藥物性肝病總結(jié)

1、-作者xxxx-日期xxxx藥物性肝病總結(jié)【精品文檔】 藥物性肝病部分總結(jié)（在2015年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病指南基礎(chǔ)上又檢索了近幾年的文章，微調(diào)了一些內(nèi)容，肯定有不當(dāng)之處，請多多指正。）一 DILI 的臨床分型和表現(xiàn)：（一）、臨床分型：1. 固有型和特異質(zhì)型：是基于發(fā)病機制的分型。固有型 DILI也可稱為中毒型，具有可預(yù)測性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個體差異不顯著。固有型 DILI 已相對少見，除非收益明顯大于風(fēng)險的藥物，才能批準(zhǔn)上市。特異質(zhì)型（IDILI）具有不可預(yù)測性，現(xiàn)臨床上較為常見，個體差異顯著，與藥物劑量常無相關(guān)性，動物實驗難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣化 1-5 。多種藥物

2、可引起 IDILI 1-5 。IDILI 又可分為免疫特異質(zhì)性 （過敏性）DILI 和遺傳特異質(zhì)性 （代謝性）DILI。免疫特異質(zhì)性 DILI 有兩種表現(xiàn)，一是超敏性，通常起病較快（用藥后 16 周），臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等，再次用藥可快速導(dǎo)致肝損傷；另一種是藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷，發(fā)生緩慢，體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為 AIH 或類似原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多無發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等表現(xiàn)。遺傳特異質(zhì)性又稱代謝特異質(zhì)性，常為藥物代謝酶遺傳多態(tài)性造成代謝能力低下，使藥物原型和中間代謝產(chǎn)物蓄積而發(fā)病。起病緩慢（最

3、晚可達 1年左右），通常無免疫反應(yīng)特征，再次用藥未必快速導(dǎo)致肝損傷 1-7 。2. 急性 DILI 和慢性 DILI 是基于病程的分型。慢性 DILI 定義為：DILI 發(fā)生 6 個月后，血清 ALT、AST、ALP 及 TBil 仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。3. 肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型 是基于受損靶細胞類型的分類。1989年，國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會（CIOMS）將藥物性肝損害分為肝細胞性、膽汁淤積性和混合性。后由美國食品藥品監(jiān)督管理局藥物肝毒性委員會修訂，三型診斷標(biāo)準(zhǔn)如下 8-9 ：（1）肝細胞損傷型：ALT 3 ULN，且 R5；（

4、2）膽汁淤積型：ALP 2 ULN，且 R2；（3）混合型：ALT3 ULN，ALP2 ULN，且 2R5。若 ALT 和 ALP 達不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為“肝臟生化學(xué)檢查異常”。R（ALT 實測值/ALT ULN）/（ALP 實測值/ALP ULN）。在病程中的不同時機計算 R 值，有助于更準(zhǔn)確地判斷 DILI 的臨床類型及其演變。新近有研究提出“新 R 值（new R, NR）”，與 R 的不同是取 ALT或 AST 兩者中的高值進行計算。肝血管損傷型 DILI 相對少見，發(fā)病機制尚不清楚，靶細胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門靜脈等的內(nèi)皮細胞，臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。?/p>

5、SOS/VOD）、紫癜性肝?。≒H）、巴德-基亞里綜合征（ BCS ）、可引起特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）等 6,7,10 。致病藥物包括含吡咯雙烷生物堿的草藥、某些化療藥、同化激素、避孕藥、免疫抑制劑及 ART 等，其靶向的血管內(nèi)皮細胞各有不同或存在交叉。例如，SOS/VOD 與肝竇和肝臟終末小靜脈內(nèi)皮的損傷有關(guān)，臨床上主要由大劑量放化療以及含吡咯雙烷生物堿的植物如土三七等引起 。土三七等引起的 SOS/VOD 近 10 年來我國已報道 100 余例。應(yīng)注意感染、免疫紊亂、各種能導(dǎo)致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素異常及腫瘤

6、等也可引起肝血管損傷，這些因素可單獨或共同起作用。（二）DILI 的臨床表現(xiàn)急性 DILI 的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至 1 至數(shù)日、長達數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清 ALT、AST 及 ALP、GGT 等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀 6,7 。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn) ALF 或亞急性肝衰竭（SALF）。慢性 DILI 在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失

7、代償性肝硬化、AIH 樣 DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數(shù)患者還可出現(xiàn) SOS/VOD 及肝臟腫瘤等 。實驗室和病理檢查。（一）實驗室檢查多數(shù) DILI 患者的血常規(guī)較基線并無明顯改變。過敏特異質(zhì)患者可能會出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增高（5%）。需注意基礎(chǔ)疾病對患者血常規(guī)的影響。血清 ALT、ALP、GGT 和 TBil 等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷 DILI 的主要實驗室指標(biāo)。血清 ALT 的上升較 AST 對診斷 DILI 意義可能更大 ，其敏感性較高，而特異性相對較低，一些急性 DILI患者 ALT 可高達正常值上限 100 倍以上，但也應(yīng)注意某些 DILI 未

8、必出現(xiàn)血清 ALT 顯著上升，如 50%服用他克林的患者可表現(xiàn)為 ALT 輕度升高，通常不進展為更嚴(yán)重的肝損傷。對于 ALP 升高，應(yīng)除外生長發(fā)育期兒童和骨病患者的非肝源性 ALP 升高。血清 GGT 對膽汁淤積型/混合型 DILI 的診斷靈敏性和特異性可能不低于 ALP。血清 TBil 升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營養(yǎng)不良等病因，凝血功能下降需除外血液系統(tǒng)疾病等病因。通常以凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）1.5 判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動度（PTA）等指標(biāo)加以判斷。（二）病理組織學(xué)檢查經(jīng)臨床和實驗室檢查仍不能確診

9、DILI 或需進行鑒別診斷時，行肝活檢病理組織學(xué)檢查有助于進一步明確診斷和評估病損程度。不同臨床類型對應(yīng)的病理表現(xiàn)（表1）藥物引發(fā)肝臟疾病的臨床類型對應(yīng)的病理表型 血液肝酶水平輕度升高，而沒有肝臟疾病的癥狀或體征；組織適應(yīng)性改變，脂肪變性，磷脂質(zhì)病，輕度壞死性炎癥改變； 轉(zhuǎn)氨酶異常且有輕度乏力、厭食癥狀，無黃疸急性全小葉型肝炎；單核細胞增多樣性肝炎合并融合壞死的肝炎自身免疫性肝炎樣癥狀同自身免疫性肝炎樣表現(xiàn)伴嚴(yán)重損傷，漿細胞融合壞死伴或不伴纖維化急性肝衰竭次大面積或大面積溶解性壞死；次大面積或面積凝固性壞死；小泡性脂肪變性靜脈流出道受阻型靜脈血栓形成伴重度阻塞并壞死；肝小靜脈閉塞病（

10、肝竇阻塞綜合征）；肝結(jié)節(jié)再生性增生阻塞性黃疸樣表現(xiàn)輕度的膽汁淤積；膽汁淤積伴輕度肝細胞損傷膽汁淤積伴急性膽管炎淤膽型肝炎合并肝細胞和膽管損傷，伴或不伴膽管炎慢性膽汁淤積繼發(fā)于急性膽汁淤積性肝損傷后的慢性膽汁淤積和膽管萎縮肝纖維化和肝硬化肝硬化伴或不伴肝炎、脂肪肝或其他肝病非肝硬化性門靜脈高壓癥結(jié)節(jié)再生性增生；肝門靜脈硬化癥過敏性肝病伴或不伴其他器官疾病急性或淤膽性肝炎匯合性壞死原發(fā)性肝腫瘤肝細胞腺瘤；肝細胞癌；肝血管肉瘤不同藥物引起的肝損傷對應(yīng)的肝臟組織病理學(xué)表現(xiàn)（表2）藥物舉例形態(tài)學(xué)表現(xiàn)反映形態(tài)學(xué)的適應(yīng)性變化藥物代謝適應(yīng)苯巴比妥，苯妥英鈉毛玻璃胞質(zhì)均勻蒼白。；平滑肌細胞增殖引起的嗜酸性粒細胞

11、增多，反映藥物代謝酶的誘導(dǎo)吩噻嗪類，鼠李3區(qū)的肝細胞可見脂褐質(zhì)色素顆粒沉著且呈金棕色胺碘酮光鏡下特點是擴大泡沫的磷脂肝細胞和Kupffer細胞。通過電子顯微鏡，它們可以被看作是由于特征層狀。溶酶體夾雜物。急性肝毒性損傷異煙肼，利福平磺胺，；柳氮磺胺吡啶，甲基多巴；氟烷、保泰松，吲哚美辛、雙硫侖肝炎樣損傷包括腺泡所有區(qū)域，與熱氣球和肝細胞變性、凋亡小體，和小壞死灶。最小門脈炎癥。苯妥英，磺胺類藥物，氨苯砜。單核細胞增多性肝炎-在一個所謂的血竇細胞增加“串珠狀排列，明顯浸潤的淋巴細胞、嗜酸性粒細胞的門戶空間，分散的嗜酸小體和壞死灶，肝細胞和多核分裂。第3區(qū)- Halothane，對乙酰氨基酚，曲格

12、列酮；酮康唑，有毒蘑菇、黑升麻。次大面積壞死通常影響3區(qū)（“中心”），但可能在1區(qū)的出現(xiàn)（門）。它由匯合的壞死和肝細胞的脫落組成。整個微循環(huán)區(qū)，支持間質(zhì)塌陷，但無。纖維化（或僅限于早期纖維化）。炎癥細胞見于間質(zhì)和門管區(qū)可能也有炎癥。當(dāng)壞死影響1區(qū)時，常有相當(dāng)大的膽汁淤積。任何引起的次大面積壞死大片壞死顯示完全喪失殘余肝細胞塌陷基質(zhì)，突出膽管增殖和浸潤中性粒細胞。急性肝內(nèi)膽汁淤積癥合成代謝和避孕類固醇 氯丙嗪，丙氯拉嗪（圖5），紅霉素、阿莫西林-克拉維酸，甲苯磺丁脲、巰嘌呤無肝細胞損害的膽汁淤積（輕度）膽汁淤積； 膽汁淤積性肝細胞減少損傷百草枯中毒 ,紅霉素(圖6),氯丙嗪,克拉維酸，別嘌呤醇,

13、肼苯噠嗪膽汁淤積+膽管變性； 膽汁淤積伴急性膽管炎卡馬西平，苯妥英鈉苯基丁氮酮,異煙肼急性淤膽型肝炎(合并肝細胞和膽汁淤積性損傷）引起肝細胞變性伴或不伴壞死和重度肝內(nèi)膽汁郁積。四環(huán)素，丙戊酸鈉（圖8），水楊酸中毒、齊多夫定、地達諾新小泡性脂肪變性：肝細胞變大且細胞核居中；細胞質(zhì)液泡化，液泡直徑從小于1微米到8微米不等。二苯基乙內(nèi)酰脲、別嘌呤醇、青霉素，磺胺酰類、氯噻嗪血管病變包括壞死性脈管炎伴血管壁炎癥、水腫和纖維素樣壞死；動脈和靜脈的小血管炎程度慢性肝毒性損傷呋喃妥因、米諾環(huán)素、甲基多巴慢性自身免疫樣肝炎，相當(dāng)多的慢性門脈和門脈周圍炎癥、漿細胞浸潤、交界性肝炎，有時還伴有門脈-門脈周圍和橋接

14、纖維化酒精(原型),胺碘酮,它莫西芬脂肪性肝炎：脂肪變性、肝細胞球樣變性、Mallory - Denk包涵體和纖維化氯丙嗪、咪鮮胺、甲基睪酮、丙咪嗪，甲苯磺丁脲、氟哌啶醇、噻苯咪唑慢性肝內(nèi)膽汁淤積癥門靜脈周圍膽汁色素，膽汁淤積和銅積累酒精、皮質(zhì)類固醇、甲氨蝶呤大泡性脂肪變：細胞內(nèi)有比較大的脂肪滴，將細胞核和細胞器擠壓至細胞邊緣。肉芽腫性反應(yīng)磺胺類、磺脲類、地爾硫卓，奎尼丁，卡馬西平，保泰松、別嘌呤醇單純性或者輕度肉芽腫肉芽腫性肝炎伴肝炎樣肝細胞損傷肉芽腫性血管炎氨甲喋呤，高營養(yǎng)纖維化伴隨許多慢性損傷的結(jié)果。有一些藥物和化學(xué)物質(zhì)，纖維化（門），匯管區(qū)、橋接等）是主要的發(fā)現(xiàn)。甲氨蝶呤，胺碘酮，全胃

15、腸外營養(yǎng)，氯丙嗪肝硬化伴有橋質(zhì)纖維化、腺泡結(jié)構(gòu)丟失和結(jié)構(gòu)異常結(jié)節(jié)的形成血管病變口服避孕藥類固醇、 激素和蛋白同化激素，達那唑 、 輻射、白消安，紫草，維生素A、硫唑嘌呤，三苯氧胺口服避孕藥肝竇擴張， 紫癜性肝炎，大小不等的通常缺乏內(nèi)皮細胞的淤血性囊腫。靜脈閉塞性疾?。ǜ胃]阻塞綜合征）與阻塞終末肝小靜脈的嚴(yán)重淤血壞死。肝靜脈血栓形成肝臟腫瘤口服避孕藥類固醇良性肝細胞腺瘤酒精，合成甾類固醇避孕藥，甾類固醇，肝細胞惡性腫瘤合成代謝類固醇，砷劑血管肉瘤 常見的組織學(xué)類型和對應(yīng)的病理學(xué)表現(xiàn)（表3）表現(xiàn)特點壞死性炎癥帶狀凝固性壞死3帶或1帶凝固性壞死，通常無明顯炎癥大面積或次大面積壞死廣泛腺泡壞死，可變炎

16、癥急性（小葉）肝炎小葉炎癥表現(xiàn)為主，伴或不伴融合性或橋接壞死，無膽汁淤積。慢性門脈性肝炎門脈為主的炎癥，主要為界面性肝炎（包括單核細胞增多樣肝炎模型）伴或不伴門脈區(qū)纖維化，無膽汁淤積。肉芽腫性肝炎肉芽腫為主的炎癥（通常無壞死），位于匯管區(qū)或小葉內(nèi)膽汁淤積急性（肝內(nèi)、膽管）膽汁淤積3帶的肝細胞和/或毛細膽管內(nèi)膽汁淤積，可見膽管損傷機輕微炎癥表現(xiàn)。慢性膽汁淤積膽管硬化伴或不伴損傷或缺失，匯管區(qū)周圍膽鹽淤積、匯管區(qū)纖維化，銅沉積。膽汁淤積性肝炎急性或慢性肝炎伴3帶膽汁淤積脂肪變?。ㄎⅲ┡菪灾咀冃∨菪灾咀?yōu)橹?，炎癥程度不一大泡性脂肪變主要是大泡性的脂肪變，無明顯匯管區(qū)或小葉炎癥，沒有膽汁淤積脂肪性

17、肝炎3帶氣球樣損傷，肝竇纖維化，Mallory小體，不同程度的炎癥和脂肪變，無膽汁淤積血管損傷型肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病中央靜脈閉塞或消失，血栓形成，伴有或不伴小葉中央出血和壞死。肝匯管區(qū)硬化匯管區(qū)靜脈消失結(jié)節(jié)性再生性增生彌漫性結(jié)節(jié)形成，伴有或不伴輕度炎癥或肝竇纖維化。肝紫斑?。ㄗ像靶愿尾。└胃]有擴張等改變，伴或不伴輕度小葉炎，肝竇纖維化。胞漿改變糖原貯積病彌漫性肝細胞蒼白腫脹，細胞質(zhì)呈藍灰色。毛玻璃樣改變滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)誘導(dǎo)細胞胞漿彌漫均勻化分布腫瘤肝細胞腺瘤散發(fā)性腺瘤肝細胞癌散發(fā)性肝細胞癌膽管癌散發(fā)性膽管癌血管肉瘤散發(fā)性血管肉瘤診斷：為避免不必要的停藥，國際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會（iSAEC）將

18、 DILI 的生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)建議調(diào)整為出現(xiàn)以下任一情況 14-16 ：（1）ALT 5 ULN；（2）ALP 2 ULN，特別是伴有 5-核苷酸酶或 GGT 升高且排除骨病引起的 ALP 升高；（3）ALT 3 ULN 且 TBil 2 ULN。需要指出，此非 DILI 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，而主要是對治療決策更具參考意義。2. 下列情況應(yīng)考慮肝組織活檢：（1）經(jīng)臨床和實驗室檢查仍不能確診 DILI，尤其是 AIH 仍不能排除時；（2）停用可疑藥物后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象；（3）停用可疑藥物 13 個月，肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的 50%或更低；（4）懷疑慢性 DILI 或

19、伴有其他慢性肝病時；（5）長期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。3.RUCAM 量表根據(jù)評分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為 5 級 105 。極可能（Highly probable）：8 分；很可能（Probable）：68 分；可能（Possible）：35 分；不太可能（Unlikely）：12 分；可排除（Excluded）：0 分。SEOP 評估結(jié)果分為 6 級。明確 (Definite)：量化可能性95%，排除任何合理的懷疑；極可能 (Highlylikely)：量化可能性 75%95%，證據(jù)清楚或令人信服，但并不確定；很可能 (Probable)：量化可能性50%7

20、4%，證據(jù)優(yōu)勢支持存在因果關(guān)系；可能 (Possible)：量化可能性 25%49%，證據(jù)優(yōu)勢不支持因果關(guān)系，但不能排除可能性；不太可能 (Unlikely)：量化可能性25%，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)高度提示不太可能；信息不足 (Insufficient information)：因缺乏關(guān)鍵證據(jù)而無法進行有意義的評分。（三）DILI 嚴(yán)重程度分級目前國際上通常將急性 DILI 的嚴(yán)重程度分為 15 級 。l 0 ） 級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)。l 1 ） 級（輕度肝損傷）：血清 ALT 和/或 ALP 呈可恢復(fù)性升高，TBil2.5 ULN（2.5 mg/dL 或mol/L），且

21、 INR。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀 14-16 。l 2 ） 級（中度肝損傷）：血清 ALT 和/或 ALP 升高，TBil2.5 ULN，或雖無 TBil 升高但 INR。上述癥狀可有加重。l 3 ） 級（重度肝損傷）：血清 ALT 和/或 ALP 升高，TBil5 ULN（5 mg/dL 或 85.5 mol/L），伴或不伴 INR?；颊甙Y狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。l 4 級（ALF） ）：血清 ALT 和/或 ALP 水平升高，TBil10 ULN（10 mg/dL 或 171 mol/L）或每日上升1

22、.0 mg/dL（17.1 mol/L） 115 ，INR2.0 或 PTA40%，可同時出現(xiàn)（1）腹水或肝性腦?。换颍?）與 DILI 相關(guān)的其他器官功能衰竭。l 5 ） 級（致命）：因 DILI 死亡，或需接受肝移植才能存活。1. Dara, L; Liu, ZX; Kaplowitz, N; Mechanisms of adaptation and progression in idiosyncratic drug induced liver injury, clinical implications.J.Liver Int.2016,36(2):158-652. Stephens, C

23、; Andrade, RJ; Lucena, MI; Mechanisms of drug-induced liver injury.J.Curr Opin Allergy Clin Immul.2014,14(4):286-923. Vinken, M; Maes, M; Vanhaecke, T; et al.Drug-induced liver injury: mechanisms, types and biomarkers.J.Curr Med Chem.2013,20(24):3011-214. Bhakuni, GS; Bedi, O; Bariwal, J; et al.Anim

24、al models of hepatotoxicity.J.Inflamm Res.2016,65(1):13-245. Vuppalanchi, R; Gotur, R; Reddy, KR; et al.Relationship between characteristics of medications and drug-induced liver disease phetype and outcome.J.Clin Gastroenterol Hepatol.2014,12(9):1550-56. Yuan, L; Kaplowitz, N; Mechanisms of drug-in

25、duced liver injury.J.Clin Liver Dis.2013,17(4):507-18, vii7. Li, ZJ; Xie, ZJ; Mechanisms of drug-induced liver injury.J.Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi.2012,20(3):163-68. Hayashi PH, Fontana RJ. Clinical features, diagsis, and natural history of drug-induced liver injury. Semin Liver Dis, 2014, 34(2):

26、134-144.9. Chalasani N P, Hayashi P H, Bonkovsky H L, et al. ACG Clinical Guideline: the diagsis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol, 2014, 109(7): 950-966.10. Dash, A; Figler, RA; Sanyal, AJ; et al.Drug-induced steatohepatitis.J.Expert Opin Drug Metab Toxic

27、ol.2017,13(2):193-20411. Kleiner, DE; The histopathological evaluation of drug-induced liver injury.J.Histopathology.2017,70(1):81-9312. Ettel, M; Gonzalez, GA; Gera, S; et al.Frequency and pathological characteristics of drug-induced liver injury in a tertiary medical center.J.Hum Pathol.2017,68():

28、92-9813. Kleiner, DE; Drug-induced Liver Injury: The Hepatic Pathologist's Approach.J.Gastroenterol Clin rth Am.2017,46(2):273-29614. Goodman, ZD; Phetypes and Pathology of Drug-Induced Liver Disease.J.Clin Liver Dis.2017,21(1):89-10115. Katarey, D; Verma, S; Drug-induced liver injury.J.Clin Med

29、 (Lond).2016,16(Suppl 6):s104-s10916. Fisher, K; Vuppalanchi, R; Saxena, R; Drug-Induced Liver Injury.J.Arch Pathol Lab Med.2015,139(7):876-87 藥物性肝病總結(jié)二1.  臨床表現(xiàn)  急性DILI：多數(shù)患者無明顯癥狀，僅有肝臟生化指標(biāo)不同程度升高；部分可有消化道癥狀；淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和皮膚瘙癢等；少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹等過敏表現(xiàn)，或伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)；病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或亞急性肝功能衰竭（SALF）。

30、 慢性DILI：可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、自身免疫性肝炎（AIH）樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等；少數(shù)患者還可出現(xiàn)肝竇阻塞綜合征（SOS）/VOD及肝臟腫瘤等。2.  診斷要點  全面細致地追溯可疑藥物應(yīng)用史和除外其他肝損傷病因。  當(dāng)有基礎(chǔ)肝病或多種肝損傷病因存在時，應(yīng)仔細甄別最可能原因。  生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為出現(xiàn)以下任一情況：ALT 5倍ULN；ALP 2倍ULN，特別是伴有5-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；ALT3倍ULN且TBIL2倍ULN。需要指出，此非DILI的臨

31、床診斷標(biāo)準(zhǔn)，而主要是對治療決策更具參考意義。  必要時應(yīng)考慮肝活檢。3.  診斷評估方案推薦RUCAM作為臨床實踐中DILI臨床診斷的應(yīng)用量表。>8分為極可能），68分為很可能，35分為可能，12分為不太可能，0分為可排除（推薦級別為1B）。評估包含以下內(nèi)容：用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時間。病程長短和生化指標(biāo)異常的動態(tài)特點。危險因素。合并應(yīng)用的其他藥物。肝損傷非藥物性因素的排除或權(quán)重，以及血液生化指標(biāo)異常非肝損傷相關(guān)因素的排除。藥物肝毒性信息。藥物再激發(fā)反應(yīng)。由于DILI發(fā)病機制復(fù)雜多樣，臨床表現(xiàn)差異也很大，所以診斷量表只能作為參考。當(dāng)前在無特異性診斷標(biāo)志的情

32、況下，診斷還多依靠臨床醫(yī)師正確的邏輯思維和推理，診斷DILI仍以排除法為主，同時，應(yīng)注意可引起患者血液生化指標(biāo)異常的非藥物因素和非肝臟因素。三、DILI的預(yù)防對于DILI應(yīng)遵循"預(yù)防為先"的原則，需要熟悉所用抗腫瘤藥物的用藥指征或聯(lián)合方案的肝毒性，原則上需掌握：盡可能避免有肝毒性的藥物聯(lián)合應(yīng)用；詳細詢問病史，對有肝臟基礎(chǔ)疾病的高危人群慎重選用肝毒性藥物，并注意藥物劑量；對于既往治療后出現(xiàn)肝損傷的患者應(yīng)根據(jù)肝損傷的程度調(diào)整所用的藥物及劑量；化療期間和化療后密切監(jiān)測肝功能，一旦出現(xiàn)肝功能異常及時停用相關(guān)藥物并積極行護肝治療；重視患者主訴，定期監(jiān)測肝功能，必要時預(yù)防性使用保肝藥物

33、。患者在第1個化療療程出現(xiàn)肝損傷，在第2個療程需要預(yù)防保肝。四、DILI的規(guī)范化治療基本治療原則：及時停用可疑致肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險；根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)谋８沃委?；ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。1.  停藥  使用可能造成嚴(yán)重肝損傷的藥物后任一時刻監(jiān)測到肝酶上升（AST或ALT高于3倍ULN或ALP高于倍ULN），同時伴TBIL升高（高于3倍ULN），該藥物需停用。  若ALT任一時刻高于8倍ULN，ALT高于5倍ULN持續(xù)2周；ALT高于3倍ULN同時血清TBIL高于2倍ULN，PTINR高于，或其他預(yù)示嚴(yán)重肝損傷的癥狀，需停用該藥。  為避免貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致