抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥李煥德

1、v 背景資料v 藥物體內(nèi)處置過程的復習v pk/pd的概念與基本參 數(shù)v pk/pd參數(shù)與臨床療效的關(guān)系v pk/pd對給藥方案的意義與不足v 總結(jié)v1 背景資料v2 藥物體內(nèi)處置過程v3 pk/pd的概念與基本參數(shù)v4 pk/pd參數(shù)與臨床療效的關(guān)系v5 pk/pd對給藥方案的意義與不足v7 總結(jié)v 最近25年fda批準利奈唑烷linezolid, zyvox)外無新抗菌藥問世v 美國fda 2001年批準上市的“新”抗菌藥僅有4個,莫西沙星、加替沙星、西地妥南匹伏酯(cefditoren pivoxil) 、艾他培南鈉(etapenem sodium)，但均非新化學實體(nces)而本質(zhì)上

2、不是新藥 jama 2001;285:601- jama 2001;285:601-605 過去20年，出現(xiàn)了40種新的感染?。ú《?2種，細菌9種，寄生蟲9種）77年埃博拉出血熱，軍團病 82年o157（出血性大腸炎，溶血性尿毒綜合征）萊姆病、胃炎、胃潰瘍、胃癌（幽門螺桿菌）83年愛滋,88年e型肝炎,89年c型肝炎,90年突發(fā)性發(fā)疹,92年o139(新型霍亂)96年庚型肝炎,瘋牛?。ê＞d狀腦?。?7年ttv99年nipah病毒（腦炎）03年sarsv1 背景資料v2 藥物體內(nèi)處置過程的復習v3 pk/pd的概念與基本參數(shù)v4 pk/pd參數(shù)與臨床療效的關(guān)系v5 pk/pd對給藥方案的意義與

3、不足v6 外科圍手術(shù)期預防及合理選擇抗生素v7 總結(jié)用藥劑量用藥劑量體循環(huán)中藥物濃度體循環(huán)中藥物濃度吸收（吸收（kaka）作用位點的藥物濃度作用位點的藥物濃度藥理效應藥理效應臨床反應臨床反應性毒性毒療效療效轉(zhuǎn)運常數(shù)轉(zhuǎn)運常數(shù)k k12 12 k k2121分布于組織分布于組織中的藥物中的藥物消除消除( (keke) )代謝代謝排泄排泄cl=ke/c藥動學藥動學pkpk藥效學藥效學pdpd 口服給藥的二室模型曲線圖血濃度血濃度吸收吸收有效濃度有效濃度峰濃度（峰濃度（cmaxcmax）ka時間（時間（t）消除消除（ke）auct tmaxmaxeffectconc藥物效應與濃度曲線圖藥物效應與濃度曲

4、線圖timeconcentrationscmax, vd, auc, t1/2, cl v1 背景資料v2 藥物體內(nèi)處置過程v3 pk/pd的概念與基本參數(shù)v4 pk/pd參數(shù)與臨床療效的關(guān)系v5 pk/pd對給藥方案的意義與不足v6 總結(jié)vpk 研究機體對藥物的作用a d m evpd 研究藥物對機體的作用，劑量對 藥效的影響，藥物對臨床疾病的 效果vpk/pd 將劑量時間濃度效應的關(guān)系聯(lián)系在一起研究conceffecteffecttimetimeconcpharmacokineticsdoseconc.vs.timepk/pddoseeffect.vs.timepharmacodynami

5、csconc. effectpk/pdpk/pd的研究示意圖的研究示意圖與吸收相關(guān)的pk參數(shù)v吸收半衰期（t1/2）v吸收速率常數(shù)（ka）v生物利用度（f）v達峰時間（tmax）v血藥峰濃度（cmax）v表觀分布容積（ vd） 藥物脂溶性愈低蛋白結(jié)合率愈高易保留于血漿，vd相對較小，如磺胺類，青霉素類，頭孢菌素類,反之，vd較大，如喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類體內(nèi)分布廣泛v血漿蛋白結(jié)合量（dp） v消除半衰期（t 1/2）v消除速率常數(shù)（ke）v清除率(cl)生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表示速度，更未考慮藥效的問題體體 外：外： 1. 1.mic/mbcmic/mbc 2. 2.殺菌曲線殺菌曲

6、線 3. 3.聯(lián)合藥敏試驗聯(lián)合藥敏試驗 4. 4.抗生素后效應抗生素后效應體體 內(nèi)：內(nèi)： 1. 1.eded5050（動物）動物） 2. 2.人體有效（率）人體有效（率）體內(nèi)外綜合：體內(nèi)外綜合： 血清殺菌滴度血清殺菌滴度vauc 024/mic(auic)v c max/micv tmicv paev1 背景資料v2 藥物體內(nèi)處置過程v3 pk/pd的概念與基本參數(shù)v4 pk/pd參數(shù)與臨床療效的關(guān)系v5 pk/pd對給藥方案的意義與不足v6 外科圍手術(shù)期預防感染及合理選擇抗生素v7 總結(jié) 按殺菌活性分類按殺菌活性分類第一類：時間依賴殺菌劑第一類：時間依賴殺菌劑 - -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 ( (

7、青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類類) )，克林和大環(huán)、四環(huán)、鏈、萬古，克林和大環(huán)、四環(huán)、鏈、萬古v在在mic4-5mic4-5倍時殺菌率即處于飽和倍時殺菌率即處于飽和v殺菌范圍主要依賴于接觸時間殺菌范圍主要依賴于接觸時間v血藥濃度超過血藥濃度超過micmic時間（時間（tmic)tmic)是與臨床療效相關(guān)的是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)主要參數(shù)第二類：濃度依賴殺菌藥物第二類：濃度依賴殺菌藥物v持續(xù)后效應持續(xù)后效應v氨基糖苷類、氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑喹諾酮類、甲硝唑v投藥目標達到最大藥物接觸，藥物濃度越高投藥目標達到最大藥物接觸，藥物濃度越高殺菌率及殺菌范圍也

8、越大殺菌率及殺菌范圍也越大v2424小時小時auc/micauc/mic、峰濃度、峰濃度/mic/mic是療效相關(guān)的是療效相關(guān)的主要參數(shù)主要參數(shù)與時間有關(guān)但t 1/2 or pae 長v頭孢曲松t 1/2 8h，因此在臨床設(shè)計給藥方案時是非常重要的依據(jù)tmic給藥間隔給藥間隔tmic給藥間隔給藥間隔mic90時間時間濃度濃度 tmic：血藥濃度超過mic的維持時間 tmic%：血藥濃度超過mic的時間與給藥間隔時間的比值 - -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類v血藥濃度高于血藥濃度高于micmic時間最主要參數(shù)時間最主要參數(shù)v給藥間期并不需要都超過給藥間期并不需要都超過micmicvtmic30-40%tmi

9、c30-40%起效起效vtmic 40-50%tmic 40-50%保證有效細菌清除保證有效細菌清除有效的細菌清除：有效的細菌清除：青霉素：青霉素： tmic%40%tmic%40%頭孢菌素：頭孢菌素：tmic%50%tmic%50% 肺炎鏈球菌感染動物的模型肺炎鏈球菌感染動物的模型頭孢菌素頭孢菌素o青霉素青霉素成人/青少年cefedinir 600mg qdcefedinir 300mg bid化膿性鏈球菌消除率臨床治愈率tmic91%95%75%92%96% 85%cefedinir給藥方案conc0 2 4 6 8 10 12 14 timemic0.016g/mlv濃度依賴性藥物,氨基

10、糖苷類、氟喹諾酮類v主要評價參數(shù)：auc024/mic (auic) cmax/mic濃度依耐性藥物及評價參數(shù)濃度依耐性藥物及評價參數(shù)血濃度血濃度時間（時間（t t）miccmaxauc（effect）auc024濃度依耐性藥物及評價參數(shù)濃度依耐性藥物及評價參數(shù)理論上希望cmax,auc024都大于mic最好，實際很難做到，特別是吸收快,t1/2短的藥物，為了維持血藥濃度持續(xù)時間，減少給藥次數(shù)將其制成緩釋片時，cmax減小 濃度依耐性藥物及評價參數(shù)濃度依耐性藥物及評價參數(shù) 某些藥由普通片制成緩釋片后為了 使cmax盡快達到最大，auc保持最 大，采用療貫治療方法較為理想血濃度血濃度 a c d

11、 b miccmaxcmax時間時間(t)(t)喹諾酮類為典型濃度依賴性抗菌藥，濃度越高，病原菌清除越快，細菌產(chǎn)生耐藥的可能性越小，最好的評估參數(shù)為auic與cmax/mic，良好的auic和較高的cmax/mic可以預測臨床療效濃度依耐性藥物及評價參數(shù)濃度依耐性藥物及評價參數(shù)forrest研究發(fā)現(xiàn)，64例使用喹諾酮類治療的肺炎患者中auc0-24/mic125時，療效和細菌清除率為42%和26%，當auc0-24/mic125時，兩者分別為80和82%，因此認為，auc0-24/mic為125時為抗肺炎鏈球菌的最低有效值濃度依耐性藥物及評價參數(shù)濃度依耐性藥物及評價參數(shù)200150100500

12、 莫西沙星莫西沙星 加替沙星加替沙星 左氧左氧47.547.56464192192v1 背景資料v2 藥物體內(nèi)處置過程v3 pk/pd的概念與基本參數(shù)v4 pk/pd參數(shù)與臨床療效的關(guān)系v5 pk/pd對給藥方案的意義與不足v6 外科圍手術(shù)期預防感染及合理選擇抗生素v7 總結(jié) 氨基糖苷類日劑量單次給藥氨基糖苷類日劑量單次給藥v提高抗菌活性 v氨基糖苷類屬濃度依賴型抗生素其 cmax/mic與臨床療效呈正相關(guān)v在日劑量不變情況下，單次給藥可獲得比多次給藥更高的cmax，使cmax/mic值增大，明顯提高抗菌活性和臨床療效v但注意cmax不得超過最低毒性劑量 moore rd. et al. j

13、infectious diseases.1987,155(1)93-98v日劑量單次給藥既提供相對高的藥物濃度避免了首劑效應，此時氨基糖苷類殺菌效應最佳v日劑量單次給藥可通過減少細菌與藥物接觸時間降低產(chǎn)生鈍化酶的可能性 腎皮質(zhì)對氨基糖苷的攝取具飽和性,血濃度高與近曲小管吸收無線性關(guān)系，相同日劑量單次給藥cmax相對較高，但腎皮質(zhì)對藥物攝取無明顯增加,一日多次或持續(xù)靜點時，盡管血峰濃度較低，但維持時間長，有較高藥物被腎皮質(zhì)攝取，造成蓄積中毒v耳毒性取決于藥物在耳蝸和淋巴中的蓄積程度,主要由于血藥谷濃度較高而緩慢滲入內(nèi)耳淋巴液所致，其次是接觸時間長v短時較高血藥濃度在耳外淋巴不會產(chǎn)生藥物蓄積,因此

14、日劑量單次給藥可減少內(nèi)耳的藥物,降低耳毒性 fishman d n ,kaye k m. infect dis clin nirth am 200014(2):475 諾酮類屬濃度依賴性抗菌藥，評價療效的主要參數(shù)為cmax/mic、auc/mic,研究表明左氧氟沙星對革蘭陰性菌24小時auc/mic應在100以上，對肺炎鏈球菌24小時auc/mic應達5-30,cmax/mic達8-10較合適.給藥間隔可參考cmax/ mic , auc/mic v包括青霉素、頭孢菌素、氨曲南等，為時間依賴性抗菌藥物vt tmicmic是評定該類藥物療效的重要參數(shù)v要達到最大抗菌作用，應使tmic為給藥間隔

15、40%40%-50%-50%以上以上vt1/2大于2的-內(nèi)酰胺1-2g，tmic達12小時的有頭孢替坦,頭孢尼西,2424小時的有頭孢曲松小時的有頭孢曲松vt1/2 為1-2h氨曲南,頭孢唑類需每日多次給藥v碳青霉素烯：亞胺培南,美洛培南對繁殖和靜止期細菌有強大殺菌活性，又有較長pae，可適當延長給藥間隔，采取每日1-2次方案0123456789頭孢西丁頭孢西丁頭孢甲肟頭孢甲肟頭孢孟多頭孢孟多頭孢噻肟頭孢噻肟頭孢呋辛頭孢呋辛頭孢磺啶頭孢磺啶頭孢唑肟頭孢唑肟頭孢唑啉頭孢唑啉頭孢他啶頭孢他啶頭孢派酮頭孢派酮拉他頭孢拉他頭孢頭孢替坦頭孢替坦頭孢曲松頭孢曲松小時tknothe et al., 1984

16、羅氏芬長的半衰期使它成為術(shù)中唯一不考慮追加劑量的抗生素1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 2310100200 羅氏芬羅氏芬1g肌注肌注 羅氏芬羅氏芬1g靜注靜注 頭孢噻肟頭孢噻肟1g靜注靜注頭孢呋辛頭孢呋辛1g靜注靜注 頭孢他啶頭孢他啶1g靜注靜注 頭孢哌酮頭孢哌酮1g靜注靜注 頭孢去甲噻肟頭孢去甲噻肟1g靜注靜注血血 藥藥 濃濃 度度 mg/lschweizer 發(fā)現(xiàn)49%的醫(yī)生忘記追加第2劑抗生素，手術(shù)尾程得不到抗生素的保護是手術(shù)失敗的主要原因之一 helv chir acta 1993;60:483-88頭孢菌素的半衰期比較頭孢菌素的半衰期比較每天靜注羅氏芬每天靜注

17、羅氏芬1 1-2-2克，血藥濃克，血藥濃度超過常見致病度超過常見致病菌的菌的micmic9090長達長達2424小時以上小時以上m i c90血血 清清 濃濃 度度 ( (g/ml )g/ml ) 金葡菌金葡菌 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌 大腸桿菌大腸桿菌肺炎克雷白桿菌肺炎克雷白桿菌流感嗜血流感嗜血桿菌桿菌15g/ml9.3g/ml時時 間間 ( (小小 時時 ) )0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240.010.11.010300200100 羅氏芬2 克 靜 注4 羅氏芬1 克 靜 注 羅氏芬羅氏芬臨床給藥間隔臨床給藥間隔外科圍手術(shù)期感染預防外科圍手術(shù)期感染預防外科

18、圍手術(shù)期感染預防的外科圍手術(shù)期感染預防的三大支柱三大支柱 無菌操作無菌操作 正確的外科手術(shù)操作正確的外科手術(shù)操作 合理的抗菌藥物預防合理的抗菌藥物預防預防性使用抗菌藥物的預防性使用抗菌藥物的目的目的維持血液和組織中有效的抗菌藥物濃度，并有強大維持血液和組織中有效的抗菌藥物濃度，并有強大的殺菌活性，充分覆蓋手術(shù)造成的高危污染期，預的殺菌活性，充分覆蓋手術(shù)造成的高危污染期，預防手術(shù)部位感染防手術(shù)部位感染外科圍手術(shù)期感染預防外科圍手術(shù)期感染預防預防性使用抗菌藥物的預防性使用抗菌藥物的原則原則藥物選擇藥物選擇 : : 殺菌、廣譜、血液及組織濃度高、不良反殺菌、廣譜、血液及組織濃度高、不良反應作用小，應

19、作用小， 內(nèi)酰胺類是最適用的抗菌藥物內(nèi)酰胺類是最適用的抗菌藥物給藥劑量給藥劑量 : :使用足夠的劑量使用足夠的劑量給藥時間給藥時間: : 在細菌污染發(fā)生前開始用藥：手術(shù)開始前在細菌污染發(fā)生前開始用藥：手術(shù)開始前，即麻醉誘導期給藥，即麻醉誘導期給藥用藥療程用藥療程 : : 短時間用藥：手術(shù)污染結(jié)束后即可停止使短時間用藥：手術(shù)污染結(jié)束后即可停止使用抗菌藥物。擇期手術(shù)結(jié)束后，通常不會再有污染發(fā)用抗菌藥物。擇期手術(shù)結(jié)束后，通常不會再有污染發(fā)生，因此手術(shù)后不需繼續(xù)給藥。生，因此手術(shù)后不需繼續(xù)給藥。外科圍手術(shù)期感染預防外科圍手術(shù)期感染預防預防性使用抗菌藥物的預防性使用抗菌藥物的適應征適應征病人有感染高危因素病人有感染高危因素高齡、營養(yǎng)不良、糖尿病、高齡、營養(yǎng)不良、糖尿病、免疫功能低下免疫功能低下清潔大手術(shù)清潔大手術(shù)乳腺癌根治術(shù)、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)、人乳腺癌根治術(shù)、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)、人工血管移植術(shù)等工血管移植術(shù)等污染難以避免的手術(shù)污染難以避免的手術(shù)胃腸道、呼吸道、女性生殖胃腸道、呼吸道、女性生殖道手術(shù)等道手術(shù)等手術(shù)前已經(jīng)發(fā)生污染或已有感染灶的手術(shù)手術(shù)前已經(jīng)發(fā)生污染或已有感染灶的手術(shù)消化道創(chuàng)消化道創(chuàng)傷及其它部位開放性損傷傷及其它部位開放性損傷0