噬 血 細(xì) 胞 綜 合 征

1、噬 血 細(xì) 胞 綜 合 征血液中心 定 義 T細(xì)胞介導(dǎo)的組織細(xì)胞異常增生，是指在組織病理組織病理 學(xué)上學(xué)上具有組織細(xì)胞異常增生和吞噬血細(xì)胞特點(diǎn)，臨臨 床床主要表現(xiàn)為發(fā)熱，肝脾顯著腫大，血細(xì)胞減少， 肝功能異常，凝血障礙，脂類(lèi)代謝異常的一類(lèi)綜合 征。 組織細(xì)胞增生癥l 類(lèi) LCH l 類(lèi) HPSl 類(lèi) MH,ANLL(M5) 噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)l原發(fā)： 又稱(chēng)家族性HLH（FHL），為常染色體隱性遺傳，部分患者與凋亡觸發(fā)減低有關(guān)，基礎(chǔ)基因缺陷之一為穿孔蛋白基因突變。占所有FHL患者2040%，從而導(dǎo)致NK細(xì)胞和T細(xì)胞細(xì)胞毒作用異常。Hmunc基因（細(xì)胞溶解顆粒融合所必需）突變，

2、也可引起FHL。 噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)l繼發(fā)： 嚴(yán)重感染、結(jié)締組織系統(tǒng)疾病等引起的 單核巨噬系統(tǒng)免役活化可導(dǎo)致伴有吞噬紅 細(xì)胞的巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）； 病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、類(lèi)風(fēng)濕、與代謝有關(guān)的腫瘤及隨后較長(zhǎng)時(shí)間的靜脈營(yíng)養(yǎng)（脂肪負(fù)荷過(guò)多綜合征）。 發(fā)病率和流行病學(xué)l兒童FHL的發(fā)病率約為0.12/10萬(wàn)，大多數(shù)發(fā)病年齡很小，不予治療中位生存時(shí)間2個(gè)月。l繼發(fā)性HPS的確切發(fā)病率尚不得而知。亞洲發(fā)病率較高。臨 床 表 現(xiàn) 發(fā)發(fā) 熱熱l 間斷或持續(xù)發(fā)熱 l 熱型呈波動(dòng)性和遷延性，也可自行消 退，少數(shù)可發(fā)生在病程的后期 臨 床 表 現(xiàn) 肝肝 脾脾 腫腫 大大 肝脾腫大往往顯著

3、并呈進(jìn)行性發(fā)展， 脾腫大在起病初常不顯著，脾腫大更有 臨床意義臨 床 表 現(xiàn) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng) CNS受累常出現(xiàn)在病程的晚期，在家族性 噬血細(xì)胞綜合征中更常見(jiàn)，有報(bào)道73%FHL 在確診時(shí)有CNS受累臨 床 表 現(xiàn) 骨骨 髓髓 l早期噬血細(xì)胞并不常見(jiàn)，與臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度不相平行，僅表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無(wú)惡性細(xì)胞侵潤(rùn)，晚期出現(xiàn)陽(yáng)性率高。故需多次，多部位骨穿。l 75%患者確診時(shí)噬血細(xì)胞陽(yáng)性，主吞噬RBC,偶見(jiàn)PLT和WBC。lBM內(nèi)未發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞應(yīng)不排除HPS，因?yàn)?5%的病例BM內(nèi)未發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞，故診斷應(yīng)結(jié)合臨床。 l 血常規(guī)：以血小板減少和貧血最多見(jiàn)，白 細(xì)胞減少較輕微。l

4、肝功能：可表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶不同程度增 高或膽紅素增高，與肝臟受累程 度一致，低白蛋白血癥。 l脂類(lèi)代謝：高三酸甘油脂血癥，常見(jiàn)于早 期，低密度脂蛋白增高，高密度 脂蛋白減低。l凝血象：在疾病活動(dòng)期，常有凝血異常， 低纖維蛋血癥，部分凝血活酶時(shí)間 （APTT）延長(zhǎng), 凝血酶原時(shí)間(PT) 可延長(zhǎng) l 免疫：Nk細(xì)胞和T細(xì)胞活性降低 l 其它：LDH明顯增高診斷標(biāo)準(zhǔn) l 發(fā)熱l 脾腫大l 血細(xì)胞減少（外周血2系或3系減少） Hb90g/L(新生兒100g/L) PLT100 x109 /L ANC2.0mmol/L)或/和低 纖維蛋白血癥 （=500mg/L.l 可溶性白介2受體水平=2400U/

5、ml滿(mǎn)足以上中5條標(biāo)準(zhǔn)或 l 分子生物學(xué)診斷 預(yù) 后l不治療的FHL存活期2月，化療后有存活9年以上的。l繼發(fā)性HLH相對(duì)預(yù)后好于FHL，主死于全血細(xì)胞減少、器官衰竭、DIC。其中發(fā)病年齡大，預(yù)后相對(duì)好，由細(xì)菌感染引起的預(yù)后好。04方案適應(yīng)對(duì)象lFHLl疾病嚴(yán)重并持續(xù)存在或反復(fù)，無(wú)論是否原疾病嚴(yán)重并持續(xù)存在或反復(fù)，無(wú)論是否原發(fā)，建議化療發(fā)，建議化療8周周 。l首要原因?yàn)槊庖奂せ畹睦^發(fā)HLH l無(wú)法區(qū)分FHL和HLH時(shí)，通過(guò)全面檢查無(wú)基礎(chǔ)腫瘤、細(xì)菌寄生蟲(chóng)感染、無(wú)其它免役激活因素，無(wú)論是否有病毒感染都應(yīng)接受前期治療，如疾病完全緩解，8周后可停止治療。 機(jī) 理lFHL發(fā)病與編程性細(xì)胞死亡觸發(fā)缺陷有關(guān)

6、l足葉乙甙是較好的細(xì)胞凋亡始動(dòng)因子lDEX具有抗炎、促凋亡作用及很強(qiáng)的腦膜穿 透作用lCSA可降低HLH中增加的T細(xì)胞活性 HLH-94方案誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療(1-8w) DEX（mg/m2） 10mg/m2 2w 5 mg/m2 2w 2.5mg/m2 2w 1.25mg/m2 1w，1w內(nèi)減停 VP16（mg/m2）150 mg/m2 2次/w(d1,4) 1-2w 1次/w(d1) 3-8w IT（MTX） 如果有CNS癥狀或有CSF改變的需鞘 注HLH-94方案l維持治療（9-52w）l VP16 150 mg/m2 1次/2w 9-51wl DEX 10 mg/m2 x3d 1次/2w

7、 10-52wl CSA 6 mg/kg/d Q12h Qd 9-52w 根據(jù) 血藥濃度調(diào)整劑量 HLH-94方案總結(jié)l 94/7/98/7FHL3年存活率為51%，（n=113），預(yù)計(jì)存活率55%。20名未予SCT患者停藥12月后仍存活。65位準(zhǔn)備SCT患者25人在移植前死亡或仍在治療（3），3年存活率45%，移植后預(yù)計(jì)存活率62%l 總之，25個(gè)死于移植前的患者（22%），25個(gè)死于移植后，l 6名死于第一個(gè)月，另6名死于第二個(gè)月，因此建議采用不增加骨髓毒性的藥物增強(qiáng)前兩個(gè)月的治療強(qiáng)度，HLH-04方案l過(guò)去于8周后加用CSA，提至開(kāi)始即用。l治療初即有中性粒細(xì)胞減低，若500和骨髓細(xì)胞過(guò)少，考慮省略前兩次VP-16l在早期治療中出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減低，（28周）如疾病開(kāi)始好轉(zhuǎn)（熱退、血小板計(jì)數(shù)升高）如髓細(xì)胞過(guò)少，考慮省略?xún)纱蜼P-16。HLH-04方案l誘導(dǎo)治療后病情穩(wěn)定盡早SCTl繼續(xù)治療：924周有6人死亡，所有都死于原發(fā)病，至少三人死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。l建議方案：由于繼續(xù)治療中可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，如有全身復(fù)發(fā)或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，建議檢測(cè)腦脊液，以早期發(fā)現(xiàn)。建議行MRI檢測(cè)。HLH-04方案l鞘內(nèi)注射的意義尚不明確，建議繼續(xù)應(yīng)用。l兩周誘導(dǎo)治療后，中樞神