放射性肺炎的預(yù)防及治療研究進(jìn)展

1、放射性肺炎的預(yù)防及治療研究進(jìn)展【中圖分類(lèi)號(hào)】R273.4【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】 1004-4949 (2014) 05-0682-01基金項(xiàng)目：黑龍江省自然科學(xué)基金( D200966 ) ，黑龍江省衛(wèi)生廳重點(diǎn)項(xiàng)目( 2007-522 )目前胸部腫瘤的發(fā)病率逐年升高，大部分腫瘤病人在治療過(guò)程中需要放射治療，放射性肺損傷的發(fā)生在很大程度上限制了放射治療的劑量，影響了患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重的危及生命，目前沒(méi)有可以逆轉(zhuǎn)放射性肺纖維化的有效藥物，我國(guó)學(xué)者在預(yù)防和治療中做了大量研究，尤其在中藥治療放射性肺損傷的臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面開(kāi)展了積極探索， 并 且取得了一定進(jìn)展。一放射性肺損傷病理變化放射性肺

2、炎的發(fā)生與肺泡n型細(xì)胞的損傷和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷緊密相關(guān)。肺表面活性物質(zhì)由肺泡n型細(xì)胞分泌，以單分子層形式覆蓋于肺泡液體表面的一種脂蛋白，主要成分是二棕櫚酰卵磷脂。主要作用是減少液體分子間的吸引力，降低肺泡的張力。肺組織在接受放射治療后最早電鏡下見(jiàn)：細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Lamelar小體減少、畸形或肺泡n型細(xì)胞脫落至肺泡內(nèi)，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變，細(xì)胞呈多形性，細(xì)胞內(nèi)空泡形成，內(nèi)皮細(xì)胞脫落，血管內(nèi)膜裸露，并可以發(fā)生微血栓形成，毛細(xì)血管堵塞。由此導(dǎo)致肺泡塌陷和不張，肺泡張力發(fā)生變化，肺組織順應(yīng)性降低。從照射后肺損傷病理生理變化發(fā)生的時(shí)間順序，最早在照射后數(shù)小時(shí)開(kāi)始可以測(cè)到肺泡內(nèi)表面活性物質(zhì)增加，并在

3、數(shù)周內(nèi)維持在高水平，到了放射性肺炎階段，肺泡表面活性物質(zhì)又回落到正常水平。內(nèi)皮細(xì)胞上述改變，其程度具有劑量依賴性，在單次 5Gy 照射劑量時(shí)可以見(jiàn)到散在的變化， 20Gy 時(shí)則表現(xiàn)為彌漫性改變。內(nèi)皮細(xì)胞的變化發(fā)生在放射性肺炎之前，但在放射性肺炎期間和之后，可以持續(xù)存在。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中， 肺組織在接受大于 5Gy 的照射后， 就可以看到組織變化。其形態(tài)學(xué)改變?nèi)庋垡?jiàn)：肺泡內(nèi)滲出增加，肺間質(zhì)充血水腫，結(jié)果造成氣體交換障礙。鏡下見(jiàn)：炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡上皮細(xì)胞脫落。 4W 后，間質(zhì)肺水腫開(kāi)始向膠原纖維轉(zhuǎn)化，肺泡間隔增厚，這一過(guò)程持續(xù)36個(gè)月，臨床上是否表現(xiàn)為急性放射性肺炎，取決于受照射肺的體積和照射劑量，并

4、與病人是否有基礎(chǔ)肺疾病，肺功能等因素相關(guān)。二放射性肺損傷影響因素2.1 放射性肺損傷與放射總劑量的關(guān)系早年有學(xué)者報(bào)導(dǎo)，當(dāng)接受常規(guī)分割 2Gy 每次， 放射總劑量達(dá) 40Gy 或以上時(shí)， 10%左右的患者可能發(fā)生急性放射性肺炎( acute radiat ion pneumonitis ， ARP ) ，在臨床上有明顯的咳嗽，咳痰，呼吸困難等臨床癥狀。 Monso 等1 進(jìn)行了 83 例肺癌患者中等劑量放療的研究，所有病人放療劑量為 54Gy ，其中大約 20%的患者發(fā)生了臨床ARP 。病人自身因素在放射性肺損傷中也有很大的影響，如基礎(chǔ)肺疾病，是否進(jìn)行了手術(shù)等，這些因素使部分病人在較低的劑量下也

5、發(fā)生了放射性肺損傷。 全肺分割放射（ fr action radiation ， FR）的情況更為復(fù)雜， 肺部受到很小劑量放射時(shí)， 就可以發(fā)生亞臨床生理改變。 Phillips 等對(duì)患 Wilms 瘤的患者進(jìn)行了研究， 發(fā)現(xiàn)用26.5Gy/ 20F ，放射兒童全肺，5%的患兒發(fā)生有臨床癥狀的放射性肺炎， 放射劑量改 30.5Gy/20F 時(shí)， 發(fā)生有臨床癥狀的放射性肺炎的可能性增加至 50% 。 成年人全肺受照射耐受要好些，每次分割劑量為1.52Gy時(shí)，總劑量可達(dá)到1625Gy。Fryer等研究了 245例用單次劑量610Gy 進(jìn)行治療的此種患者，其中 44 例（占17.5% ） 在平均100

6、天后發(fā)生了 ARP,并且有37例（占15%） 2 W內(nèi)死于 ARP 。目前認(rèn)為雙肺放射單次極限劑量為 7Gy ， TD5 為8.2Gy, TD50為9.3Gy, TD90為11Gy。齊U量曲線陡直，從耐受劑量（無(wú)死亡）到 50%致死劑量數(shù)相差 2.3Gy 。降低劑量率可以提高肺的耐受劑量。延遲性 PF 常常無(wú)癥狀，其確切發(fā)生率難以證實(shí)，放射診斷學(xué)和尸檢研究顯示其發(fā)生率可能很高，接受 30Gy50Gy肺部放射的患者中，30%90% 存在肺部影像學(xué)改變。2.2 放射性肺損傷與受照射體積的關(guān)系據(jù)統(tǒng)計(jì)，在所有接受胸部放射治療的患者中，5%20%會(huì)出現(xiàn)不同程度的咳、痰、喘等放射性肺炎的臨床表現(xiàn)1-3 o

7、因此基于三維計(jì)劃評(píng)估系統(tǒng)（TPS）的劑量體積直方圖（ DVH ）成為評(píng)估放射性肺炎發(fā)生的有效工具。美國(guó)放射腫瘤學(xué)協(xié)作組（ RTOG ） 在一個(gè)前瞻性的研究中發(fā)現(xiàn)V20（ V20指照射總劑量高于 20Gy 的肺體積占全肺總體積的百分?jǐn)?shù)）的大小不僅與放射性肺炎的發(fā)生率相關(guān)，而且與放射性肺炎的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)4-7 。 Graham 等分析了華盛頓大學(xué)醫(yī)療中心 99 例行三維適形放射治療的 NSCLC 患者， 其發(fā)生放射性肺炎的危險(xiǎn)因素，比較全肺的 DVH 與肺炎發(fā)生率及肺炎級(jí)別相關(guān)單因素分析顯示，原發(fā)腫瘤的部位，全肺的平均劑量、 V20 、有效體積均與大于等于 2 級(jí)肺炎的發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性

8、。 多因素分析顯示， 只有 V20 是與放射性肺炎發(fā)生獨(dú)立的單一相關(guān)因素。近年的研究顯示， V5 和 V30對(duì)于放射性肺炎的發(fā)生概率有明確的意義。2.3 其它影響因素部分抗腫瘤藥物可能會(huì)提高 ARP 的發(fā)生率 2 。藥物引起肺損傷可以是藥物的直接毒性，變態(tài)反應(yīng)或特異體質(zhì)。直接毒性具有劑量效應(yīng)，包括博來(lái)霉素、氮芥和苯丁酸氮芥。引起變態(tài)反應(yīng)性損傷的藥物有環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤、甲基芐肼和博萊霉素。小劑量的博萊霉素引起的肺損傷認(rèn)為是由于體質(zhì)因素，可能是先天性藥物代謝障礙所致。絲裂霉素、阿 糖胞苷、花堿類(lèi)藥物以及烷化劑也引起肺損傷。三放射性肺損傷發(fā)生的分子生物學(xué)機(jī)制放射性肺損傷的發(fā)生機(jī)制隨著分子生物學(xué)進(jìn)展

9、而有了進(jìn)一步深入的認(rèn)識(shí)。肺組織在受到照射后立刻出現(xiàn)細(xì)胞的損傷，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的信息傳遞和信號(hào)放大及多種細(xì)胞因子的釋放，從而啟動(dòng)組織病理生理變化。放射性肺損傷的發(fā)生是由于放射使肺泡n型細(xì)胞損傷引起表面活性物質(zhì)分泌減少，肺受照射部位發(fā)生急性滲出、炎細(xì)胞浸潤(rùn)，甚至肺泡崩潰膠原纖維增生形成肺損害。多種研究表明，放射性肺損傷是一個(gè)有多種細(xì)胞參與，多種細(xì)胞因子調(diào)控的復(fù)雜過(guò)程。損傷的發(fā)生主要決定于放療劑量、照射體積，但年齡、是否患有基礎(chǔ)肺疾病、某些易引起肺損傷藥物的使用、是否貧血等都是促進(jìn)臨床放射性肺損傷發(fā)生的因素。 3.1放射性肺損傷的預(yù)測(cè)指標(biāo)放射性肺損傷的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中檢測(cè)血清或血漿中相關(guān)細(xì)胞因子含

10、量的變化可以預(yù)測(cè)放射性肺損傷的發(fā)生或檢測(cè)其發(fā)展過(guò)程。分子生物學(xué)研究認(rèn)為放射性肺損傷的自然進(jìn)程中有多種細(xì)胞參與，如肺泡上皮細(xì)胞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等。多種細(xì)胞因子參與，如致炎因子IL-1、IL-6、TNF- a、丫 -IFN等；促纖維細(xì)胞增殖分化的TGF-B、PDGF;細(xì)胞間粘附分子ICAM-1等參與調(diào)控的復(fù)雜過(guò)程 8-10 。有報(bào)道 11 促炎、促纖維化、促血管生成細(xì)胞 因子在急性放射性肺炎及放射性肺纖維化中發(fā)揮作用， IL-1 、IL-6、IL-8、TGF- B被認(rèn)為是放射性肺損傷的可能標(biāo)志物， 由于上述細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)是由放射線誘導(dǎo)的活性氧自由基觸發(fā)并啟動(dòng)，因此有研究者

11、12 通過(guò)超氧化物歧化酶（ SOD ）等的研究，證實(shí)它們的預(yù)測(cè)結(jié)果。此外肺泡細(xì)胞表面活性蛋白和抗原13-17 也可能作為一個(gè)潛在的預(yù)測(cè)因子。TNF-?皇侵匾？的RP炎癥啟動(dòng)因子18-19-20,在TNF-q的 作用下， 血管內(nèi)皮細(xì)胞的反應(yīng)性改變， 前列腺素的合成增 加， 誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞的滲出， 啟動(dòng) 肺組織炎性反應(yīng)，此外TNF- a引發(fā)IL的合成釋放，產(chǎn)生細(xì)胞因子的瀑布效應(yīng)，因此TNF-?輝？RP的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。 TGF- ？ 1 是一種多功能細(xì)胞因子，已知該細(xì)胞因 子具有 3 種主要的生物學(xué)功能即：細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)作用；免疫抑制活性；調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)。 TGF- ？

12、1 的活性和功能異常將導(dǎo)致纖維生， TGF- ？ 1 在趨化炎性細(xì)胞維持肺部炎癥過(guò)程及肺纖維化形成的過(guò)程中起重要作用， 其水平升高已被視為 放射性肺損傷的標(biāo)志之一，這一論點(diǎn)已得到廣泛認(rèn)可。3.2 TGF- ？拮抗劑的研究有研究表明， TGF- ？拮抗劑具有降低纖維組織形成的作用，打破了以往認(rèn)為肺纖維化不可逆轉(zhuǎn)的觀點(diǎn)。以往臨床應(yīng)用抗纖維增生的藥物主要有抗炎藥物：糖皮質(zhì)激素，秋水仙堿，D青霉胺；促進(jìn)血液循環(huán)的藥物：pentoxiphylline和干擾素類(lèi)。這幾種藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得出結(jié)論，具有預(yù)防纖維化發(fā)生，但對(duì)已形成的纖維化不能減輕，不能逆轉(zhuǎn)。新的離體實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，超氧化物歧化酶具有抑制肌成纖

13、維細(xì)胞分泌TGF-?的作用。Giri報(bào)道，抗TGF-?抗體能夠顯著降低博萊霉素所致的小鼠肺內(nèi)膠原形成。但是并非TGF- ？拮抗劑能夠完全消除正常組織的纖維化改變， 而是由于 TGF- ？抗體的應(yīng)用改變了其他前炎癥細(xì)胞因子及前纖維化細(xì)胞因子的基因表達(dá)。放射性肺纖維化不再認(rèn)為是不可逆的。研究認(rèn)為通過(guò)調(diào)控TGF- ？表達(dá)實(shí)現(xiàn)了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ ACEI ）的抗纖維化作用， ACEI 能使細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，降解減少。四放射性肺損傷的臨床表現(xiàn)由于肺癌，乳腺癌，食管癌的發(fā)病率逐年提高，因此在臨床上放射性肺損傷所引起的臨床癥狀很常見(jiàn)到。近年來(lái)，腫瘤放射治療的設(shè)備進(jìn)展飛快，應(yīng)用 TPS 計(jì)劃中的 D

14、VH 曲線可以對(duì)放射治療中肺組織的耐受劑量直觀的評(píng)價(jià)，并且臨床醫(yī)生對(duì)放射損傷有了足夠的重視，嚴(yán)重的肺損傷目前已不多見(jiàn)。4.1 ARP 的臨床表現(xiàn)ARP多發(fā)生于放療開(kāi)始后 48W。主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難，胸膜炎所致的疼痛、低熱等，并伴有影像學(xué)顯示的肺內(nèi)片狀炎癥影，多數(shù)與照射區(qū)域相吻合。雖然大多數(shù)情況下 ARP 是自限性的， 通過(guò)治療可以緩解， 但少數(shù)情況下 ARP 可以是暴發(fā)性的并且是致命的。對(duì)接受肺癌術(shù)前放療超過(guò) 40Gy 的 72 例患者的連續(xù)尸檢發(fā)現(xiàn)， ARP 是死亡原因或主要致死原因之一的占8% 。在因乳腺癌或淋巴瘤放療的患者中， 因 ARP 導(dǎo)致的死亡不足3% 。4.2 PF

15、的臨床表現(xiàn)慢性進(jìn)行性肺纖維化是急性放射性肺炎的自然轉(zhuǎn)歸，臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)， PF 在受照射后 3 個(gè)月開(kāi)始，常常在近 1年時(shí)形成不可逆轉(zhuǎn)的放射性肺纖維化，并達(dá)到穩(wěn)定。在那些由 ARP 恢復(fù)或從未發(fā)生過(guò)初始 ARP 的個(gè)體中均可見(jiàn)到 PF的存在。 PF 的臨床表現(xiàn)與受照射肺組織體積直接相關(guān)， 許多存在 PF 的患者是無(wú)癥狀的，但影像學(xué)上可見(jiàn)肺的纖維條索樣改變。有嚴(yán)重ARP 的患者往往癥狀嚴(yán)重， 這些患者從急性期到延遲期可能存在持續(xù)的癥狀， 然而期間常常有一個(gè)變緩的過(guò)程。五放射性肺損傷的分級(jí)各研究對(duì)放射性肺炎的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及急慢性放射性肺炎的定義不同。 主要分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)有 SWOG 、 RTOG 和 N

16、CICTC3.0 。6.1 放射性肺炎的臨床治療目前在很多醫(yī)院都是常規(guī)采用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療， 連續(xù)使用2W ，癥狀緩解后，逐漸減量，激素總的使用時(shí)間在 2 個(gè)月左右，治療中也同時(shí)使用抗生素、祛痰劑、 支氣管舒張劑等治療， 必要時(shí)可予以吸氧等對(duì)癥治療。有報(bào)道用中藥滋陰養(yǎng)肺、活血化瘀治療可以明顯的臨床效果，緩解病人癥狀21 。 21 世紀(jì)以來(lái)， 多項(xiàng)研究均得到明確結(jié)論， 氨磷汀可以有效減輕放射性肺損傷的臨床癥狀，減少放射性肺炎的發(fā)生率，減輕放射性肺炎的程度。 Vujaskovic等 22 應(yīng)用小鼠進(jìn)行肺損傷的實(shí)驗(yàn)研究， 在放射前給予氨磷汀， 有減輕肺損傷的作用，其主要作用機(jī)理與小鼠血漿的T

17、GF- B水平及呼吸頻率降低有關(guān)。Antonadou等23對(duì)19971999年間收治的68例n A- n B期肺癌患者進(jìn)行了分組實(shí)驗(yàn)研究， 發(fā)現(xiàn)氨磷汀在放化療的同時(shí)及時(shí)足量使用，會(huì)得到明確的降低放射損傷的作用，臨床觀察到大于田級(jí)的肺損傷的發(fā)生率由 56.3% 降至 19.4% 。 Ziegler 等24 的多項(xiàng)研究證明， 放射性肺損傷與自由基的氧化作用有關(guān)， 增加抗氧化劑 GSH 水平， 可有效地減輕肺損傷。目前基因治療已成為放射性肺損傷研究的新方向， Guo25 及Greenberger26 等均通過(guò)用脂質(zhì)體或質(zhì)粒介導(dǎo)錳過(guò)氧化物歧化酶( MnSOD- PL ) 的方法， 于放射治療開(kāi)始前預(yù)防

18、性給藥， 均證實(shí) MnSOD- PL 可以有效地減輕放射性肺損傷。Sener 等27 進(jìn)行了一項(xiàng) 32 只大鼠的全身放射治療實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)褪黑激素也可以改善放射性肺損傷，主要機(jī)理為清除自由基及抗氧化毒性作用。 Oztur k 等 28 對(duì) 40 例胸部照射的患者進(jìn)行了雙盲隨機(jī)試驗(yàn)， 放療前預(yù)防性應(yīng)用己酮可可堿（ Ptx ）， 通過(guò)監(jiān)測(cè)肺功能的變化發(fā)現(xiàn)， Ptx 減輕放射性肺損傷的作用機(jī)理是阻止血小板聚集。隨著器官移植技術(shù)的發(fā)展， 肺移植有望成為肺纖維化終末期患者的治療方法之一29 ， 但是高額的費(fèi)用、供體來(lái)源的困難和免疫抑制劑的副作用以及病人的預(yù)期生存時(shí)間均限制了該項(xiàng)工作的開(kāi)展。6.2 中醫(yī)中藥治

19、療很多學(xué)者主張中西醫(yī)結(jié)合治療放射性肺炎。中醫(yī)認(rèn)為，肺主氣，司呼吸，朝百脈，主宣發(fā)肅降，通調(diào)水道，而射線是熱毒之邪， 可損傷人體正氣和陰血，肺失宣。從癥狀看，急性放射性肺炎屬咳、痰、喘證，臨床可見(jiàn)發(fā)熱、胸悶、胸痛、咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀30 。治療以養(yǎng)陰清肺、清熱解毒、健脾和胃、活血化瘀為主要治則，能有效改善癥狀。有報(bào)道當(dāng)歸對(duì)放射性肺損傷有治療作用，主要機(jī)理為提高 SOD 活性，減輕氧自由基損傷，抑制膠原沉積保護(hù)肺組織31 。沈偉生在放療期間給予患者使用黃芪，放療結(jié)束時(shí)血漿 CTGF 、 PDGF 含量較對(duì)照組明顯降低，治療組和對(duì)照組放射性肺炎和肺纖維化發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)表明，黃芪能明顯降低放射性

20、肺炎和肺纖維化的發(fā)生率 32 。呂晶晶等應(yīng)用川芎嗪防治放射性肺損傷也取得了滿意的效果 33 。一些研究證實(shí)， 中藥還具有提高正常組織對(duì)輻射的耐受性、 抗氧化作用，在防治放射性肺損傷的治療中有巨大潛力。綜上所述，放射性肺炎的發(fā)生機(jī)制雖尚未完全闡明，但已經(jīng)取得了一定的結(jié)果，細(xì)胞因子的預(yù)測(cè)已得到廣泛認(rèn)可。目前沒(méi)有找到徹底的根治方法，但放射性肺損傷的預(yù)防已經(jīng)得到廣大臨床腫瘤醫(yī)生的極大重視。隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)、圖像分析技術(shù)以及基礎(chǔ)研究的不斷深入，現(xiàn)代放射治療設(shè)備的不斷更新，最終將徹底闡明放射性肺炎的發(fā)生機(jī)制，更有效地進(jìn)行診斷和治療， 并減少放射性肺炎的發(fā)生。參考文獻(xiàn)1 Monson JM ， Sta

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