衰老機(jī)制的研究進(jìn)展

1、0發(fā)育生物學(xué)（雙語(yǔ)課堂）姓名：王芝 學(xué)號(hào)：學(xué)10212810 專(zhuān)業(yè)：生物科學(xué) 任課老師：王玉鳳衰老機(jī)制的研究進(jìn)展摘要 ： 不同物種 , 同一個(gè)體的不同組織和細(xì)胞, 它們的衰老速度并不相同。 究其原因,遺傳與環(huán)境都能影響衰老的進(jìn)程。個(gè)體的平均壽命和物種的最高壽限可以從不同側(cè)面反映衰老的進(jìn)程。目前認(rèn)為平均壽命主要與環(huán)境相關(guān), 而物種最高壽限與遺傳相關(guān)。從兩者的關(guān)系看, 不良環(huán)境影響是通過(guò)對(duì)遺傳物質(zhì)或其產(chǎn)物的作用而影響衰老的進(jìn)程。 從遺傳因素看, 衰老并非由單一基因或單一作用所決定, 而是一連串基因激活和阻抑及其通過(guò)各自產(chǎn)物相互作用的結(jié)果。 dna （特別是線(xiàn)粒體dna）并不像原先設(shè)想的那樣穩(wěn)定，目

2、前業(yè)已證明，包括基因在內(nèi)的遺傳控制體系可受內(nèi)、 外環(huán)境 , 特別是氧自由基等損傷因素的影響, 從而加速衰老的進(jìn)程。關(guān)鍵詞 ：衰老 環(huán)境 遺傳正文衰老是多因素協(xié)同引起的生命漸趨弱化的過(guò)程, 可引起生理功能相應(yīng)減弱、適應(yīng)能力和抵抗力下降等綜合表現(xiàn)。 揭示衰老的機(jī)制 , 探索出高效、 安全可靠的抗衰老方法 , 這就是衰老生物學(xué)和老年醫(yī)學(xué)研究的重要領(lǐng)域。近幾十年來(lái), 隨著各邊緣學(xué)科的飛速發(fā)展, 人類(lèi)對(duì)于衰老的認(rèn)識(shí)也從整體動(dòng)物水平推進(jìn)到了細(xì)胞和分子水平 , 在大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)的基礎(chǔ)上提出了許多學(xué)說(shuō), 最終歸結(jié)為兩大類(lèi)型: 一類(lèi)為環(huán)境傷害衰老研究, 另一類(lèi)為遺傳衰老研究。 11. 環(huán)境傷害理論1.1 自由基學(xué)

3、說(shuō)衰老的自由基學(xué)說(shuō)最早是denhamh armant 1955年提出來(lái)的。這種學(xué)說(shuō)認(rèn)為,體內(nèi)許多物質(zhì)代謝中產(chǎn)生過(guò)氧化的自由基, 使機(jī)體內(nèi)的自由基處于不平衡狀態(tài),過(guò)量的自由基就會(huì)引起機(jī)體損傷, 會(huì)引起不飽和脂肪酸氧化成超氧化物 , 形成脂褐素 , 氧自由基過(guò)多會(huì)破壞細(xì)胞膜及其他重要成份, 使蛋白質(zhì)和酶變性, 當(dāng)自由基引起的損傷積累戰(zhàn)勝了機(jī)體的修復(fù)能力 , 導(dǎo)致細(xì)胞分化狀態(tài)的改變、 甚至喪失 , 從而導(dǎo)致和加速衰老。這一學(xué)說(shuō)受到了很高的重視, 但隨著研究的深入 ,自由基學(xué)說(shuō)的核心衰老學(xué)說(shuō)地位已經(jīng)動(dòng)搖, 因?yàn)檫@個(gè)學(xué)說(shuō)有著許多的牽強(qiáng)之處,也遇到了許多實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成的困惑和反駁。 2-31.2 線(xiàn)粒體學(xué)說(shuō)

4、自 1989 年 linnane4 等提出線(xiàn)粒體衰老假說(shuō)以來(lái), 人們?cè)絹?lái)越關(guān)注線(xiàn)粒體dna（ mtdna）與衰老關(guān)系的研究。線(xiàn)粒體學(xué)說(shuō)是近年揭示衰老機(jī)制的重要理論。線(xiàn)粒體是氧化磷酸化和細(xì)胞內(nèi)at呢成的主要場(chǎng)所，有細(xì)胞“動(dòng)力廠”之稱(chēng)，在能量的釋放和轉(zhuǎn)換中起重要作用。線(xiàn)粒體產(chǎn)生能量的能力隨增齡而減弱 , mtdna易受氧化損傷,mtdna氧化率高于核內(nèi)dna,當(dāng)足夠數(shù)量的線(xiàn)粒體受到嚴(yán)重?fù)p傷后 , 細(xì)胞的功能?chē)?yán)重受損, 當(dāng)器官有足夠數(shù)量的細(xì)胞受損時(shí)這個(gè)器官的功能就會(huì)減弱。 wallaee 推測(cè) , 有幾種老年人常見(jiàn)?。? 型糖尿病、 帕金森氏病和阿爾采末?。┠芘c線(xiàn)粒體功能減弱有關(guān)。日前許多國(guó)家實(shí)驗(yàn)室

5、已把mtdna的損傷和抗損傷作為抗衰老藥物的重要指標(biāo)。 51.3 免疫功能退化學(xué)說(shuō)在正常情況下 , 機(jī)體的免疫系統(tǒng)不會(huì)與自身的組織成分發(fā)生免疫反應(yīng) , 但機(jī)體在許多因素影響下 , 免疫系統(tǒng)把自身的某些組織當(dāng)作抗原而發(fā)生免疫性反應(yīng)。這種現(xiàn)象對(duì)正常機(jī)體的細(xì)胞、 組織和器官產(chǎn)生許多有害的影響 , 使機(jī)體產(chǎn)生自身免疫性疾病, 從而加速機(jī)體的衰老與死亡。 隨著年齡的增加 , 機(jī)體免疫系統(tǒng)功能下降，如t淋巴細(xì)胞功能下降，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)疾病的抵抗力減弱，而且免疫系統(tǒng)的可靠性也下降。 而人老胸腺退化 , 胸腺素分泌減少, 故免疫機(jī)能下降, 導(dǎo)致老年自身免疫增加 , 產(chǎn)生的抗體不分?jǐn)澄? 破壞自身的細(xì)胞, 這也是衰

6、老的原因之一。 61.4 內(nèi)分泌功能減退學(xué)說(shuō)胸腺和性腺功能減退與衰老進(jìn)程是平行的 , 芬奇認(rèn)為腦是內(nèi)分泌引起衰老的中樞神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng), 即丘腦下部與垂體組成的體系 , 對(duì)全身內(nèi)分泌有重要作用。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能降低與機(jī)體衰老有密切關(guān)系 , 隨著年齡的增加, 機(jī)體靶組織對(duì)某些激素或活性物質(zhì)的反應(yīng)性發(fā)生改變或明顯降低（ 如受體表達(dá)的的降低） 。 內(nèi)分泌系統(tǒng)合成功能以及分泌、 調(diào)節(jié)功能等都發(fā)生某些衰老性改變, 這些因素促使機(jī)體整個(gè)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能的紊亂和減退, 從而加速了機(jī)體衰老過(guò)程。 其中 , 神經(jīng) - 內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響尤為突出。 6-71.5 糖基化衰老學(xué)說(shuō)糖基化衰老學(xué)說(shuō)是作為分子水平的又一個(gè)重要

7、的衰老學(xué)說(shuō), 可稱(chēng)之為美拉德反應(yīng)衰老學(xué)說(shuō)8, 在20 世紀(jì) 80 年代走進(jìn)了老年醫(yī)學(xué)的實(shí)驗(yàn)室 , 該學(xué)說(shuō)指出 : 糖基化造成的蛋白質(zhì)的交聯(lián)損傷是衰老的主要原因 , 由此造成結(jié)構(gòu)蛋白的硬化和功能酶如抗氧化酶和dna修復(fù)酶等的損傷，還會(huì)造成能量供應(yīng)的減少，代謝功 能的降低 , 平衡機(jī)能的失調(diào)等等老化過(guò)程。 糖基化造成的蛋白質(zhì)的交聯(lián)硬化、 逐 漸變性是造成血管、 腎臟、 肺葉和關(guān)節(jié)提前老化的關(guān)鍵因素。 氧化和糖基化既互相獨(dú)立,又互相聯(lián)系,所以,kristal和yuft 1992年提出了自由基氧化糖基化衰老 學(xué)說(shuō)。 9 這個(gè)結(jié)果使得某些氧化和糖基化衰老學(xué)說(shuō)單獨(dú)無(wú)法解釋的現(xiàn)象得到了很好的解答。1.6 交

8、聯(lián)學(xué)說(shuō)交聯(lián)學(xué)說(shuō)是比約克斯坦提出的。 認(rèn)為體內(nèi)甲醛、 自由基等物質(zhì)可以引起體內(nèi)是生物大分子膠原纖維、彈性纖維的交聯(lián)導(dǎo)致衰老，還有蛋白質(zhì)(包括酶)和dna的 交聯(lián)也導(dǎo)致衰老。dna雙鏈的交聯(lián)可在dna解鏈時(shí)形成/ y0b!$構(gòu)，使轉(zhuǎn)錄不能 順利進(jìn)行。膠原纖維間的交聯(lián)可使纖維結(jié)締組織在正常交聯(lián)的基礎(chǔ)上過(guò)度交聯(lián),從而使對(duì)小分子物質(zhì)的通透性降低, 可能與結(jié)締組織變性有關(guān), 從而影響了結(jié)締組織的張力及韌性。普遍表現(xiàn)為 : 組織失水、皮膚發(fā)皺、骨骼變脆、眼球水晶體物理性質(zhì)改變, 還有動(dòng)脈硬化等等。 故這種交聯(lián)可能引起各種不良后果而導(dǎo)致衰老 , 其與衰老的確切關(guān)系尚待進(jìn)一步證實(shí)。1.7 羰基毒化衰老學(xué)說(shuō)在20

9、世紀(jì) 90年代 , 留學(xué)瑞典的中國(guó)學(xué)者yin 和 brunk 教授根據(jù)老年色素逐步形成的生物化學(xué)過(guò)程的研究, 提出了羰基毒化衰老學(xué)說(shuō) , 該學(xué)說(shuō)主要認(rèn)為從非酶基化、 脂質(zhì)過(guò)氧化以及氨基酸的代謝和損傷性生化副反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的活性羰基化合物與蛋白質(zhì)氨基酸殘基的羰- 氨交聯(lián)反應(yīng)是生物體內(nèi)典型的和最重要的老化過(guò)程 , 造成體內(nèi)脂褐素的逐漸聚積、 多種蛋白質(zhì)的氧化糖基化應(yīng)激 , 并最終導(dǎo)致機(jī)體衰老。自由基和氧化造成的早期傷害大部分容易被生物體辨認(rèn)、吞噬、降解、 去棄或修復(fù), 而羰 - 氨反應(yīng)產(chǎn)生的后果, 尤其是組織結(jié)構(gòu)的老化往往難于修復(fù) , 不易逆轉(zhuǎn) , 隨年聚積。 羰基毒化衰老學(xué)說(shuō)與自由基衰老學(xué)說(shuō)、

10、非酶糖基化衰老學(xué)說(shuō)密切相關(guān), 正在引起人們對(duì)衰老本質(zhì)的新思考。 羰基毒化與衰老已成為21 世紀(jì)衰老理論和應(yīng)用研究的一個(gè)重要的突破點(diǎn)。 10-11 衰老機(jī)理研究正走進(jìn) 一個(gè)燦爛的新紀(jì)元。1.8 生活速率理論生活速率理論認(rèn)為生物個(gè)體壽命由以下兩個(gè)因素決定:(1) 能量利用速率, 即代謝率;(2) 生命過(guò)程中所需的能量總和 , 即代謝潛力。 18 在時(shí)間上延長(zhǎng)的壽命和代謝潛力應(yīng)該在實(shí)驗(yàn)中分別測(cè)量。 例如 , 限制家蠅的飛行活動(dòng)或降低家蠅的生活密度可延長(zhǎng)家蠅的壽命, 然而氧氣的消耗以及代謝潛力在這些家蠅中并沒(méi)有改變。19又如，某些降低代謝率的措施，如x寸線(xiàn)、攝入澳化物、攝入銅鋅過(guò)氧化物酶抑制劑等 ,

11、實(shí)際上是有害的 , 卻能在時(shí)間上延長(zhǎng)壽命 , 但與此同時(shí), 生物體的代謝潛力也下降了。 因此無(wú)視代謝潛力的下降而把時(shí)間上壽命的延長(zhǎng)解釋為衰老的延緩是不適當(dāng)?shù)摹?.9 生殖與老化維持體細(xì)胞的正常功能和繁殖后代都需要能量和物質(zhì)的投入 , 二者之間相互競(jìng)爭(zhēng)。 而長(zhǎng)壽則是二者之間的最佳妥協(xié)方式。 在果蠅中 , 產(chǎn)卵晚 , 生殖能力低的果蠅長(zhǎng)壽。在對(duì)英國(guó)貴族的研究中 ( 最大可能地排除經(jīng)濟(jì)水平不同所造成的干擾)顯示 , 生育孩子少, 生育第一個(gè)孩子晚的婦女長(zhǎng)壽。 201.10 氧化應(yīng)激假設(shè)以上討論的衰老的原因都是生物體內(nèi)在的原因 , 而一些研究認(rèn)為 , 環(huán)境的因素與衰老的關(guān)系同樣不可忽視。環(huán)境包括生物體

12、外部的環(huán)境和生物體內(nèi)部的環(huán)境,氧化應(yīng)激假設(shè)即是從環(huán)境因素對(duì)衰老的影響的角度提出的。 氧化應(yīng)激假設(shè)認(rèn)為與衰老相關(guān)的生理功能的衰減是由分子的氧化破壞造成的 , 如果不減輕相應(yīng)的氧化破壞 , 衰老的速率就不會(huì)減慢。一些相關(guān)的證據(jù)支持這一假設(shè), 例如 , 生物大分子的氧化破壞隨年齡的增長(zhǎng)而增加 , 并與生物體的平均壽命相關(guān)。其中自由基和活性氧中間體( ros) 在生物大分子的氧化中起著重要的作用 .19 然而 , 氧化應(yīng)激和衰老間的直接關(guān)系并未建立。2. 遺傳衰老理論2.1 衰老基因?qū)W說(shuō)衰老基因?qū)W說(shuō)是基于遺傳學(xué)說(shuō)而研究的。 這種學(xué)說(shuō)認(rèn)為各種生物的自然壽命是由各自的遺傳基因所決定的 , 遺傳基因中可能有

13、一種特定的衰老基因， 專(zhuān)門(mén)控制衰老進(jìn)程。 生物成年后, 基因組內(nèi)衰老基因開(kāi)放, 其表達(dá)產(chǎn)物或可特異地決定生物的壽命和衰老進(jìn)程。 在利用動(dòng)物模型研究衰老機(jī)制中己發(fā)現(xiàn)了許多與衰老相關(guān)基因 , 并且研究了與衰老有關(guān)的增殖基因、 衰老基因、 長(zhǎng)壽基因和凋亡基因等。 122. 2 dna 損傷積累學(xué)說(shuō)細(xì)胞中的dna在內(nèi)環(huán)境（如自由基）和外環(huán)境（如自然環(huán)境中的紫外線(xiàn)、化學(xué)物 質(zhì)等）損傷因素的作用下，會(huì)受損而導(dǎo)致dna鏈斷裂，使親代和子代間遺傳信息的 傳遞發(fā)生錯(cuò)誤。但細(xì)胞借助于一整套dn彤復(fù)系統(tǒng)，不斷地糾正復(fù)制錯(cuò)誤，修補(bǔ)斷 裂的dnas,使遺傳信息能準(zhǔn)確地從親代傳至子代。這種修復(fù)能力隨著分裂次數(shù)的 增多而降

14、低, 從而導(dǎo)致?lián)p傷積累 , 引起基因變異和表達(dá)異常, 最終使生物衰老。bohr等認(rèn)為,免疫系統(tǒng)負(fù)責(zé)對(duì)機(jī)體進(jìn)行整體水平的監(jiān)管,而dna損傷的修復(fù)能 力則負(fù)責(zé)對(duì)機(jī)體進(jìn)行dnak平的監(jiān)管。因此，增強(qiáng)dna損傷的修復(fù)能力,不僅關(guān)系 到延緩衰老, 而且將成為許多疾病的防治手段。這一領(lǐng)域的研究已成為熱點(diǎn) , 且已有人將此作為衰老的生物學(xué)年齡標(biāo)志之一。 13 2. 3 細(xì)胞凋亡學(xué)說(shuō) 細(xì)胞凋亡即程序化細(xì)胞死亡是機(jī)體衰老過(guò)程中具體到細(xì)胞水平的體現(xiàn)， 與衰老密 切相關(guān)。 細(xì)胞凋亡以?xún)煞N形式對(duì)衰老起作用 : 一是清除己經(jīng)受損的和功能障礙的 細(xì)胞 （ 如肝細(xì)胞、 成纖維細(xì)胞） , 被纖維組織替代 , 繼續(xù)保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)

15、定; 一是清除不能再生的細(xì)胞（ 如心肌細(xì)胞） , 它們不能被替代, 導(dǎo)致病理改變。 通過(guò)以上機(jī)制 , 細(xì)胞凋亡的結(jié)果使體細(xì)胞特別是具有重要功能的細(xì)胞數(shù)量減少, 造成其所組成的重要器官老年性進(jìn)行性病理過(guò)程。 問(wèn)題是衰老過(guò)程中細(xì)胞凋亡是如何 被啟動(dòng)和調(diào)控的？自由基以及輻射、有害物質(zhì)、dna突變各種病理性刺激都可激 發(fā)細(xì)胞凋亡的啟動(dòng), 但這些因素啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的具體分子機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。 14-15 2. 4 端粒學(xué)說(shuō) 1990 年 h arley 提出較為完備的端粒- 端粒酶假說(shuō), 認(rèn)為正常細(xì)胞的端?？s短到一定程度時(shí), 會(huì)啟動(dòng)終止細(xì)胞分裂的信號(hào), 使細(xì)胞進(jìn)入第一死亡期 m1, 并退出細(xì)胞 周期而

16、老化。該學(xué)說(shuō)的主要內(nèi)容包括: 1） 生殖系細(xì)胞中含有端粒酶, 端粒長(zhǎng)度保持穩(wěn)定 ; 2） 正常體細(xì)胞不含端粒酶, 端粒隨細(xì)胞分裂逐漸縮短; 3） 病毒癌基因使細(xì)胞壽命延長(zhǎng); 4） 端粒繼續(xù)縮短, 細(xì)胞進(jìn)入危機(jī)期 , 大多數(shù)細(xì)胞慢慢死亡少數(shù)細(xì)胞渡過(guò)危機(jī)期后 , 因端粒酶被活化而選擇存活, 獲得不死性, 端粒長(zhǎng)度保持穩(wěn)定。位于染色體端部的染色粒 （ 端粒 ） 的長(zhǎng)度與衰老和壽命密切相關(guān) 16 。2.5端粒酶與細(xì)胞衰老端粒酶又稱(chēng)端粒末端轉(zhuǎn)移酶，是一種反轉(zhuǎn)錄酶，由rna成分、催化亞單位和端粒酶相關(guān)蛋白三個(gè)亞單位組成。 近期研究表明， 催化亞單位是端粒酶活性所必需的，是rna依束o勺dna聚合酶，其自身

17、攜帶模板。端粒酶的主要功能有：通過(guò)自身 的rna模板，催化亞單位和輔助蛋白將端粒dna添加到染色體末端。維持和平 衡端粒序列長(zhǎng)度。 修復(fù)斷裂的染色體末端。 斷裂的染色體末端即使沒(méi)有完整的端粒重復(fù)序列存在，但富含 g t的dna存在，也能被端粒酶作為引物dna而復(fù)制，以維持基因組遺傳的穩(wěn)定性。 172. 6 體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)該學(xué)說(shuō)認(rèn)為突變引起的細(xì)胞形態(tài)變化及功能失調(diào)或喪失是人體衰老的重要原因。二倍體細(xì)胞中兩條染色體上等位基因都被某些突變因素?fù)糁袝r(shí), 子代細(xì)胞會(huì)很快發(fā)生形態(tài)、 功能的改變, 甚至死亡。 由此可見(jiàn) , 二倍體細(xì)胞的衰老性改變?nèi)Q于這種等位基因被擊中的比率以及所造成缺陷的水平?？偨Y(jié)人體衰

18、老過(guò)程是人體內(nèi)部環(huán)境各因素間、 人體與外環(huán)境各因素間在生命活動(dòng)的過(guò)程中不斷相互作用、 相互影響的綜合性結(jié)果, 衰老的原因是多方面的 , 衰老的機(jī)理也是極為復(fù)雜的。到目前為止, 有關(guān)衰老的機(jī)理的理論還有很多 , 如中毒學(xué)說(shuō)、 傷害學(xué)說(shuō)、 生物鐘學(xué)說(shuō)、 微量元素衰老學(xué)說(shuō)等等, 都有其一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ), 但都是從一個(gè)側(cè)面來(lái)解釋衰老這一復(fù)雜現(xiàn)象, 都有其局限性, 還沒(méi)有哪個(gè)理論可以全面地解釋衰老的全過(guò)程。 關(guān)于衰老機(jī)理的研究現(xiàn)在仍然是非?；钴S的領(lǐng)域 , 并將受到越來(lái)越足夠的重視, 因?yàn)樗鼘?duì)于延緩衰老, 保持人體健康長(zhǎng)壽有著極為重要的意義。參考文獻(xiàn) 1 梅慧生 . 人體衰老與延緩衰老研究進(jìn)展- 主要衰老學(xué)

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