藥物臨床試驗總結報告的設計規(guī)范

1、威海市立醫(yī)院藥物臨床試驗機構文件編號：jg-des-004-1.0藥物臨床試驗總結報告的設計規(guī)范版本號1.0起草人審核人批準人頒布日期 年 月曰頁 數 11頁起草日期年月曰審核日期年月曰批準日期年月曰起效日期年月曰威海市立醫(yī)院藥物臨床試驗機構威海市立醫(yī)院藥物臨床試驗機構文件編號：jg-des-004-1.0藥物臨床試驗總結報告的設計規(guī)范目的為真實地反應反映該試驗的實施過程和客觀地表述藥物的有效性和安全性及其應用價值。范圍所有由本院牽頭或協(xié)助參加的新藥臨床試驗。三內容 1 報告封面參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局有關藥品注冊申報資料的形式要求。2 簽名頁1）報告題目2）執(zhí)筆者簽名。3）主要研究者對研

2、究試驗報告的聲明。申明已閱讀了該報告，確認該報告準確描述了試驗過程和結果。4）主要研究者簽名和日期。（包括統(tǒng)計學工作者）3 報告目錄每個章節(jié)、附件、附表的頁碼。4 縮略語正文中首次出現的縮略語應規(guī)范拼寫，并在括號內注明中文全稱。應以列表形式 提供在報告中所使用的縮略語、特殊或不常用的術語定義或度量單位。5 倫理學問題1）確認試驗實施符合赫爾辛基宣言及倫理學原則。2）倫理委員會組成及批準臨床試驗方案情況說明，并在附件中提供獨立倫理委員會成員表。3）描述如何及何時獲得與受試者入選相關的知情同意書，并在附件中提供原稿。6 報告摘要報告摘要應當簡潔、清晰的說明以下要點，通常不超過1500字。1） 試驗

3、題目。2）臨床批件文號。3） 主要研究者和臨床試驗單位。4） 試驗的起止日期（第一例受試者第一次訪視至最后一名受試者最后一次訪視日期）5） 試驗目的及觀察指標。6） 對研究藥物的作用類別和主治功能的描述。7） 對試驗設計作簡短描述，包括試驗設計類型（平行、交叉、成組序貫等）、設盲水平（雙盲、單盲或開放）、隨機分組方法、對照的形式（安慰劑、陽性藥對照、劑 量對照）、療程。8） 試驗人群。9） 給藥方案（包括對照組）10）評價標準（有效性和安全性評價指標）。11）統(tǒng)計分析方法或模型（包括基線評價、組間比較、協(xié)變量分析、綜合比較等）。12）受試者入組情況及各組人口學資料。13）各組療效結果（主要和次

4、要療效指標）。14）各組安全性結果（不良事件及嚴重不良事件）。15）結論（有效性和安全性結論）。7 報告正文1） 前言一般包括：受試藥品研究背景；研究單位和研究者；目標適應癥和受試人群、治療措施；受試者樣本量；試驗的起止日期；國家食品藥品監(jiān)督管理局批準臨床試驗的文號；制定試驗方案時所遵循的原則、設計依據；申報者與臨床研究單位之間有關特定試驗的協(xié)議或會議等予以說明或描述。簡要說明臨床試驗經過及結果。2） 試驗目的應提供對特定試驗目的的陳述（包括主要、次要目的）。注意具體說明本項試驗的受試因素、受試對象、研究效應，明確試驗要回答的主要問題，明確藥品的臨床定位。3） 試驗方法（1）試驗設計a）總體研

5、究設計和計劃的描述（包括臨床試驗的流程圖）。如試驗過程中方案有修正，應說明原因、更改內容及依據。b）對試驗總體設計的依據、合理性進行討論，具體內容應視設計特點進行有針對 性的闡述。如采用單盲或開放試驗設計，應說明理由。c）提供樣本含量的具體計算方法、計算過程以及計算過程中所用到的統(tǒng)計量的估計值及其來源依據。d） 描述期中分析計劃。（2）隨機化設計詳細描述隨機化分組的方法和操作， 包括隨機分配方案如何隨機隱藏。 并說明 分組方法，如中心分配法，各試驗單位內部分配法等。并在附件中提供隨機編碼（如 果是雙盲試驗應提供編盲記錄，多中心的研究應按中心分別列出）。（3）設盲水平a）明確說明盲法的選擇依據和

6、具體實施步驟。b）描述盲法的具體操作方式（如藥瓶標記、用標簽顯示破損盲碼、密封的編碼表或信封、雙模擬技術），破盲的前提條件（如嚴重的不良事件、泄密等），破盲操作程序以及知曉患者盲碼的人員。c）如果試驗過程中需要非盲研究者（例如允許他們調整用藥）則應說明使其他研 究人員維持盲態(tài)的手段。d）描述為確保試驗藥品或研究產品與安慰劑或對照藥在外觀、形狀、大小、顏色、嗅味及味道上保持一致所作的措施，標簽與藥盒是否符合盲法規(guī)定，藥物包裝 和編號是否符合盲法要求，應急信件如何準備，是否有緊急揭盲等均應詳加說 明。用于數據稽查或期中分析時保持盲態(tài)的程序應加以說明。e）試驗結束時數據審核、生物統(tǒng)計是否在盲態(tài)下進行

7、等，在總結報告中要有說明， 并在附件中提供盲態(tài)審核報告。f） 在難以設盲的試驗中，描述為減少偏倚、可靠判定受試藥品臨床療效所采取的 措施，以及如何使進行終點評價的人員對那些可能揭示治療分組的信息保持盲態(tài)的措施。（4）研究對象a）應描述受試者的選擇標準，包括所使用的診斷標準及其依據，所采用的納入標 準和排除標準、剔除標準。注意描述方案規(guī)定的特定疾病條件，如達到一定嚴 重程度或持續(xù)時間的疾??；特定檢驗、分級或體格檢查結果；臨床病史的具體 特征，如既往治療的失敗或成功；其它潛在的預后因素和年齡、性別或種族因 素應對受試者是否適合試驗目的加以討論。b）關于受試者退出試驗條件等的說明，則需根據具體品種和

8、適應癥的具體情況加以描述。（5）對照方法及其依據a）描述對照的類型和對照的方法，并說明合理性。b）對照藥物包括陽性對照藥和安慰劑。在說明陽性對照藥的選擇依據時，應注意說明受試藥品與對照藥在功能和適應癥方面的可比性。在臨床試驗報告的附件中應提供對照藥的質量標準、說明書的復印件。（6）治療過程a）描述試驗藥物的名稱、來源、規(guī)格、批號。藥品的包裝和標簽、使用說明。b）具體說明用藥方法（即給藥途經、劑量、給藥次數和用藥持續(xù)時間、間隔時間），應說明確定使用劑量的依據。描述對試驗期間合并用藥、伴隨治療所作出的規(guī)a£oc）對于藥品管理，注意描述藥品清點、分發(fā)，藥品保存與剩余藥品回收、銷毀的 規(guī)定。

9、（7）療效評價指標與方法a）明確描述主要療效指標和次要療效指標，對于主要指標，應注意說明選擇的依 據，應如實反映主要指標確定的時間。應描述需進行的實驗室檢查項目、時間 表（測定日，測定時間，時間窗及其與用藥、用餐的關系）測定方法。建議在 附件中提供表示指標測定的頻率和時間點的流程圖。描述為使實驗室檢查和其他臨床檢測標準化或使其結果具有可比性所采用的技術措施。b）如果采用替代指標（不能直接反映臨床受益的實驗室測定、體格檢查或體征） 作為研究終點，應作出特殊說明。c）陳述隨訪方案，包括隨訪目的、隨訪對象、隨訪指標、治療規(guī)定、隨訪周期、 觀測訪視時點等。（8）安全性評價指標與方法。a）應明確描述用以

10、評價安全性的指標，包括癥狀、體征、實驗室檢查項目及其時 間表（測定日，測定時間，時間窗及其與用藥、用餐的關系）、測定方法、評價標準。建議在附件中提供表示指標測定的頻率和時間點的流程圖。b）明確預期的不良反應；描述臨床試驗對不良反應觀察、記錄、處理、報告的規(guī) 定。說明對試驗用藥與不良事件因果關系、不良事件嚴重程度的判定方法和標 準。（9）質量控制與保證試驗必需有全過程的質量控制，實施gcp的各項規(guī)定是實現質量控制的基本保證，應就質量控制體系和方法作出簡要描述。在不同的試驗中，易發(fā)生偏倚、誤 差的環(huán)節(jié)與因素可能各不相同，應重點陳述針對上述環(huán)節(jié)與因素所采取的質控措 施。（10）數據管理明確說明為保證

11、數據質量所采取的措施，或者是數據的質量控制系統(tǒng)，包括采集、核查、錄入、盲態(tài)審核、數據鎖定過程和具體措施。（11）統(tǒng)計學分析a）描述統(tǒng)計分析計劃和獲得最終結果的統(tǒng)計方法。b）明確列出統(tǒng)計分析集（按意向性治療原則確定的全分析集、符合方案集、安全 性數據集）的定義、主要指標和次要指標的定義、各種指標的統(tǒng)計分析方法（為 國內外所公認的方法和軟件）、療效及安全性評價方法等。c）重點闡述如何分析、比較和統(tǒng)計檢驗以及離群值和缺失值的處理，包括描述性 分析、參數估計（點估計、區(qū)間估計）及假設檢驗以及協(xié)變量分析（包括多中 心研究時，中心間效應的處理）。應當說明要檢驗的假設和待估計的處理效應、 統(tǒng)計分析方法以及所

12、涉及的統(tǒng)計模型。處理效應的估計應同時給出可信區(qū)間， 并說明計算方法。假設檢驗應明確說明所采用的是單側還是雙側，如果采用單 側檢驗應說明理由。d）分析時對剔除的病例應解釋原因并加以詳細說明。對研究中任何統(tǒng)計方案的修訂須進行說明。4） 試驗結果（1）受試人群分析a）使用圖表概述所有進入試驗的受試者的確切人數，提供被隨機化分組的受試者人數及進入和完成試驗每一階段的受試者人數，以及隨機分組后受試者中止試驗的理由。b）人口統(tǒng)計學和其他基線特征（均衡性分析）。以主要人口學指標和基線特征數據進行可比性分析，一般包括所有有數據受試者集的分析，和符合方案集的分 析或以依從性、合并癥、基線特征等分類的數據集的分析

13、。分析時的主要指標 包括年齡、性別和種族等人口學指標和目標疾病、入選指標、證候指標、病程、嚴重度、臨床特征癥狀及實驗室檢查、重要預后指標、合并疾病、既往病史、 其他的試驗影響因素（如體重、抗體水平等）及相關指標（如吸煙、飲酒、特 殊飲食和月經狀況等）。c）違背方案的受試者人數和原因（統(tǒng)計描述）。d）依從性分析。e）合并用藥、伴隨治療情況分析。（2）療效評價a）療效分析陳述供分析用的數據集（確定全數據集和符合方案數據集人群）。應對參加有效性分析的受試者進行明確的定義，如所有用過試驗藥物的受試者或所有按試驗方案完成試驗的受試者或某特定依從性的所有受試者，但一般對參加隨機分組的所有使用過受試藥品的受

14、試者均應進行分析。對使用過 受試藥品但未歸入有效性分析數據集的受試者的情況應加以詳細說明。應對所有重要的療效指標（分主要和次要療效指標、證候指標等）進行治 療終點與基線的組內比較， 以及試驗組與對照組之間比較。 基于連續(xù)變量（如平均血壓或抑郁評分）和分類變量（如感染的治愈）的分析是同樣有 效的；如果這兩種分析均已計劃且均可用，則兩者均應描述。在療效確定試驗中，一般應取得試驗方案中所計劃的所有分析的結果和包 含所有有治療后數據的患者的分析結果。這些分析應顯示不同治療組間差異的大小及相關的可信區(qū)間和假設檢驗的結果，并作出統(tǒng)計分析結論和專業(yè)結論的分析。分析合并用藥、伴隨治療對試驗結局的影響。隨訪結果

15、分析。多中心研究的各分中心應提供分中心描述性分析結果（分中心小結），樣本量較少時，可以不進行假設檢驗。 分中心小結由該分中心的主要研究者 負責。臨床研究總報告需要進行中心效應分析。b）統(tǒng)計和分析應在報告正文中描述所采用的統(tǒng)計學分析，統(tǒng)計計劃書和統(tǒng)計分析報告。應對分析的重要特征進行討論，包括所使用的具體方法、對人口統(tǒng)計學或基線測定或伴隨治療所作的調整、脫落和缺失數據的處理、為多重比較所作的調整、多中心試驗的特殊分析和為期中分析而做的調整。任何在揭盲后對分析所作的 改變都應進行書面的說明。c）有效性小結應根據主要和次要指標、預定的和可供選擇的統(tǒng)計學方法及探索性分析的 結果，對有關療效的重要結論作出

16、簡明扼明。（3）安全性分析a）在試驗中任何使用一次以上受試藥品的受試者均作為受試藥品安全性分析的 對象，列入安全性分析集。安全性分析包括三個層次：首先，應說明受試者用 藥的程度（試驗藥物的劑量、用藥持續(xù)時間，受試者人數）。其次，應描述較為常見的不良事件和實驗室指標改變，對其進行合理的分類及組間比較，以合 適的統(tǒng)計分析比較各組間的差異，分析影響不良反應/事件發(fā)生頻率的可能因素（如時間依賴性、劑量或濃度、人口學特征等）。最后，應描述嚴重的不良事件和其他重要的不良事件。應注意描述因不良事件（不論其是否被否定與藥物 有關）而提前退出研究的受試者，或死亡患者情況來進行。在報告正文中應有匯總數據，常采用圖

17、表的形式來表示。個別患者數據列表，對有特定意義的事件的敘述性陳述，在所有表格和分 析中，均應闡明與試驗藥物和對照治療有關的事件。所有不良事件應明確與藥物的因果關系。 以圖表的方式對出現的不良事件 進行總結，對重點關注的不良事件進行詳細地描述。 受試藥品和對照藥出 現的不良事件均應報告。b）用藥程度用藥時間以藥物使用時間的平均數或中位數來表示， 可以采用某特定時程 有多少受試者數來表示， 同時應按年齡、性別、疾病等列出各亞組的數目。用藥劑量以中位數或平均數來表示，可以表示成每日平均劑量下有多少受試者數?？梢詫⒂盟巹┝亢陀盟帟r間結合起來表示，如用藥至少一個月，某劑量組的受試者有多少受試者，同時應按

18、年齡、性別、疾病等列出各亞組的數目。c）不良事件分析應對試驗過程中所出現的不良事件作總體上的簡要簡述。對受試藥品和對照藥的所有不良事件均應進行分析，并以列圖表方式直觀表示，所列圖表應顯示不良事件的發(fā)生頻度、嚴重程度和各系統(tǒng)情況以及與用藥的因果關 系。分析時比較受試組和對照組的不良事件的發(fā)生率， 最好結合事件的嚴重度 及因果判斷分類進行，需要時， 尚應分析其與給藥劑量、 給藥時間、基線 特征及人口學特征的相關性。嚴重不良事件和主要研究者認為需要報告的重要不良事件應單列開進行總結和分析并附病例報告。 附件中提供每個發(fā)生嚴重不良事件和重要不良事件的受試者的病例報告，內容包括病例編號、 人口學特征、發(fā)

19、生的不良事件情況（發(fā)生時間、持續(xù)時間、嚴重度、處理措施、結局）和因果關系 判斷等。合并用藥情況下，判斷受試藥品的安全性需要陳述所作結論的合理性。d）與安全性有關的實驗室檢查根據專業(yè)判斷，在排除無意義的與安全性無關的異常外， 對有意義的實驗 室檢查異常應加以分析說明， 提供相應的異常項目一覽表、 受試組和對照 組分析統(tǒng)計表，對其改變的臨床意義及與受試藥品的關系進行討論。臨床實驗室評價包括每項實驗室檢查治療前后正常/異常改變頻數表、個例具有臨床意義的異常改變治療前后測定值列表。e）安全性小結對受試藥品的總體安全性進行小結，特別注意以下內容：導致給藥劑量改變或需給予治療的不良事件；嚴重不良事件；導致

20、出組的不良事件； 導致死亡。分析受試藥品的可能的高風險人群。闡述安全性問題對受試藥品臨床廣泛應用 的可能影響。5） 討論應對試驗的療效和安全性結果以及風險和受益之間的關系作出簡要分析和討 論。其內容既不應該是結果的簡單重復，也不應該引入新的結果。討論和結論應清 楚的闡明新的或非預期的發(fā)現，評論其意義，并討論所有潛在的問題，例如有關檢 測之間的不一致性；試驗藥臨床使用應當注意的問題；試驗藥療效分析中可能存在的 局限性等。結果的臨床相關性和重要性也應根據已有的其它資料加以討論。還應明 確說明個體受試者或風險患者群所受益或特殊預防措施，及其對進行進一步研究的指導意義。圍繞藥品的治療特點，提出可能的結

21、論，提示開發(fā)價值（前景），存在的依據，試驗過程中存在的問題及對試驗結果的影響。6） 結論本臨床試驗的最終結論，重點在于安全性、有效性最終的綜合評價，明確是否 推薦繼續(xù)研究或申報注冊。7） 參考文獻列出與試驗評價有關的參考文獻目錄。8） 報告附件1）國家食品藥品監(jiān)督管理局的臨床研究批件。2）最終的病例報告表（樣張）。3）藥品隨機編碼（如果是雙盲試驗應提供編盲記錄）。4）倫理委員會批件及成員表。5）臨床研究單位情況，主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷。6）陽性對照藥的說明書、質量標準，受試藥品（如為已上市藥品）的說明書。7）試驗藥物的檢驗報告及試制記錄（包括安慰劑）。8）盲態(tài)核查報告及揭盲和緊急破盲記錄。9）統(tǒng)計計劃書和統(tǒng)計分析報告。10）試驗藥物包括多個批號時，每個受試者使用的藥物批號登記表。11）嚴重不良事件及主要