dá)會(huì)導(dǎo)致EMT8.位于邊緣的表達(dá)MIR9的腫瘤細(xì)胞具有間質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物，如波形蛋白。少數(shù)位于瘤內(nèi)區(qū)的少數(shù)細(xì)胞波形蛋白表達(dá)呈陽(yáng)性。這可以證明，在腫瘤微環(huán)境中，MIR9可以誘導(dǎo)EMT信號(hào)通路。在肝癌細(xì)胞中，MIR9高表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，MIR9直接作用于KLF17的30UTR區(qū)域，而KLF作為EMT的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)EMT相關(guān)基因（ZO -1 ，波形蛋白和纖維連接蛋白）的啟動(dòng)。所以MIR9抑制EMT是通過(guò)直接抑制KLF17實(shí)現(xiàn)的。在炎癥環(huán)境中，由于IL/6激活STAT3通路，促使MIR21高表達(dá)，導(dǎo)致EMT.在多種腫瘤細(xì)胞中，MIR2115表達(dá)都會(huì)上調(diào)，并通過(guò)EMT環(huán)節(jié)使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，

20、MIR21的啟動(dòng)序列包括E-BOX序列，作為Zeb1的結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)Zebi結(jié)合后，會(huì)誘發(fā)MIR21的轉(zhuǎn)錄，并抑制BMP蛋白誘導(dǎo)的對(duì)EMT的抑制作用16。TGFb是誘導(dǎo)EMT的重要因素，大量實(shí)驗(yàn)證明，mir-15513的表達(dá)可以改變TGFb誘導(dǎo)的EMT。在給予TGFb的實(shí)驗(yàn)組，主要是通過(guò)激活通路下游的SMAD4而使mir-155上調(diào)。但是mir-155本身不足以引起EMT的全部表型。但它確實(shí)破壞了細(xì)胞的極性以及細(xì)胞的連接，當(dāng)mir-155的敲除會(huì)阻止TGFb誘導(dǎo)的E-cadherin的下調(diào)，或是細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。更為重要的是mir-155在間質(zhì)表型的細(xì)胞中主要的靶點(diǎn)是RhoA，它是維持細(xì)胞極性以及細(xì)胞

21、連接的關(guān)鍵物質(zhì)。當(dāng)mir-155被敲除時(shí)，可以直接抑制TGFb誘導(dǎo)的RhoA的下調(diào)。從而證明mir-155對(duì)EMT有促進(jìn)作用。據(jù)研究，在具有間質(zhì)細(xì)胞表型的RasXT細(xì)胞中，當(dāng)mir-29a高表達(dá)會(huì)抑制鋅指蛋白-36,（TTP），TTP和致癌基因RAS信號(hào)通路協(xié)同降解信使RNA，和mRNA的富含AU的3端結(jié)合，會(huì)造成EMT以及腫瘤的轉(zhuǎn)移。在乳腺上皮細(xì)胞中，上調(diào)mir-29a，下調(diào)TTP，會(huì)改變上皮細(xì)胞以及間質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物，如，E-cadherin上調(diào)，而波形蛋白的表達(dá)會(huì)下調(diào)。細(xì)胞的極性和細(xì)胞之間的鏈接降低，造成EMT.在乳腺癌中，過(guò)表達(dá)的mir-221/222會(huì)誘導(dǎo)EMT的產(chǎn)生，它主要作用在GA

22、TA家族轉(zhuǎn)錄阻遏基因TRPS1的3非編碼區(qū)。對(duì)于mir-221/222誘導(dǎo)EMT的完整通路目前還不清楚。但是對(duì)于mir-221/222的直接作用靶點(diǎn)脂聯(lián)素受體進(jìn)行研究分析，當(dāng)敲除脂聯(lián)素受體之后，會(huì)激活NF-kB和IL-6/STAT3通路，以促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，還會(huì)造成EMT.所以mir-221/222與脂聯(lián)素受體值得我們進(jìn)一步研究分析。【結(jié)論與展望】 綜上所述，miRNA在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)型中發(fā)揮著重要的作用，這種作用在不同的miRNA家族中表現(xiàn)不同，機(jī)制各異。miRNA 作為轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中關(guān)鍵的調(diào)控因子，與腫瘤EMT 相關(guān)基因表達(dá)之間的關(guān)系十分密切，深入研究miRNA 與腫瘤EMT 之間的關(guān)系及

23、機(jī)制，有利于尋找逆轉(zhuǎn)EMT 過(guò)程的方法及治療靶點(diǎn)，并將對(duì)腫瘤的診斷、治療和預(yù)后評(píng)價(jià)等產(chǎn)生重大的影響。 現(xiàn)有的生物分子技術(shù)已證實(shí)了一些miRNA,但仍有很多的miRNA未被發(fā)現(xiàn)，miRNA對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用也只發(fā)現(xiàn)了一小部分，尚有很大的領(lǐng)域有待進(jìn)一步研究。而且目前對(duì)miRNA在腫瘤轉(zhuǎn)移中作用的研究還處在理論水平，對(duì)其作用機(jī)制的研究尚處于很初級(jí)的階段。各種腫瘤轉(zhuǎn)移中miRNA表達(dá)譜不同，特異表達(dá)miRNA尚需確立；對(duì)其靶基因尚需驗(yàn)證；miRNA的調(diào)控和被調(diào)控通路尚需進(jìn)一步的研究。這需要我們更進(jìn)一步研究miRNA對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，篩選miRNA標(biāo)志物，發(fā)展miRNA 基因芯片技術(shù)等，以miRNA與腫瘤

24、的關(guān)系作為基石，將miRNA發(fā)展成為腫瘤轉(zhuǎn)移的診斷、治療以及預(yù)后評(píng)估的重要手段?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1王宏剛, 黃曉丹, 季國(guó)忠. EMT 的信號(hào)通路及 microRNA 在腫瘤中的研究進(jìn)展J. 世界華人消化雜志, 2010, 18(34): 3672-3678.2楊育才, 王朝霞. MicroRNA 與腫瘤上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化關(guān)系的研究進(jìn)展J. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2013, 21(7): 1635-1639.3Chen R E N, Hong S. Signal transduction of epithelial-mesenchymal transitionJ. International Journal

25、 of Pathology and Clinical Medicine, 2009, 4: 025.4DAmato N C, Howe E N, Richer J K. MicroRNA regulation of epithelial plasticity in cancerJ. Cancer letters, 2012.5Peter M E. Let-7 and miR-200 microRNAs: guardians against pluripotency and cancer progressionJ. Cell Cycle, 2009, 8(6): 843-852.6Engelsv

26、old D H, Utheim T P, Olstad O K, et al. miRNA and mRNA expression profiling identifies members of the miR-200 family as potential regulators of epithelialmesenchymal transition in pterygiumJ. Experimental eye research, 2013, 115: 189-198.7Wu Q, Guo R, Lin M, et al. MicroRNA-200a inhibits CD133/1+ ov

27、arian cancer stem cells migration and invasion by targeting E-cadherin repressor ZEB2J. Gynecologic oncology, 2011, 122(1): 149-154. 8Sun Z, Han Q, Zhou N, et al. MicroRNA-9 enhances migration andinvasion through KLF17 in hepatocellular carcinomaJ. Molecular oncology,2013. 9Gebeshuber C A, Zatloukal

28、 K, Martinez J. miR-29a suppressestristetraprolin, which is a regulator of epithelial polarity and metastasisJ.EMBO reports, 2009, 10(4): 400-405.10Gebeshuber C A, Zatloukal K, Martinez J. miR-29a suppressestristetraprolin, which is a regulator of epithelial polarity and metastasisJ. EMBO reports, 2

29、009, 10(4): 400-405.11Hwang M S, Yu N, Stinson S Y, et al. miR-221/222 TargetsAdiponectin Receptor 1 to Promote the Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Breast CancerJ. PloS one, 2013, 8(6): e66502.12Kim N H, Kim H S, Li X Y, et al. A p53/miRNA-34 axis regulatesSnail1-dependent cancer cell epithe

30、lialmesenchymal transitionJ. The Journal of cell biology, 2011, 195(3): 417-433. 13DAmato N C, Howe E N, Richer J K. MicroRNA regulation ofepithelial plasticity in cancerJ. Cancer letters, 2012. 14王靜, 姜達(dá). EMT 與腫瘤的關(guān)系及其相關(guān)機(jī)制J. 腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2011, 24(1): 83-85. 15Srivastava S P, Koya D, Kanasaki K. MicroRNAs in Kidney Fibrosis and Diabetic Nephropathy: Roles on EMT and EndMTJ. BioMed research international, 2013, 2013. 16Luo F, Xu Y, Ling M, et al. Arsenite evokes IL-6 secretion, autocrine regulation of STAT3 signal