靜脈血栓部分1.0ppt課件

1、姚滇姚滇 拜瑞妥學術(shù)支持拜瑞妥學術(shù)支持1381185289701059218987d2 靜脈血栓抗凝防治機理靜脈血栓抗凝防治機理靜脈血栓形成靜脈血栓形成 低流速低流速 對血小板依賴程度很低對血小板依賴程度很低靜靜脈脈預防和治療靜脈系統(tǒng)血栓預防和治療靜脈系統(tǒng)血栓抗凝治療為主抗凝治療為主4傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑dunn cj, et al. drugs. 2000(60) 1: 203-2375對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑davie ew. the journal of biological chemistry.2003;278;5

2、1:50819508326修訂的凝血模式修訂的凝血模式davie ew. the journal of biological chemistry.2003;278;51:5081950832monroe dm, et al. arterioscler thromb vasc biol. 2006;26:41-487xiiaxiia因子參與接觸性血栓形成因子參與接觸性血栓形成renne t, et al. jem. 2005 (202)2: 271-281davie ew, et al. biochemistry. 1991(30)43: 10363-103708xiaxiiaixaviia -

3、 iii組織因子途徑抑制物抗凝血酶iiiiia纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白蛋白蛋白c/c/蛋白蛋白s sxaviiiava內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)凝血與抗凝系統(tǒng)凝血與抗凝系統(tǒng)9研發(fā)中的抗凝藥物研發(fā)中的抗凝藥物tfpi (tifacogin)fondaparinuxidraparinuxrivaroxabanapixabanly517717ym150du-176bprt-054021ximelagatrandabigatran口服制劑口服制劑靜脈制劑靜脈制劑dx-9065aotamixabanatapc stm (art-123)adapted from

4、weitz & bates, j thromb haemost 2005ttp889hirudin bivalirudin argatrabanxaiiatf/viiaxixixaviiiavaiifibrinfibrinogen10xiaixaviia - iiiiia纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白xa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng) xiia抗凝血酶iii11肝素的制備肝素的制備combine 5,000 lbs. intestines, 200 gallons water, 10 gallons chloroform, and 5 gallons

5、 toluene. hold at 90f for 17 hours.add 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust ph, and 235 gallons water. bring to a boil; then filter.add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off the fat.keep pancreatic extract at 100f for three da

6、ys, then bring to boil.filter solids and assay for heparin content. 12普通肝素與低分子肝素普通肝素與低分子肝素13低分子肝素的制備方法低分子肝素的制備方法低分子肝素低分子肝素 制備方法制備方法速碧林速碧林 亞硝酸解聚法亞硝酸解聚法 法安明法安明 亞硝酸解聚法亞硝酸解聚法 +ultimol+ultimol提純提純依諾肝素依諾肝素 芐基化后進行堿解聚芐基化后進行堿解聚 ardeparin (normiflo) ardeparin (normiflo) 過氧化解聚法過氧化解聚法 tinzaparin (innohep) tinza

7、parin (innohep) 使用肝素酶進行酶法解聚使用肝素酶進行酶法解聚 14戊糖戊糖15普通肝素和低分子肝素與戊糖的差異普通肝素和低分子肝素與戊糖的差異戊糖戊糖16肝素抗xa因子和抗iia因子活性隨著分子量的變化而改變.5,00010,00015,00020,0002001000mwacivity(u/mg)17肝素、低分子肝素、戊糖抗肝素、低分子肝素、戊糖抗xa 與與 抗抗iia 活性活性肝素單糖肝素單糖 分子量分子量 抗抗-xa 抗抗-a 8 2400 1.30 無無 12 3600 2.58 無無 16 4800 1.60 無無 18 5400 0.95 0.51 24 7200

8、1.30 1.2118普通肝素、低分子肝素、戊糖抗普通肝素、低分子肝素、戊糖抗xa xa 與與 抗抗iia iia 活性活性普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗xaxa與與iiaiia活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4500 4500 抗抗xaxa大于大于iiaiia活性活性戊糖戊糖平均分子量平均分子量17281728只有抗只有抗xaxa活性活性19常用抗凝藥物抗凝特性常用抗凝藥物抗凝特性v普通肝素：普通肝素： 有相似的抗有相似的抗xaxa與與iiaiia活性活性v低分子肝素：法安明低分子肝素：法安明 克塞克塞 速碧林速碧林 抗抗xaxa

9、大于大于iiaiia活性活性v戊糖：磺達肝素鈉戊糖：磺達肝素鈉 只有抗只有抗xaxa活性活性v水蛭素類：比伐盧丁水蛭素類：比伐盧丁 只有抗只有抗iiaiia活性活性v口服：華發(fā)林口服：華發(fā)林 抑制抑制ii vii ix x ii vii ix x 因子生成因子生成自身性/接觸性血栓與抗凝藥物血栓血栓u 自身性血栓 - 包括生理性止血血栓以及動脈、靜脈系統(tǒng)的病理性血栓u 接觸性血栓- 血液與身體以外異物接觸所形成的血栓xiaixaviia - iiiiia纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白xaviiiava 接觸性途徑接觸性途徑 （接觸性血栓（接觸性血栓 ）組織因子途徑組織因子途徑 （自身性血

10、栓）（自身性血栓）新的血栓分類新的血栓分類xiia血小板血小板激活激活兩類血栓的特點有很大區(qū)別兩類血栓的特點有很大區(qū)別接觸性血栓接觸性血栓自身性血栓自身性血栓xii因子缺乏因子缺乏接觸性血栓接觸性血栓自身性血栓自身性血栓vii因子缺乏因子缺乏自身性血栓自身性血栓接觸性血栓接觸性血栓常用抗凝藥物抗凝特性常用抗凝藥物抗凝特性v普通肝素：普通肝素： 有相似的抗有相似的抗xaxa與與iiaiia活性活性v低分子肝素：法安明低分子肝素：法安明 克塞克塞 速碧林速碧林 抗抗xaxa大于大于iiaiia活性活性v戊糖：磺達肝素鈉戊糖：磺達肝素鈉 只有抗只有抗xaxa活性活性v水蛭素類：比伐盧丁水蛭素類：比伐

11、盧丁 只有抗只有抗iiaiia活性活性xiaixaviia - iiiiia纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白xaviiiava 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) （接觸性血栓途徑）（接觸性血栓途徑） 外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng) （自身血栓途徑）（自身血栓途徑）act可以反映藥物抑制接觸性血栓的能力可以反映藥物抑制接觸性血栓的能力xiiaact：白陶土：白陶土+全血全血 不同抗凝藥物不同抗凝藥物抑制接觸性血栓的能力抑制接觸性血栓的能力只具有抗只具有抗iiaiia活性的水蛭素可明顯延長活性的水蛭素可明顯延長actact只具有抗只具有抗xaxa活性的戊糖幾乎不延長活性的戊糖幾乎不延長actact低

12、分子肝素可輕度延長低分子肝素可輕度延長act同時具有抗同時具有抗xaxa與與iiaiia活性的肝素可明顯延長活性的肝素可明顯延長actactact的延長與肝素類藥物的抗的延長與肝素類藥物的抗iia活性相關(guān)活性相關(guān)達肝素對達肝素對act地影響地影響肝素類藥物延長肝素類藥物延長act/aptt主要依賴抗主要依賴抗iia活性活性肝素類藥物抗肝素類藥物抗iia活性差異活性差異 產(chǎn)品平均分子量（d）抗xa/抗iia比例 ufh: 普通肝素15000100：100 dalteparin：達肝素5000100：40 nadroparin：那屈肝素3600100：30 enoxaparin：依諾肝素32001

13、00：25 fondparinux：磺達肝睽鈉1728100：0常用抗凝藥物預防接觸性血栓的能力常用抗凝藥物預防接觸性血栓的能力v普通肝素：有較強的抗普通肝素：有較強的抗iiaiia活性活性 抑制接觸性血栓的能力很強抑制接觸性血栓的能力很強v低分子肝素：有較弱的抗低分子肝素：有較弱的抗iiaiia活性活性 抑制接觸性血栓的能力較弱抑制接觸性血栓的能力較弱v戊糖：無抗戊糖：無抗iiaiia活性活性 抑制接觸性血栓的能力極弱抑制接觸性血栓的能力極弱v水蛭素類：有較強抗水蛭素類：有較強抗iiaiia活性活性 抑制接觸性血栓的能力很強抑制接觸性血栓的能力很強 不同抗凝藥物不同抗凝藥物抑制自身性血栓的能

14、力抑制自身性血栓的能力xiaixaviia - iiiiia纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白xaviiiava 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) （接觸性血栓途徑）（接觸性血栓途徑） 外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng) （自身血栓途徑）（自身血栓途徑）pt不能完全反映藥物抑制自身性血栓的能力不能完全反映藥物抑制自身性血栓的能力xiiaact：白陶土：白陶土+全血全血pt：組織因子：組織因子+全血全血延長延長pt可抑制自身性血栓血栓可抑制自身性血栓血栓41血栓大小血栓大小血栓形成與血栓溶解血栓形成與血栓溶解血栓形成的起始和放大階段血栓形成的起始和放大階段iia生成速度或生成速度或iia生成總量生成總量

15、可以反映藥物抑制組織因子途徑血栓的能力可以反映藥物抑制組織因子途徑血栓的能力常用抗凝藥物抗凝特性常用抗凝藥物抗凝特性v普通肝素：普通肝素： 有相似的抗有相似的抗xaxa與與iiaiia活性活性v低分子肝素：法安明低分子肝素：法安明 克塞克塞 速碧林速碧林 抗抗xaxa大于大于iiaiia活性活性v戊糖：磺達肝素鈉戊糖：磺達肝素鈉 只有抗只有抗xaxa活性活性v水蛭素類：比伐盧丁水蛭素類：比伐盧丁 只有抗只有抗iiaiia活性活性水蛭素可抑制水蛭素可抑制iia生成速度或生成速度或iia生成總量生成總量常用抗凝藥物抗凝特性常用抗凝藥物抗凝特性v普通肝素：普通肝素： 有相似的抗有相似的抗xaxa與與

16、iiaiia活性活性v低分子肝素：法安明低分子肝素：法安明 克塞克塞 速碧林速碧林 抗抗xaxa大于大于iiaiia活性活性v戊糖：磺達肝素鈉戊糖：磺達肝素鈉 只有抗只有抗xaxa活性活性v水蛭素類：比伐盧丁水蛭素類：比伐盧丁 只有抗只有抗iiaiia活性活性48靜脈血栓栓塞的防治 49靜脈血栓形成靜脈血栓形成 : : 血液凝塊形成血液凝塊形成靜脈內(nèi)的緩慢湍流誘靜脈內(nèi)的緩慢湍流誘導血液淤滯、促進凝導血液淤滯、促進凝血。血。1.纖維蛋白聚合加固血液凝塊。纖維蛋白聚合加固血液凝塊。2.血凝塊增長。血凝塊增長。3.vte: dvt & pevte: venous thromboembolis

17、m, 靜脈血栓栓塞癥靜脈血栓栓塞癥血液在靜脈內(nèi)不正常地凝結(jié)，使血管完全或不完全阻塞，屬靜脈回流障礙性疾病。血液在靜脈內(nèi)不正常地凝結(jié)，使血管完全或不完全阻塞，屬靜脈回流障礙性疾病。包括兩種臨床表現(xiàn)形式：包括兩種臨床表現(xiàn)形式：vdvt: deep vein thrombosis，深靜脈血栓形成，深靜脈血栓形成90的肺栓塞栓子來源于下肢深靜脈血栓形成。的肺栓塞栓子來源于下肢深靜脈血栓形成。vpe: pulmonary embolism, 肺栓塞肺栓塞是骨科圍手術(shù)期死亡的重要原因之一。是骨科圍手術(shù)期死亡的重要原因之一。5152下肢下肢dvtdvt臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)u患肢腫脹患肢腫脹,周徑增粗周徑增粗,疼

18、痛或壓痛疼痛或壓痛 注意測量雙側(cè)大小腿周徑注意測量雙側(cè)大小腿周徑 淺靜脈擴張淺靜脈擴張 皮膚色素沉著皮膚色素沉著 行走后患肢易疲勞或腫脹加重行走后患肢易疲勞或腫脹加重20%有癥狀有癥狀dvtdvt53上肢上肢dvtdvt臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)u疼痛：范圍與受累血管有關(guān)。疼痛：范圍與受累血管有關(guān)。 腋靜脈：患側(cè)上肢前臂和手；腋靜脈：患側(cè)上肢前臂和手； 腋腋-鎖骨下靜脈鎖骨下靜脈:患側(cè)上肢、肩和前胸壁。患側(cè)上肢、肩和前胸壁。u腫脹：腫脹：u發(fā)紺：伴患肢淺靜脈擴張。發(fā)紺：伴患肢淺靜脈擴張。54下腔靜脈或上腔靜脈血栓形成下腔靜脈或上腔靜脈血栓形成u下腔靜脈血栓形成下腔靜脈血栓形成 對稱性水腫和軀干淺靜脈擴張

19、對稱性水腫和軀干淺靜脈擴張 。u上腔靜脈血栓形成上腔靜脈血栓形成 雙上肢靜脈回流障礙表現(xiàn)頭頸部腫脹、頸前胸壁和肩部淺靜脈擴雙上肢靜脈回流障礙表現(xiàn)頭頸部腫脹、頸前胸壁和肩部淺靜脈擴張。張。55靜脈血栓形成最嚴重臨床后果：血栓脫落靜脈血栓形成最嚴重臨床后果：血栓脫落深靜脈血栓形成深靜脈血栓形成血栓沿著靜脈向近端生展血栓沿著靜脈向近端生展肺栓塞肺栓塞 (pe)靜脈損傷靜脈損傷 (pts)prandoni p, et al. haematologica 1997; 82:423428.肺栓塞肺栓塞 (pe)血塊在靜脈內(nèi)破裂及脫離，經(jīng)血液流經(jīng)心臟再進入肺部的血管中，會導致肺栓塞肺栓塞。假如因而導致肺部大

20、部分面積阻塞，便有致命致命之虞。肺栓塞肺栓塞(pe)遷移遷移栓子栓子tapson, n engl j med 2008; anderson & audet, 深靜脈血栓深靜脈血栓 (dvt)57pepe臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)u表現(xiàn)多樣表現(xiàn)多樣(癥狀輕重不一癥狀輕重不一)，無特異性，無特異性 呼吸困難（呼吸困難（88.6%）：最常見，活動后明顯。）：最常見，活動后明顯。 胸痛：胸膜炎性胸痛（胸痛：胸膜炎性胸痛（45.2%） 心絞痛樣疼痛（心絞痛樣疼痛（30%） 咳嗽（咳嗽（56.2） 咯血（咯血（26）：提示肺梗死（和充血性肺不張）：提示肺梗死

21、（和充血性肺不張） 心悸（心悸（32.9） 暈厥（暈厥（13%）：常見于急性大面積）：常見于急性大面積pte和次大面積和次大面積pte 煩躁不安、驚恐、瀕死感（煩躁不安、驚恐、瀕死感（15.3）傳統(tǒng)傳統(tǒng)“三聯(lián)征三聯(lián)征”（呼吸困難、胸痛、咯血）不足（呼吸困難、胸痛、咯血）不足20。 注：注：516例國人急性例國人急性pte分析分析58pe臨床表現(xiàn)體征：體征： 呼吸急促呼吸急促（70） 心動過速心動過速（30%40） 血壓變化，重者可出現(xiàn)血壓下降、休克血壓變化，重者可出現(xiàn)血壓下降、休克 頸靜脈充盈頸靜脈充盈或異常搏動（或異常搏動（1220.3%） 細濕羅音（細濕羅音（18%51%）、哮鳴音（）、哮

22、鳴音（58.5%）、呼吸音減低）、呼吸音減低 紫紺紫紺 (34.5%) 三尖瓣區(qū)收縮期雜音（三尖瓣區(qū)收縮期雜音（41.9%） 發(fā)熱（發(fā)熱（43）：如高熱，應(yīng)警惕感染或血栓性靜脈炎。）：如高熱，應(yīng)警惕感染或血栓性靜脈炎。 胸腔積液的相應(yīng)體征（胸腔積液的相應(yīng)體征（24%30%）注：注：516例國人急性例國人急性pte分析分析59急性急性pepe的臨床類型的臨床類型 大面積大面積pe（massive pe） 發(fā)生率發(fā)生率5，臨床以休克和低血壓（，臨床以休克和低血壓（sbp90mmhg 或或 較患者血壓基礎(chǔ)較患者血壓基礎(chǔ) 值下降值下降40mmhg，持續(xù)時間，持續(xù)時間15min，除外新發(fā)生的心律失常、低

23、血容量、感染中毒等原因，除外新發(fā)生的心律失常、低血容量、感染中毒等原因所致血壓下降）為主，或多器官衰竭組織灌注差，或表現(xiàn)心跳呼吸驟停。住院病死率所致血壓下降）為主，或多器官衰竭組織灌注差，或表現(xiàn)心跳呼吸驟停。住院病死率30。 次大面積次大面積pe（submassive pe） 發(fā)生率發(fā)生率30，不符合大面積肺栓塞的診斷標準，但超聲心動圖有右心室功能障礙，不符合大面積肺栓塞的診斷標準，但超聲心動圖有右心室功能障礙表現(xiàn)（右室壁運動幅度表現(xiàn)（右室壁運動幅度5mm，rv徑徑/lv徑徑0.6）或右室橫徑）或右室橫徑/左室橫徑左室橫徑1.0；或臨床；或臨床出現(xiàn)右心功能不全表現(xiàn)。住院病死率出現(xiàn)右心功能不全表

24、現(xiàn)。住院病死率5-10。 非大面積非大面積pe（non-massive pte） 發(fā)生率發(fā)生率65，不符合以上情況者為非大面積肺栓塞。住院病死率，不符合以上情況者為非大面積肺栓塞。住院病死率 iia)低分子量肝素低分子量肝素1980sii, vii, ix, x(protein c,s)華法林華法林1940sxa口服直接口服直接xa抑制劑抑制劑200830年代普通肝素進入臨床應(yīng)用年代普通肝素進入臨床應(yīng)用iia靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s83普通肝素抗凝機制普通肝素抗凝機制douglas b.cines.chest 1986;89;420-4268484普通肝素并非臨床的最

25、佳選擇普通肝素并非臨床的最佳選擇85atiii + xa + iia(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930satiii + xa靜脈間接靜脈間接xa抑制劑抑制劑2002iia口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004atiii + xa + iia(xa iia)低分子量肝素低分子量肝素1980sii, vii, ix, x(protein c,s)華法林華法林1940sxa口服直接口服直接xa抑制劑抑制劑200840年代華法林進入臨床年代華法林進入臨床iia靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s86 華法林并非臨床的最佳選擇華法林并非臨床的最佳選擇87atiii +

26、 xa + iia(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930satiii + xa靜脈間接靜脈間接xa抑制劑抑制劑2002iia口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004atiii + xa + iia(xa iia)低分子量肝素低分子量肝素1980sii, vii, ix, x(protein c,s)華法林華法林1940sxa口服直接口服直接xa抑制劑抑制劑200880年代低分子肝素進入臨床年代低分子肝素進入臨床iia靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s88低分子肝素抗凝機制低分子肝素抗凝機制douglas b.cines.chest 1986;89;420-426

27、肝素肝素/lmwh抗凝血酶抗凝血酶iii89普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相似的抗xa與抗與抗iia活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗xa大于抗大于抗iia活性活性(抗抗xa：抗：抗iia=24:1)低分子量肝素抗凝機制低分子量肝素抗凝機制accp7. chest.2004; 126: 188-203; walenga jm, et al. turk j haematol 2002;19(2):137-150; j effrey i. weitz. the new england journal of medicine. 1

28、997;337: 688-698; alban s. current pharmaceutical design.2008;14: 1152-11759090低分子肝素并非臨床的最佳選擇低分子肝素并非臨床的最佳選擇臨床急需新型、口服抗凝藥物臨床急需新型、口服抗凝藥物91理想抗凝藥物的特點理想抗凝藥物的特點 口服 療效可預測 治療窗寬 固定劑量 無需監(jiān)測 與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足諸多不足92新型抗凝藥物的研發(fā)新型抗凝藥物的研發(fā)外源性凝血外源性凝血途徑途徑douglas b.cines.chest 1986;89;4

29、20-426內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑93 xa因子理想的作用靶點因子理想的作用靶點 xa因子抑制劑只是減少凝血酶（iia因子）的產(chǎn)生，而不會影響已經(jīng)生成的凝血酶，因此不會影響初級止血功能。 一分子xa因子會催化產(chǎn)生1000分子的凝血酶。理論上講，抑制xa因子比抑制凝血酶具有更強的抗凝作用。 xa因子作用單一（促凝和促炎），而凝血酶作用復雜（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。從理論上講，抑制凝血酶比抑制xa因子對凝血過程有更多不確定的多效性作用。 xa因子抑制劑有更寬的治療窗。020406080100120050100150200250凝固時間 (s)凝血酶凝血酶xa因子因子酶稀釋（enz

30、yme dilution）mccart. ann pharmacotherap 2002;36:104257 esmon, isth 2005 ieko et al. j thromb haemost 2004;2:6129480年代磺達肝癸鈉發(fā)現(xiàn)年代磺達肝癸鈉發(fā)現(xiàn)1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與at的結(jié)合位點的結(jié)合位點95atiii + xa + iia(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930satiii + xa靜脈間接靜脈間接xa抑制劑抑制劑2002iia口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004atiii + xa + iia(xa iia)低分

31、子量肝素低分子量肝素1980sii, vii, ix, x(protein c,s)華法林華法林1940sxa口服直接口服直接xa抑制劑抑制劑20082002年磺達肝癸鈉進入臨床年磺達肝癸鈉進入臨床iia靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s磺達肝癸鈉：間接xa因子抑制劑96磺達肝癸鈉抗凝機制磺達肝癸鈉抗凝機制douglas b.cines.chest 1986;89;420-426戊糖戊糖抗凝血酶抗凝血酶iii97普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相似的抗xa與抗與抗iia活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗xa大于

32、抗大于抗iia活性活性戊糖戊糖分子量分子量1728d只有抗只有抗xa活性活性磺達肝癸鈉作用機制示意圖磺達肝癸鈉作用機制示意圖accp7. chest.2004; 126: 188-203; walenga jm, et al. turk j haematol 2002;19(2):137-150; j effrey i. weitz. the new england journal of medicine. 1997;337: 688-698; alban s. current pharmaceutical design.2008;14: 1152-117598磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉 借助抗凝血

33、酶間接抑制xa因子 只抑制游離的xa因子 皮下注射 臨床試驗中,血小板減少癥發(fā)生率與依諾肝素相當(24.9% vs. 35.3%) 無需進行凝血功能監(jiān)測 與依諾肝素相比：q 磺達肝癸鈉預防骨科大手術(shù)后vtevte的療效優(yōu)于依諾肝素或與依諾肝素相當q 可能增加出血風險 在單個研究中，磺達肝癸鈉組的出血事件發(fā)生率有增加趨勢，但未達到統(tǒng)計學顯著性差異 在薈萃分析中，磺達肝癸鈉組大出血事件發(fā)生率要高于依諾肝素組 (2.7% vs.1.7%,p=0.008)1.arixtra. summary of product characteristics2.turpie ag, et al. arch inte

34、rn med. 2002;162:1833-1840.3.drugs 2004;64(14):1575-1596.99atiii + xa + iia(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930satiii + xa靜脈間接靜脈間接xa抑制劑抑制劑2002iia口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004atiii + xa + iia(xa iia)低分子量肝素低分子量肝素1980sii, vii, ix, x(protein c,s)華法林華法林1940sxa口服直接口服直接xa抑制劑抑制劑20082004年希美加群進入臨床年希美加群進入臨床iia靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑

35、制劑1990s20062006年因為肝臟毒性而撤市年因為肝臟毒性而撤市1002008年達比加群年達比加群 - - 直接直接iia抑制劑抑制劑達比加群達比加群dabigatranxaiiatf/viiaxixixaviiiavaii纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原101達比加群與依諾肝素相比達比加群與依諾肝素相比預防預防vte的療效及安全性均相似的療效及安全性均相似 達比加群iii期臨床試驗的匯集分析 re-model: 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù); 40 mg 依諾肝素 一日一次 re-mobilize: 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù): 依諾肝素 30 mg 一日兩次 re-novate: 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù); 40

36、mg 依諾肝素 一日一次總總vte , %重大重大vte, %大出血大出血, %依諾肝素方案依諾肝素方案20.3 3.3 1.4達比加群達比加群(220 mg)21.3 3.0 1.4相對危險相對危險,*(95% ci) 1.05(0.871.26) 0.94(0.611.44) 0.94(0.511.75)data from wolowacz se et al. thromb haemost 2009;101:7785. *random effects analysis102atiii + xa + iia(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930satiii + xa靜脈間接靜脈間接x

37、a抑制劑抑制劑2002iia口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004atiii + xa + iia(xa iia)低分子量肝素低分子量肝素1980sii, vii, ix, x(protein c,s)華法林華法林1940sxa口服直接口服直接xa抑制劑抑制劑20082008年利伐沙班進入臨床年利伐沙班進入臨床iia靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s103利伐沙班利伐沙班 直接直接xa因子抑制劑因子抑制劑利伐沙班利伐沙班rivaroxabanxaiiatf/viiaxixixaviiiavaii纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原104利伐沙班：利伐沙班： 第一個口服直接第一個口服直接xa因子抑制劑因子抑制劑 商品名：拜