腎功能不全患者的抗凝藥物選擇

1、1 12 2口服抗凝藥多年使用，經(jīng)歷了時間的考驗；1INR 評價抗凝強度；2維持目標INR的能力仍可提高；56漏服一、二劑通常不會產(chǎn)生臨床問題。61多種拮抗藥；3價格便宜；4華法林華法林優(yōu)點優(yōu)點3 3口服抗凝藥起效/停藥可逆性慢；1劑量反應(yīng)難于預測；2監(jiān)測麻煩；56高出血率。61治療劑量范圍窄；3藥物和食物相互反應(yīng)；4華法林華法林缺點缺點4 4新型口服抗凝藥（NOAC）依度沙班依度沙班利伐沙班利伐沙班 阿哌沙班阿哌沙班達比加群達比加群NOAC5 5與華法林相比，AF III期臨床試驗Re-LYROCKET-AFARISTOTLEENGAGE AF-TIMI 48DrugDose (mg)Fre

2、qNDesignCHADS2AF criteria*Dose adjusted in patients with drug clearance. *Max of 10% with CHADS-2 score = 2 and no stroke/TIA/SEEPROBE = prospective, randomized, open-label, blinded end point evaluation VKA = Vitamin K antagonist6 6NOAC.VS.華法林WarfarinApixabanDabigatranRivaroxaban用法簡便用法簡便藥代動力學特性穩(wěn)藥代動力

3、學特性穩(wěn)定定不需要常規(guī)監(jiān)測凝不需要常規(guī)監(jiān)測凝血指標血指標藥物作用較少受食藥物作用較少受食物和其他藥物影響物和其他藥物影響7 7CustomerIPSSCMIRMPRMERPEIPNOAC的不足51 1、臨床研究是在嚴密監(jiān)測下、選定人群中進行的研究，在真實世界廣泛應(yīng)用時還、臨床研究是在嚴密監(jiān)測下、選定人群中進行的研究，在真實世界廣泛應(yīng)用時還有待于進一步評價其安全性。有待于進一步評價其安全性。2 2、對于藥物療效判斷的實驗室檢測手段也有待于進一步完善。不需常規(guī)實驗室檢、對于藥物療效判斷的實驗室檢測手段也有待于進一步完善。不需常規(guī)實驗室檢測方便患者應(yīng)用是新型抗凝藥物的優(yōu)勢，但臨床醫(yī)生仍然需要有客觀檢

4、測指標用于測方便患者應(yīng)用是新型抗凝藥物的優(yōu)勢，但臨床醫(yī)生仍然需要有客觀檢測指標用于不同患者的抗凝評價。不同患者的抗凝評價。3 3、新型抗凝制劑的拮抗劑研發(fā)需要完善，以備緊急情況下逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)。、新型抗凝制劑的拮抗劑研發(fā)需要完善，以備緊急情況下逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)。4 4、在一些其它病理情況下的治療尚缺乏評價如：人工瓣膜置換和瓣膜修補術(shù)后患、在一些其它病理情況下的治療尚缺乏評價如：人工瓣膜置換和瓣膜修補術(shù)后患者的應(yīng)用情況。者的應(yīng)用情況。5 5、治療成本：新型抗凝藥物的價格也將影響患者的應(yīng)用。、治療成本：新型抗凝藥物的價格也將影響患者的應(yīng)用。6 6、對于腎功能不全及高齡患者應(yīng)用新型抗凝藥物時應(yīng)注意藥物排泄

5、的問題，新型、對于腎功能不全及高齡患者應(yīng)用新型抗凝藥物時應(yīng)注意藥物排泄的問題，新型抗凝藥物中尤其是達比加群抗凝藥物中尤其是達比加群80%80%從腎臟排泄，應(yīng)如何調(diào)整劑量及降低風險有待于進從腎臟排泄，應(yīng)如何調(diào)整劑量及降低風險有待于進一步評價。一步評價。8 8NOAC(說明書)達達比加群 在開始本品治療前應(yīng)通過在開始本品治療前應(yīng)通過計算肌酐清除率對腎功能進行計算肌酐清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能評估，并以此排除重度腎功能受損的患者（受損的患者（CrCL30mL/minCrCL30mL/min）。）。尚無數(shù)據(jù)支持在重度腎功尚無數(shù)據(jù)支持在重度腎功能受損患者中用藥；不推薦在能受損患者中用藥

6、；不推薦在這些人群中給予本品治療。這些人群中給予本品治療。輕、中度腎功能受損患者無需輕、中度腎功能受損患者無需調(diào)整劑量，對于中度腎功能受調(diào)整劑量，對于中度腎功能受損患者（肌酐清除率為損患者（肌酐清除率為303050ml/min50ml/min），應(yīng)當每年至少進），應(yīng)當每年至少進行一次腎功能評估。在治療過行一次腎功能評估。在治療過程中，當存在腎功能可能出現(xiàn)程中，當存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時（如下降或惡化的臨床狀況時（如血容量不足、脫水，以及有一血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當對些特定的合并用藥），應(yīng)當對腎功能進行評估。腎功能進行評估。利伐沙班 在重度腎損害在重度腎

7、損害( (肌酐清除肌酐清除率率30mL/min)30mL/min)患者中，利伐沙患者中，利伐沙班的血藥濃度可能顯著升高，班的血藥濃度可能顯著升高，進而導致出血風險升高。進而導致出血風險升高。不建不建議將利伐沙班用于肌酐清除率議將利伐沙班用于肌酐清除率15mL/min30mL(CrCl)30mLminmin的非瓣膜性的非瓣膜性AFAF患者中，達患者中，達比加群酯比加群酯150mg150mg，每天，每天2 2次預防次預防初發(fā)和再發(fā)腦卒中是有效的華初發(fā)和再發(fā)腦卒中是有效的華法林替代選擇法林替代選擇(I(I，B)B)；伴有至；伴有至少少1 1種危險因素且種危險因素且CrCICrCI低低(15(1530

8、mL30mLmin)min)的的AFAF患者可以考慮患者可以考慮應(yīng)用達比加群酯應(yīng)用達比加群酯75 mg75 mg，每天，每天2 2次，但其安全性和療效并未確次，但其安全性和療效并未確定定(IIb(IIb，C)C)；由于尚無數(shù)據(jù)支由于尚無數(shù)據(jù)支持在伴有更嚴重腎衰竭患者中持在伴有更嚴重腎衰竭患者中應(yīng)用達比加群酯，因而達比加應(yīng)用達比加群酯，因而達比加群酯不推薦用于群酯不推薦用于CrCl15 mLCrCl15 mLminmin的患者的患者(，C)C)。利伐沙班 Stroke,2013;43(12):3442-53. .20132013利伐沙班臨床應(yīng)用中國專利伐沙班臨床應(yīng)用中國專家建議家建議: :所有非

9、瓣膜病房顫患所有非瓣膜病房顫患者應(yīng)該定期評估腎功能者應(yīng)該定期評估腎功能(Ccr(Ccr或或腎小球濾過率腎小球濾過率) )。輕度腎功能。輕度腎功能不全不全(Cer 50(Cer 5080 ml/min)80 ml/min)：劑量劑量20 mg20 mg，1 1次次d d，建議每，建議每年復查腎功能。中度腎功能不年復查腎功能。中度腎功能不全全(Cer 30(Cer 3049 ml/min)49 ml/min)：劑：劑量量15 mg15 mg，1 1次次d d，建議每半，建議每半年復查腎功能。重度腎功能不年復查腎功能。重度腎功能不全全(Ccr 15(Ccr 1529 ml/min)29 ml/min

10、)：慎：慎用利伐沙班，如需使用，劑量用利伐沙班，如需使用，劑量為為15 mg15 mg，1 1次次/d/d；每；每3 3個月復個月復查腎功能。查腎功能。Ccr15 ml/minCcr15 ml/min：不建議使用利伐沙班；對已用不建議使用利伐沙班；對已用藥患者，如腎功能惡化至藥患者，如腎功能惡化至Ccrl5 mlCcrl5 mlminmin，應(yīng)停藥。，應(yīng)停藥。中華內(nèi)科雜志中華內(nèi)科雜志,2013;52(10):897-902. .1010不同口服抗凝藥的腎臟排泄性質(zhì)性質(zhì)達比加群達比加群利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班華法林華法林靶點靶點凝血酶a因子a因子a因子前體藥物前體藥物是否否否生物利用度生

11、物利用度6%80%60%100%給藥劑量給藥劑量b.i.d.(o.d.)o.d.(b.i.d)b.i.d.o.d.半衰期半衰期12-14h7-11h12h36-42h腎排泄腎排泄80%33%（66%）25%-監(jiān)測監(jiān)測否否否是相互作用相互作用P-gp3A4/P-gp3A4CYP2C8起效時間起效時間1-4h1-4h1-4h72h1111華法林2014AHA/ACC/HRS2014AHA/ACC/HRS房顫指南對嚴重腎功房顫指南對嚴重腎功能不全的患者推薦使用華法林抗凝能不全的患者推薦使用華法林抗凝1212華法林最新研究 研究者對研究者對SWEDEHEARTSWEDEHEART前瞻性注冊研究前瞻性注

12、冊研究(2003-2010)(2003-2010)中中2431724317例急性心肌例急性心肌梗死合并房顫患者進行了分析。該研究覆蓋了瑞典所有提供心臟病急診的梗死合并房顫患者進行了分析。該研究覆蓋了瑞典所有提供心臟病急診的醫(yī)院。醫(yī)院。 出院時，出院時，21.8%21.8%（52595259）的患者被處方華法林，）的患者被處方華法林，51.7%51.7%的患者有慢性腎的患者有慢性腎臟疾?。ㄅK疾病（CKDCKD，定義為估算腎小球濾過率，定義為估算腎小球濾過率eGFReGFR60ml/min/1.73m60ml/min/1.73m2 2）。）。JAMA. 2014;311(9):919-28.131

13、3華法林最新研究主要終點：主要終點：復合終點（出院復合終點（出院1 1年內(nèi)發(fā)生死亡、心梗、缺血性卒中）年內(nèi)發(fā)生死亡、心梗、缺血性卒中）(1)(1)出血事件（出院出血事件（出院1 1年內(nèi)發(fā)生出血性卒中、胃腸道出血等）年內(nèi)發(fā)生出血性卒中、胃腸道出血等）JAMA. 2014;311(9):919-28.1414JAMA. 2014;311(9):919-28.1515華法林最新研究JAMA. 2014;311(9):919-28. 依據(jù)腎功能分組依據(jù)腎功能分組 HR (95% CI)HR (95% CI) 所有患者 0.73 (0.680.78) eGFR 60 0.73 (0.650.81) eG

14、FR 30 to 60 0.73 (0.660.80) eGFR 15 to 30 0.84 (0.701.02) eGFR 15 0.57 (0.370.86) 急性心肌梗死合并房顫患者急性心肌梗死合并房顫患者1 1年復合終點的年復合終點的HRHR和和95%CI95%CI 1616華法林最新研究JAMA. 2014;311(9):919-28. 依據(jù)腎功能分組依據(jù)腎功能分組 HR (95% CI)HR (95% CI) 所有患者 1.02（0.86-1.20） eGFR 60 1.10 (0.861.41) eGFR 30 to 60 1.04 (0.811.33) eGFR 15 to 3

15、0 0.82 (0.481.39) eGFR 15 0.52 (0.161.65) 急性心肌梗死合并房顫患者急性心肌梗死合并房顫患者1 1年出血風險的年出血風險的HRHR和和95%CI95%CI 1717華法林最新研究JAMA. 2014;311(9):919-28. 在多變量分析中，調(diào)整年齡、性別、中心、在多變量分析中，調(diào)整年齡、性別、中心、eGFReGFR、心血、心血管合并癥、腫瘤、血運重建治療和心血管用藥等因素后，管合并癥、腫瘤、血運重建治療和心血管用藥等因素后，與未使用華法林的患者相比，使用華法林者與未使用華法林的患者相比，使用華法林者1 1年時死亡、心年時死亡、心肌梗死再入院或缺血性

16、卒中的復合終點發(fā)生率顯著降低，肌梗死再入院或缺血性卒中的復合終點發(fā)生率顯著降低，獨立于獨立于eGFReGFR水平。水平。 任何任何eGFReGFR分層的患者（正常到分層的患者（正常到15ml/min/1.73m15ml/min/1.73m2 2）中，）中，使用華法林均未顯著增加調(diào)整后的出血風險（使用華法林均未顯著增加調(diào)整后的出血風險（HR 1.02HR 1.02，95%CI95%CI：0.860.861.201.20）。）。1818治療窗內(nèi)時間( TTR)TTR(Time in Therapeutic Range) 口服華法林期間達到目標口服華法林期間達到目標INRINR時間時間的百分比的百分

17、比分析評價口服抗凝劑的療效差異分析評價口服抗凝劑的療效差異 Arch Intern Med,2007, 167(3):239-45.1919 Arch Intern Med,2007, 167(3):239-45.結(jié)果結(jié)果TTR 60%TTR 75%TTR75%死亡率死亡率, %, %4.24.21.841.841.691.69嚴重出血嚴重出血, %, %3.853.851.961.961.581.58中風中風/ /外周栓外周栓塞塞,%,%2.102.101.341.341.071.072020SAMe-TT2 R2 評分 CHEST,2013, 144(5): 1555-63.2121SAM

18、e-TT2 R2 評分 CHEST,2013, 144(5): 1555-63.2222SAMe-TT2 R2 評分 CHEST,2013, 144(5): 1555-63.2323 CHEST,2013, 144(5): 1555-63.2424SAMe-TT2 R2 評分 SAMe-TT SAMe-TT2 2R R2 2評分系統(tǒng)可以非常容易地評估評分系統(tǒng)可以非常容易地評估臨床因素并預測臨床因素并預測INRINR控制的好壞?？刂频暮脡?。SAMe-TTSAMe-TT2 2R R2 2評分高（評分高（2 2分）的患者可考慮采取其它干預分）的患者可考慮采取其它干預措施，比如考慮使用新型口服抗凝藥。

19、措施，比如考慮使用新型口服抗凝藥。 CHEST,2013, 144(5): 1555-63.2525SupplierCustomerIPSSCMIRMPRMe-MarketingERPEIP小結(jié) NOAC較華法林有諸多優(yōu)點，但華法林仍有可發(fā)掘的特點。 最新研究證明，晚期CKD患者（包括eGFR低于15ml/min/1.73m2的患者）使用華法林治療是安全有效的。 針對晚期CKD患者抗凝治療研究普遍未入選使用NOAC的患者，因此不能確定NOAC對腎功能受損的房顫患者的價值。 SAMe-TT2R2評分可作為預測華法林抗凝療效的簡易評分系統(tǒng)。2626SupplierCustomerIPSSCMIRM

20、PRMe-MarketingERPEIP參考文獻Carrero JJ, Evans M, Szummer K,et al. Warfarin, Kidney Dysfunction, and Outcomes Following Acute Myocardial Infarction in Patients With Atrial FibrillationJ.JAMA,2014,311(9):919-28.Wolfgang C,Mintu P. Warfarin Treatment in PatientsWith Atrial Fibrillation and Advanced Chronic Kidney DiseaseJ.JAMA,2014,311(9):913-15.