清潔確效指導(dǎo)手冊(cè)

1、現(xiàn)行藥品優(yōu)良製造規(guī)範(fàn)清潔確效作業(yè)指導(dǎo)手冊(cè)壹、前言本手冊(cè)主要參考加拿大 cleaning validation guidelines-therapeutic products programme ,及美國(guó) fda guide to inspections validation of cleaning processes兩份竇料，並參酌國(guó)內(nèi)相關(guān)資料所制訂。對(duì)於設(shè)備使用前必須是清潔的規(guī)定，是眾所皆知之事，其主要目的是避免藥品的污染與磨雜、不適當(dāng)?shù)那?潔及設(shè)備維護(hù),或塵?？刂葡到y(tǒng)不良而造成污染。尤其是非盤尼西林與盤尼西林藥品的交互污染,或藥品與類 固醇、細(xì)胞毒劑或荷爾蒙的交互污染。例如，在美國(guó)1988

2、年cholestyramine resin usp的容器重複使用，疑似因清潔及檢驗(yàn)不確實(shí)，引起交叉污 染而致產(chǎn)品回收。另外於1992年,製造廠商所提出的清潔確效,只證明沒有上一製程的殘留化合物,但從洗滌 水的薄層層析法中，發(fā)現(xiàn)有上一製程反應(yīng)中的副產(chǎn)物和分解物。此二案例，為清潔不恰當(dāng)?shù)膬蓚€(gè)案例，因此可 見清潔確效之必要性。本手冊(cè)是對(duì)於清潔確效，有關(guān)的問題與主題提出一些指引，而並非法定要求。清潔確效應(yīng)與其它確效一樣， 不只一種方法,如果依照適當(dāng)科學(xué)方法，提出建議並做成證明文件，亦可接受。使用此手冊(cè)時(shí)另請(qǐng)參閱藥品優(yōu) 良製造確效作業(yè)基準(zhǔn)第二編第二章之相關(guān)規(guī)定。貳、範(fàn)圍本手冊(cè)是針對(duì)使用於製劑，及原料藥（

3、含生物製劑之有效成分）之製造設(shè)備，訂出與清潔確效相關(guān)原則， 與先前產(chǎn)品之污染物的移除,有關(guān)之清潔的確效.洗滌劑的殘留物，以及潛在微生物污染物的管制等。參、原則一、清潔確效的目標(biāo)，是要確認(rèn)清潔程序?qū)Ξa(chǎn)品殘留物、分解產(chǎn)物、防腐劑、賦形劑及/或清潔劑之移除的有效 性，藉使例行階段中的分析監(jiān)測(cè)，可以減至最少。此外，我們還需要確保不會(huì)與有效成分交互污染有關(guān)的 危險(xiǎn)性。二、清潔程序必須要嚴(yán)格遵循確效過的方法。三、對(duì)所有製程中與產(chǎn)品接觸的設(shè)備應(yīng)研訂出適當(dāng)?shù)那鍧嵅襟E。對(duì)產(chǎn)品可能污染到的間接接觸的零件，如墊圈、 混合機(jī)軸.烘箱之風(fēng)扇,及加熱的元件等,亦應(yīng)考量到其清潔之步驟。四、對(duì)於生物性藥物,由於它們固有的特徵

4、（蛋白質(zhì)本質(zhì)上是黏性的x注射劑的純度要求.設(shè)備的複雜性以及 需待清除之廣泛物質(zhì)，所以，相關(guān)的製程設(shè)備清潔確效方法，也要有所要求。五、對(duì)於非常相似的產(chǎn)品與製程，其清潔程序不需要去做個(gè)別的確效，可依其共通性、設(shè)備與表面積、或者是 涉及所有與產(chǎn)品相接觸之設(shè)備的環(huán)境去做出決定。對(duì)於相似的產(chǎn)品和相似的製程的清潔步驟，可以選擇具代表性的方法，如依據(jù)產(chǎn)品的相似物理性.配 方組成、消費(fèi)者之使用的方式與使用量.先前製造之其它產(chǎn)品的特性，以及，與先前製造之產(chǎn)品相比較的批量 等，都是證明一種確效計(jì)畫之關(guān)鍵因素。選擇最差情況的組合，及其相關(guān)基準(zhǔn)來實(shí)施確效作業(yè)，一般認(rèn)為是可以接受的。對(duì)於生物製劑，籃狀試驗(yàn)法將只在假定其

5、所涉及的是相同產(chǎn)品之少數(shù)情況，才可以被接受（例如，在 同種類且以相近細(xì)胞培養(yǎng)液培養(yǎng)齧齒類細(xì)胞株中，以表現(xiàn)出重組蛋白質(zhì)時(shí)，相同設(shè)計(jì)，但有不同容量之發(fā)酵槽 的清潔b在疫苗的情況，籃狀試驗(yàn)法被視為是可以接受的。肆、清潔過程的確效%1. 與產(chǎn)品相接觸的設(shè)備，必須要專用於一種產(chǎn)品，如要共用設(shè)備，必須要有一套經(jīng)過確效的清潔程序才可， 這是一個(gè)基本的概念。%1. 在多種產(chǎn)品共用的設(shè)備上,清潔方法確效所投入的成本，應(yīng)該與把此設(shè)備永久專用於一種產(chǎn)品的費(fèi)用,加 以評(píng)估比較。%1. 設(shè)備清潔確效，可以在製程開發(fā)臨床用藥實(shí)際生產(chǎn)階段同時(shí)執(zhí)行。確效工作必須持續(xù)進(jìn)行，一直到完成量產(chǎn)為止。%1. 測(cè)試到清潔為止的觀念，可以

6、用於清潔研究，但是通常被認(rèn)為是無(wú)法接受的。這種觀念是包含有清潔.取 樣與測(cè)試的順序之重複實(shí)施，一直到達(dá)成可接受的限量為止。對(duì)於已確效過之清潔程序的系統(tǒng)或設(shè)備，這 種再取樣的實(shí)施是不得使用的。%1. 在研究時(shí)若當(dāng)所要清除的物質(zhì)是具有毒性或者是危險(xiǎn)性時(shí)，可考慮以模擬這種物質(zhì)之物理化學(xué)性質(zhì)的產(chǎn)品, 取代這類物質(zhì)進(jìn)行測(cè)試。%1. 來自不同供應(yīng)商的原料，必需考慮可能會(huì)有不同的物理性質(zhì)及雜質(zhì)組合。當(dāng)設(shè)計(jì)其清潔程序時(shí)，這樣的差 異必須要加以考慮,因?yàn)檫@些物質(zhì)可能會(huì)表現(xiàn)不同。%1. 所有相關(guān)的參數(shù)都必須要加以查核，以確保這個(gè)終將被運(yùn)作的清潔過程，是已經(jīng)確效過的。因此，如果為 達(dá)成清潔而其關(guān)鍵溫度有所需要時(shí)，那

7、就必須加以確認(rèn)。所添加之任何化學(xué)藥劑，都必須要對(duì)其類型及其 添加的量加以確認(rèn)。清潔劑的濃度與沖洗液的容量及速度，在合適時(shí)，也必須要加以評(píng)估。a.如果使用自動(dòng)化的程序（就地清潔）時(shí)，必須要考慮使用適當(dāng)?shù)母袘?yīng)器，去監(jiān)測(cè)其關(guān)鍵管制站及其參數(shù)以 及警報(bào)點(diǎn),以確保清潔過程是被嚴(yán)格管制的。九、清潔過程的確效,必須要以最差狀況為基礎(chǔ)，它包含有：（清潔過程的挑戰(zhàn),以顯現(xiàn)出挑戰(zhàn)用的污染物，可以有適當(dāng)?shù)牧勘换厥?或是展示出對(duì)數(shù)性的移除，以確 保清潔過程,確實(shí)是把污染物移除到所要求的殘留量。（二x使用減低的清潔參數(shù)，諸如加過量之污染物.設(shè)備表面之過份乾燥.清潔劑之最低濃度及/或清潔劑的 最短接觸時(shí)間等之使用。十.清

8、潔程序必須連續(xù)執(zhí)行三次，並能達(dá)預(yù)期效果，以證明這個(gè)清潔方法是經(jīng)過確效。伍、設(shè)備與人員一、所有製程操作設(shè)備之設(shè)計(jì)，應(yīng)考慮易於清潔及便於目視檢查，且儘可能採(cǎi)用非反應(yīng)性材質(zhì)之平滑的表面所 製成。二、對(duì)設(shè):備有半自動(dòng)或全自動(dòng)化就地清潔系統(tǒng)時(shí)，宜使用無(wú)球閥的衛(wèi)生管路，若有採(cǎi)用非衛(wèi)生性球閥時(shí)，其清 潔應(yīng)更加強(qiáng)。三、如使用就地清潔系統(tǒng)，特別是採(cǎi)用非衛(wèi)生性球閥時(shí),操作員必須注意並了解清潔困難度，並接受此系統(tǒng)及 閥的清潔訓(xùn)練、同時(shí)必須評(píng)估操作員，是否有資格操作此清潔程序。確效文件必須特別指出,此類系統(tǒng)的 清潔確效。四、在有牽涉到管路轉(zhuǎn)接的大系統(tǒng)中，必需有流程圖清楚標(biāo)示閥門位置,以便操作員進(jìn)行清潔工作，同時(shí)可避

9、免錯(cuò)誤的清潔作業(yè)。五、檢查重要組件,同時(shí)指出製造結(jié)束，至每一清潔步驟的時(shí)間。對(duì)於軟/乳膏、懸浮液.原料藥的操作，因殘 留物的乾涸,會(huì)影響清潔過程效率，這些因素特別重要。六、關(guān)鍵區(qū)域，亦即，最困難去清潔的那些區(qū)域,必須要把它確認(rèn)出,特別是採(cǎi)用半自動(dòng),或全自動(dòng)之就地清 潔系統(tǒng)的大型製造設(shè)備。七、對(duì)於很困難去移除的產(chǎn)品,例如,在原料藥生產(chǎn)上的煤焦?fàn)?，或黏膠狀的殘留物;對(duì)於很難清潔的設(shè)備，例 如，流動(dòng)床乾燥機(jī)的濾袋;或者是對(duì)於安全性上具有高度危險(xiǎn)的產(chǎn)品，例如，低於其可接受限量,可能很困 難去檢測(cè)的生物性藥物或高效價(jià)的產(chǎn)品，其與藥品直接接觸的設(shè)備都必須是專用的。八、在原料藥的製造過程上,特別是對(duì)於非常強(qiáng)

10、效的化學(xué)品，例如，某些類固醇，如果其設(shè)備不是專用時(shí),則 其副產(chǎn)物的問題,是需要加以考慮的。九、確效手工清潔程序,亦即,確效一種由於無(wú)法避免變異的清潔程序,是很困難的。因此，執(zhí)行手工清潔程 序的操作員,必須定期給予適當(dāng)?shù)挠?xùn)練，並予督導(dǎo)之。陸、微生物舉上的考慮%1. 不論就地清潔系統(tǒng)是否被使用於製程設(shè)備的清潔上，設(shè)備之清潔，必須考慮微生物的問題。這主要包含預(yù) 防性的措施,而非待其發(fā)生污染後再去清除。%1. 必須要有文件證明,設(shè)備的例行清潔與儲(chǔ)藏，不會(huì)讓微生物生長(zhǎng)繁殖。例如，設(shè)備在儲(chǔ)藏之前，必須加以 乾燥，以及設(shè)備在清潔作業(yè)之後，不論任何情況,都不得容許有不動(dòng)的水保留在設(shè)備上。設(shè)備使用後，到 清潔開

11、始前之間隔時(shí)間,也必須要加以建立。%1. 經(jīng)由設(shè)備之適當(dāng)清潔與儲(chǔ)藏以控制生物負(fù)荷菌，對(duì)確保在後來的滅菌或消毒過程，以達(dá)成所需之無(wú)菌性的 保證，是很重要的。從熱原在無(wú)菌操作中之管制的立足點(diǎn)來看，這也是特別重要，因?yàn)樵O(shè)備的滅菌過程， 可能無(wú)法適當(dāng)?shù)剡_(dá)成熱原之顯著去活化或者是移除。榮.文件管理詳細(xì)的清潔程序，應(yīng)彙集於標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序中。%1. 清潔確效計(jì)畫書，必須要敘述，使用於確效清潔過程的程序。除了一般性所應(yīng)證明資訊外，它還必須包含 以下的資訊：所使用設(shè)備的描述；生產(chǎn)終了與清潔程序開始之間的間隔時(shí)間；對(duì)每一種產(chǎn)品.每一個(gè)製造 系統(tǒng)或每一件設(shè)備，所要使用的清潔程序取樣方法；包含最低檢測(cè)濃度，與最低定量濃

12、度等分析方法；合 格標(biāo)準(zhǔn)及其理論基礎(chǔ)，以及再確效的時(shí)機(jī)等。%1. 執(zhí)行各種清潔步驟或程序所需要文件憑證的數(shù)量,可視其系統(tǒng)的複雜性,與清潔過程而有所不同。%1. 當(dāng)需要較為複雜的清潔程序時(shí)，把關(guān)鍵的清潔步驟,例如，某些原料藥的合成過程，做成文件是必須的。 此特定文件，尚須包括關(guān)於清潔者.執(zhí)行的時(shí)機(jī),以及此設(shè)備操作前批之產(chǎn)品等資訊。惟對(duì)於較單純的清 潔操作,只要有其所執(zhí)行過之全面清潔過程的文件憑證,可能就足夠了。%1. 其它的因素,如歷次清潔的相關(guān)資料需加註解，清潔後的殘留量及測(cè)試結(jié)果的變異性，也會(huì)影響所需文書 的量。例如，已被確認(rèn)的清潔程序，在清潔後檢測(cè)到不同的殘留量，必須進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)估；以建立

13、程序和 操作者執(zhí)行的有效性；當(dāng)操作者的表現(xiàn)被認(rèn)為是一個(gè)問題時(shí),需要更進(jìn)一步的指引和訓(xùn)練。捌、分析方法一、檢測(cè)殘留物或污染物所使用的分析方法，對(duì)於所要執(zhí)行含量測(cè)定的物質(zhì)，例如，產(chǎn)品殘留物、清潔劑殘留 物及/或內(nèi)毒素必須是專一的,而且,必須要在實(shí)施清潔確效研究之前,就做好分析方法確效。二、分析方法的專一性與靈敏度必須要確立。如果污染物或污染物的殘留量無(wú)法被檢測(cè)岀,它並非意謂清潔之 後就沒有殘留的污染物存在。它只是暗示出污染物的量,是低於分析方法的靈敏度或檢測(cè)限量而已。%1. 在生物性藥物的情況,使用產(chǎn)品專一性的含量測(cè)定方法，可能是不適當(dāng)?shù)?例如,免疫分析法,去監(jiān)測(cè)生 物製劑之滯留。因?yàn)橐粋€(gè)陰性反應(yīng)

14、，並不代表其蛋白質(zhì)含量或殘留量低於管理值，而可能是蛋白質(zhì)的抗原 決定基之變性的結(jié)果所致。對(duì)於蛋白質(zhì)殘留量之檢測(cè)，除了總有機(jī)碳之檢測(cè)法外，也可以加測(cè)產(chǎn)品專一性 的含量測(cè)定法。%1. 污染物的分析方法與回收百分率，必須要與所使用的取樣方法一併研究。這是要顯示污染物,可以從設(shè)備 表面被回收，並且，顯示出回收率以及回收的一致性。在可以以檢品結(jié)果為基礎(chǔ)去做任何結(jié)論之前，這是 需要先做到的。陰性反應(yīng)也可能會(huì)是不良的取樣技術(shù)所導(dǎo)致的。玖、取樣、洗滌、洗滌檢品與清潔劑一、有兩種取樣的類型，被認(rèn)為是可以接受的，亦即，直接表面取樣法（擦拭法）及間接取樣法（使用洗滌液 去取樣l通常,這兩種方法的併用是最令人滿意的，

15、特別是在,設(shè)備之配件的可接近性，會(huì)妨礙直接表面取樣 時(shí)。二、直接表面取樣法（一 最困難清潔而且可以合理地接近或進(jìn)入的區(qū)域，是可以用表面取樣法去評(píng)估，以確認(rèn)在每一已知表面積 上之污染物的殘留量。此外，乾涸的或是不溶性的殘留物，可用物理性的移除法取樣之。（二所要使用於取樣的材料與取樣媒介質(zhì)，其適用性必須要加以確定。準(zhǔn)確地回收一個(gè)檢品的能力，很可能 會(huì)受到取樣材料之選擇所影響。確保取樣媒介質(zhì)與溶媒（用於從媒介質(zhì)上抽取被分析物）為令人滿意，而且是 可以很容易使用，是很重要的。三、間接取樣法（一 對(duì)大面積採(cǎi)樣，和不能接近的系統(tǒng)，或不能被例行拆解的設(shè)備，洗滌取樣法是可用的。不過，必須要考 慮到殘留物或污染

16、物，可能是不溶性，或是可能被物理性封閉於設(shè)備之中的事實(shí)。（二x當(dāng)洗滌取樣法，被用於確效清潔過程時(shí)，必須要做到污染物或殘留物，在適切溶媒中的直接量測(cè)。四、一旦清潔過程已經(jīng)做好確效，則間接測(cè)試法，例如，導(dǎo)電度法，對(duì)某些例行監(jiān)測(cè)可能具有某些價(jià)值。這在 原料藥廠尤其常見。反應(yīng)器與離心機(jī)，及連接大型設(shè)備之間的管線之取樣，只能使用洗滌取樣法去取樣。五、如果是使用空白物法，進(jìn)行確效清潔過程時(shí)，因可能期待會(huì)均勻地分散在整個(gè)系統(tǒng)中，或是被從設(shè)備表面 均勻地摩擦出來,那是很難提出保證的,所以原則上不推薦此方法。六、除了分析方法以外，使用目視檢查法，以確保清潔過程是可接受的，也是很重要的。如是同一產(chǎn)品間的批 與批間

17、，或原料藥生產(chǎn)過程中，不同批而同一中間物的不同批之清潔程序，此種清潔程序不需確效，設(shè)備只要 符合“目視檢查”的要求即可。七、當(dāng)清潔劑使用在清潔過程中時(shí)，使用者必須要瞭解其組成成分，而且，它們的移除，也必須要加以確認(rèn)。八、在清潔過程中使用的清潔劑，必須是要很容易被移除的。在清潔之後，清潔劑殘留物的可接受限量，必須 要加以界定。當(dāng)確效清潔程序時(shí)，清潔劑之分解的可能性，也是必須加以考慮的。九、與無(wú)菌產(chǎn)品相接觸之設(shè)備，其清潔程序之最後洗滌上，必須使用注射用水再清洗。十、與非無(wú)菌產(chǎn)品相接觸之設(shè)備，其清潔程序之最後洗滌上，必須使用純淨(jìng)水再清洗。由於不同程度之有機(jī)與無(wú)機(jī)殘留物，以及氯的存在，所以自來水，不得

18、使用與產(chǎn)品相接觸之生產(chǎn)設(shè)備 的任何清潔程序的最後洗滌上。拾、產(chǎn)品殘留限量的訂定一、製造廠對(duì)產(chǎn)品殘留物選擇限量的理論基礎(chǔ)，必須要合乎邏輯，並且要以其所涉及的物質(zhì)，及其治療劑量為 基礎(chǔ)。此限量必須是可行、可達(dá)成，而且是可確認(rèn)的。二、在建立產(chǎn)品殘留限量時(shí)，只把焦點(diǎn)放在主要反應(yīng)物，可能是不合適的，因?yàn)楦碑a(chǎn)物/化學(xué)變異（活性分解物）, 可能會(huì)更困難去移除。除化學(xué)測(cè)試之外，薄層層析法的篩選，在某些情況中可能還是需要的。三、殘留限量的訂定，至少可考量下列方式：（一 x所有產(chǎn)品之專一性清潔確效。（二x將產(chǎn)品分群及選擇最差狀況。（三x做危險(xiǎn)族群之分類，例如，非常易溶的產(chǎn)品、效價(jià)相似、高毒性或難檢測(cè)者。（四x設(shè)定

19、限量於不容許超過殘留的某一比率值。（五、不同劑型有不同安全因子。四、產(chǎn)品殘留物管理標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定，依下列三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中最為嚴(yán)格者來設(shè)定：（一 x任何產(chǎn)品出現(xiàn)在隨後產(chǎn)品之最大每日劑量的量，不得大於該產(chǎn)品正常治療每日最小劑量的o.1%。（二x任何產(chǎn)品出現(xiàn)在另一產(chǎn)品中的量，不得大於loppmo（三在清潔程序執(zhí)行之後，沒有目視可見的殘留物在設(shè)備上。外加研究法必須要測(cè)定其最具活性成分，可以 由目視法檢測(cè)岀的濃度。對(duì)於某些過敏性藥物，如青黴素類、頭抱子菌素類，或是強(qiáng)效性類固醇與細(xì)胞毒劑，其限量必須要比可以獲得 之最佳分析方法的檢測(cè)限量為低。實(shí)際上，這可能意謂，對(duì)這些產(chǎn)品是要使用專用的場(chǎng)所去製造。附註：某些限量，包

20、括：分析檢測(cè)量例如loppm ；生物活性量例如正常治療劑量的1/1000 ；以及感官量例如沒 有目視可見殘留物等，都已為工業(yè)界的代表在文獻(xiàn)上或在發(fā)表會(huì)上提出。環(huán)保署與毒理學(xué)家建議，一種毒性物質(zhì)的一個(gè)可接受的量，可以是不超過毒性劑量的1/1000 （不同 劑型有不同的安全係數(shù)）,或是在已知最敏感的動(dòng)物體系中，已知不會(huì)顯現(xiàn)出任何有害的生物效應(yīng)，例如，無(wú)效 應(yīng)之量的1/100至l/1000o拾壹、結(jié)論不動(dòng)的水 可接近性 外加研究法 抗原決定基 依從性 注射用水 物理性封閉 空白物法 青黴素類 非反應(yīng)性材質(zhì) 洗滌劑 純淨(jìng)水 清潔劑 細(xì)胞毒劑 最低定量濃度 最低檢測(cè)濃度 最差狀況 媒介質(zhì) 就地清潔 減低

21、的清潔參數(shù) 測(cè)試到清潔為止 無(wú)效應(yīng) 荷爾蒙 間隔時(shí)間 對(duì)數(shù)性的移除 滯留盤尼西林 頭抱子菌素類 薄層層析法 籃狀試驗(yàn)法 雜質(zhì)組合 類固醇 警報(bào)點(diǎn)清潔確效計(jì)畫必須要依據(jù),詳盡的清潔程序、優(yōu)良的訓(xùn)練計(jì)畫、確效計(jì)畫書.確效好的化學(xué)與微生物學(xué)的 分析方法.變更管制計(jì)畫、最終報(bào)告,以及確保依從性所要求的任何稽核為基礎(chǔ)。中英名詞對(duì)照stagnant wateraccessibilityspiking studyepitopecompliancewater for injectionphysically occluded placebo methodpenicillinsnon-reactive materialcleaning agentpurified waterdetergentcytotoxiclimit of quantitationlimit of detectionworst-case scenariomediumclean-in placereduced cleaning parameter test until cleanno effecthormonetime framelog removalcarry