第五巴比妥類藥物的析

1、 巴比妥類藥物是一類臨床常用的催眠鎮(zhèn)靜藥。由于這類藥物應(yīng)用廣泛，容易因不合理使用而引起中毒。 本章重點(diǎn)介紹巴比妥類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分析方法間的關(guān)系，介紹鑒別、檢查和含量測(cè)定的原理與方法。一、巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)通式一、巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)通式 cccononcor1r2r3543216hhcccononcoh5c2h5c2hh巴比妥5cccononcoh5c2hh苯巴比妥cccononconach2chch2chch3c3h7h司可巴比妥鈉硫噴妥鈉hcccononc snac2h5ch3ch2ch2chch3區(qū)別各種巴比妥類藥物 環(huán)狀丙二酰脲、1,3-二酰亞胺基團(tuán) 決定巴比妥類藥物的特性

2、1. 環(huán)狀母核部分2. 取代基部分（一）物理性質(zhì) 1. 白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉未，具有固定的熔點(diǎn)。 2. 游離巴比妥類藥物微溶或極微溶于水，易溶于乙醇及有機(jī)溶劑；其鈉鹽則易溶于水，而不溶于有機(jī)溶劑。 化學(xué)性質(zhì) 巴比妥類藥物分子結(jié)構(gòu)中都有1,3-二酰亞胺基團(tuán)，能發(fā)生酮式和烯醇式的互變異構(gòu)，在水溶液中可以發(fā)生二級(jí)電離。因此，本類藥物的水溶液顯弱酸性（pka為7.3-8.4），可與強(qiáng)堿形成水溶性的鹽類。 1. 弱酸性cccononcohr1r2hcccononcor1r2hhcccononcor1r2hcccononcor1r2+ h+ h+pk1=8+ h+ h+pk2=12與強(qiáng)堿的成鹽反應(yīng)：與強(qiáng)堿的

3、成鹽反應(yīng)：co n hcncoo hr1r2+ n aohco nhcncoonar1r2+ h2o2. 水解反應(yīng) 巴比妥類藥物 +naohnh3+ 2na2co3coonar1r2+2nh3 conhcncoohr1r2+ 5naoh二銀鹽白色可溶性一銀鹽取代的巴比妥類藥物，3323agno cona agno55（1） 與銀鹽的反應(yīng) 3、與重金屬離子的反應(yīng)concncocr1r2onaag+nahco3nano3+conhcncocr1r2ona+ agno3+ na2co3nano3+concncocr1r2oagagagno3+concncocr1r2onaag（2）與銅鹽的反應(yīng) 巴比

4、妥類藥物 +紫色或紫色 銅吡啶試液吡啶硫噴妥鈉 +綠色銅吡啶試液吡啶cr1r2coconhnhco水吡啶cr1r2coconnhc ohcr1r2coconnhco-+h+部分離子化n+cuso42nncu2+so42-cr1r2coconnhc o-2+nncu2+cr1r2coconnhcocr1r2coconnhcocunn有色配位化合物有色配位化合物（3）與鈷鹽的反應(yīng)）與鈷鹽的反應(yīng)紫堇色鈷鹽巴比妥類藥物堿性 無水無水; 所用試劑均應(yīng)不含水分。所用試劑均應(yīng)不含水分。反應(yīng)條件：反應(yīng)條件：堿性：異丙胺堿性：異丙胺co nhconhcor1r22+co2+4(ch3)2chnh2+cor2r1

5、conhconcor2r1nconhcoconhch(ch3)2nhch(ch3)2(ch3)2chn+h32（4）與汞鹽的反應(yīng)）與汞鹽的反應(yīng)巴比妥類藥物巴比妥類藥物+汞鹽汞鹽白色白色 （可溶于氨試液）（可溶于氨試液）4、 與香草醛（與香草醛（vanillin）的反應(yīng)）的反應(yīng) 棕紅色香草醛巴比妥類藥物濃硫酸紫色-藍(lán)色乙醇5、 紫外吸收光譜特征a. h2so4溶液溶液(0.05mol/l)b. ph9.9緩沖溶液緩沖溶液c. naoh溶液溶液(0.1mol/l) (ph 13)巴比妥類藥物的紫外吸收光譜巴比妥類藥物的紫外吸收光譜anm硫噴妥的紫外吸收光譜硫噴妥的紫外吸收光譜hcl 溶液溶液 (0

6、.1mol/l) naoh 溶液溶液 (0.1mol/l) 巴比妥類藥物的紫外吸收光譜特征和其電離的程度有關(guān) 5,5-取代的巴比妥類藥物 在ph=2的酸性溶液中，因不電離，幾乎無明顯的紫外吸收。 在ph=10的堿性溶液中，發(fā)生一級(jí)電離于240 nm處有最大吸收。 在ph=13的強(qiáng)堿性溶液中，發(fā)生二級(jí)電離，最大吸收紅移至255 nm處。硫代巴比妥類藥物在酸性或堿性溶液中，均有較明顯的紫外吸收。 藥物本身的晶形巴比妥：長方形； 苯巴比妥：球形花瓣?duì)罘磻?yīng)產(chǎn)物的晶形巴比妥 銅吡啶試液 十字形紫色結(jié)晶苯巴比妥 銅吡啶試液 細(xì)小不規(guī)則或似菱形的淺紫色結(jié)晶6、薄層色譜行為特征 對(duì)照品對(duì)照鑒別（1） 與銀鹽的

7、反應(yīng)、（二）銅鹽反應(yīng)（一）、丙二酰脲類反應(yīng)（二）熔點(diǎn)測(cè)定巴比妥類的鈉鹽酸 游離巴比妥類藥物 過濾 洗滌 干燥 測(cè)熔點(diǎn)苯巴比妥鈉的鑒別取本品約0.5 g，加水5 ml溶解后，加稍過量稀鹽酸，即析出白色結(jié)晶性沉淀，濾過；沉淀用水洗凈，在105干燥后，依法測(cè)定，熔點(diǎn)為174-178。 司可巴比妥可使溴試液或碘試液褪色不飽和烴取代基的反應(yīng) 與溴試液或碘試液的反應(yīng) 與kmno4的反應(yīng)可還原紫色的kmno4為棕色的mno2（三）、 特殊取代基及元素的反應(yīng) 與nano2h2so4反應(yīng) 苯巴比妥與甲醛h2so4反應(yīng)生成玫瑰紅色 苯巴比妥與nano2h2so4反應(yīng)生成橙黃色橙紅色 與甲醛h2so4反應(yīng)硝化反應(yīng)芳

8、香取代基的反應(yīng)黃色苯巴比妥423sohkno硫元素的反應(yīng) （黑色）白色硫噴妥鈉pbs pbnaoh2（四）、鈉鹽的鑒別反應(yīng) 1. 焰色反應(yīng) 取鉑絲，用鹽酸濕潤后，蘸取供試品，在無色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色 2. 與醋酸氧鈾鋅反應(yīng) 取供試品的中性溶液，加醋酸氧鈾鋅試液，即生成黃色（五）、紅外分光光度法一、苯巴比妥的特殊雜質(zhì)檢查 酸度 乙醇溶液的澄清度 中性或堿性物質(zhì)二、司可巴比妥鈉的特殊雜質(zhì)檢查 溶液的澄清度 中性或堿性物質(zhì) 終點(diǎn)指示：電位法指示（ag電極為指示電極，飽和甘汞電極為參比電極） 自身指示 一、銀量法1.原 理 ：反應(yīng)摩爾比（11）溶劑系統(tǒng)：甲醇+3%無水碳酸鈉第四節(jié)第四節(jié) 含量測(cè)

9、定含量測(cè)定 苯巴比妥：苯巴比妥： 取本品約0.2 g，精密稱定，加甲醇40 ml使溶解，再加新制的3無水碳酸鈉溶液15 m1，照電位滴定法，用硝酸銀滴定液（0.1 mol/l）滴定。每1 ml 硝酸銀滴定液（0.1 mo1/l）相當(dāng)于23.22 mg的c12h12n2o3。 2. 測(cè)定方法與計(jì)算測(cè)定方法與計(jì)算原料藥：直接滴定法 %100smtvf百分含量（1）無水碳酸鈉應(yīng)新鮮配制（2）agno3滴定液應(yīng)新鮮配制（3）銀電極使用前應(yīng)進(jìn)行處理 凡取代基中含有雙鍵的巴比妥類藥物，其不飽和鍵可與溴定量地發(fā)生加成反應(yīng)，故可采用溴量法進(jìn)行測(cè)定。如司可巴比妥鈉及其膠囊的測(cè)定二、溴量法1. 原理 i22na2

10、s2o32naina2s4o6kbro35kbr6hcl3br26kcl3h2o +br2（定量過量）co nhcncochch2ch2ch3(ch2)2chch3onaco nhcncochch2ch2ch3(ch2)2chch3onabrbrbr22ki2kbri2司可巴比妥鈉： 取本品約0.1g，精密稱定，置250ml碘瓶中，加水10m1，振搖使溶解，精密加溴滴定液（0.1mol/l）25ml，再加鹽酸5m1，立即密塞并振搖1min，在暗處靜置15min后，注意微開瓶塞，加碘化鉀試液10m1，立即密塞，搖勻后，用硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/l）滴定，至近終點(diǎn)時(shí)，加淀粉指示液，繼續(xù)滴定

11、至藍(lán)色消失，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml溴滴定液（0.05mo1/l）相當(dāng)于13.01mg的c12h17n2nao3。2. 2. 測(cè)定方法與計(jì)算測(cè)定方法與計(jì)算原料藥：剩余滴定法 %1000smfvvt）（百分含量3. 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)（1）操作中要防止溴和碘的逸失（2）平行條件進(jìn)行空白試驗(yàn)可減少溴和碘逸失帶來的誤差。1. 在水醇混合溶劑中的滴定法 弱酸性 pka7.38.4 異戊異戊水醇溶解溶解麝香草酚酞naoh淡藍(lán)色（三）、酸堿滴定法此法終點(diǎn)判斷較困難 取本品約取本品約0.5 g0.5 g，精密稱定，加乙醇，精密稱定，加乙醇20 m120 m1溶解后，溶解后，加麝香草酚酞指示液加麝香

12、草酚酞指示液6 6滴，用氫氧化鈉滴定液（滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1 0.1 mo1/lmo1/l）滴定，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，即得。）滴定，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，即得。每每l mll ml氫氧化鈉滴定液（氫氧化鈉滴定液（0.1 mol/l0.1 mol/l）相當(dāng)于）相當(dāng)于22.63 mg22.63 mg的的c c1111h h1818n n2 2o o3 3。 異戊巴比妥的含量測(cè)定 溶 劑：二甲基甲酰胺 滴定劑：甲醇鈉（鉀） 指示劑：麝香草酚藍(lán) 3、 非水溶液滴定法2、在膠束水溶液中進(jìn)行的滴定法 溶 劑：表面活性劑-溴化十六烷基三甲基芐胺水溶液 滴定劑：氫氧化鈉滴定液 指示劑：麝

13、香草酚肽 四、紫外分光光度法紫外分光光度法（一）直接紫外分光光度法（一）直接紫外分光光度法 本法是將樣品溶解后，根據(jù)溶液的ph值選用其相應(yīng)的max處進(jìn)行直接測(cè)定。單組分定量方法：1. 吸收系數(shù)法吸收系數(shù)法2. 標(biāo)準(zhǔn)曲線法標(biāo)準(zhǔn)曲線法 leac1%1cm)g/100ml(clea%1cm1100)g/ml(1%1cmleac3. 對(duì)照法 lcelceaa對(duì)%1cm1供%1cm1對(duì)供對(duì)供對(duì)供aacc對(duì)供對(duì)供ccaa 取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量（約相當(dāng)于硫噴妥鈉量（約相當(dāng)于硫噴妥鈉0.25g0.25g），置），置500ml500ml量瓶中

14、，加水量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，量取此溶液用稀釋至刻度，搖勻，量取此溶液用0.4%naoh0.4%naoh溶液定量稀溶液定量稀釋制成每釋制成每1ml1ml中約含中約含5 5 g g的溶液；的溶液；另取另取硫噴妥硫噴妥對(duì)照品，精對(duì)照品，精密稱定，加密稱定，加0.4%naoh0.4%naoh溶液溶解并定量稀釋制成每溶液溶解并定量稀釋制成每1ml1ml中中約含約含5 5 g g的溶液。照分光光度法，在的溶液。照分光光度法，在304nm304nm的波長處分別的波長處分別測(cè)定測(cè)定a a，根據(jù)每支的平均裝量計(jì)算。，根據(jù)每支的平均裝量計(jì)算。每每1mg1mg硫噴妥相當(dāng)于硫噴妥相當(dāng)于1.091mg1.091

15、mg的的c c1111h h1717n n2 2naonao2 2s s。 如注射用硫噴妥鈉的含量測(cè)定如注射用硫噴妥鈉的含量測(cè)定（2）經(jīng)提取分離后的紫外分光光度法）經(jīng)提取分離后的紫外分光光度法根據(jù)巴比妥類藥物具有弱酸性，在氯仿等有機(jī)溶劑中易溶，而其鈉鹽在水中易溶的特點(diǎn)，本法可消除干擾物質(zhì)對(duì)巴比妥類藥物測(cè)定的影響。取鈉鹽加水溶解，加酸酸化，用氯仿提取后再加堿反提。排除輔料或雜質(zhì)的干擾。 1 1、測(cè)定方法、測(cè)定方法- -取兩份相等的供試溶液，分別制成兩種取兩份相等的供試溶液，分別制成兩種不同的化學(xué)環(huán)境（如在其一中加酸、堿或緩沖液改變不同的化學(xué)環(huán)境（如在其一中加酸、堿或緩沖液改變?nèi)芤旱娜芤旱膒h，或

16、在其一中加能與供試品發(fā)生某種化學(xué)反，或在其一中加能與供試品發(fā)生某種化學(xué)反應(yīng)的試劑），然后將兩者分別稀釋至同樣濃度，一份應(yīng)的試劑），然后將兩者分別稀釋至同樣濃度，一份置樣品池中，另一份置參比池中，于適當(dāng)波長處，測(cè)置樣品池中，另一份置參比池中，于適當(dāng)波長處，測(cè)其吸收度的差值（其吸收度的差值（ a值）。值）。（3）差示分光光度法（差示分光光度法（ a法）法） （1）供試品在不同的化學(xué)環(huán)境中以不同的分子形式存在，它們的吸收光譜有顯著的差異。 （2）干擾物的吸收不受測(cè)定時(shí)化學(xué)環(huán)境的影響，光譜行為不變。 claaaaaaaaayxyxzyzx)( )()(參比樣品 供試品在兩種不同的化學(xué)環(huán)境中分別以供試品

17、在兩種不同的化學(xué)環(huán)境中分別以x x、y y 表示，干擾物用表示，干擾物用 z z 表示表示3. 定量依據(jù)定量依據(jù)ca 即，吸收度差值（即，吸收度差值（ a）僅與待測(cè)組分的濃度有）僅與待測(cè)組分的濃度有關(guān)，而與干擾組分無關(guān)，即干擾組分的干擾被關(guān)，而與干擾組分無關(guān)，即干擾組分的干擾被消除。消除。 可用對(duì)照法或標(biāo)準(zhǔn)曲線法定量 保留了通常的分光光度法簡(jiǎn)易快速、直接讀數(shù)的優(yōu)點(diǎn)，又無需事先分離，并能消除干擾。4. 特點(diǎn)特點(diǎn)5. 應(yīng)用應(yīng)用（1 1）于波長）于波長240 nm240 nm處，測(cè)定處，測(cè)定ph10ph10和和ph2ph2兩種溶兩種溶液的吸收度之差液的吸收度之差（2 2）于波長）于波長260 nm260 nm處，測(cè)定處，測(cè)定ph10ph10和強(qiáng)堿溶液和強(qiáng)堿溶液的吸收度之差的吸收度之差hplc法同時(shí)測(cè)定人血清中苯巴比妥、苯妥英和卡馬西平的濃度色譜條件：色譜柱 agilentzorbax sb- c18柱( 250 4.6mm , 5m) , 流動(dòng)相為甲醇 水 乙腈(45 45 10 ） 流速1.0m l/m in, 柱溫30, 檢測(cè)波長2