最新版慢性乙型肝炎防治指南解讀

1、12乙肝五項的意義乙肝五項的意義n1.乙肝表面抗原（HBsAg）：陽性表示已感染乙肝病毒的標志。n2.乙肝表面抗體（HBsAb）：陽性表明既往感染過乙肝病毒，但已經排除病毒，或者接種過乙肝疫苗，產生了保護性抗體。n3.乙肝e抗原（HBeAg）： 急性感染的早期標志，表示肝細胞有進行性損害和高度傳染性。n4.乙肝e抗體（抗-HBe）：陽性預示患者的傳染性已顯著或相對降低。病毒復制程度已降低或明顯緩解。n5.乙肝核心抗體（抗-HBc）：陽性表示曾經感染過HBV，這是一個永遠的標志，即只要曾經感染過乙肝病毒就會存在。3乙肝五項不同組合意義乙肝五項不同組合意義4丁某某的階段丁某某的階段5HBV攜帶者H

2、BeAg(+)/HBeAg(+)/抗抗- -HBe(-)HBe(-)HBV DNA +HBV DNA +ALT ALT 肝活檢肝活檢 - -HBeAg(+)慢乙肝HBeAg(+)/HBeAg(+)/抗抗- -HBe(-)HBe(-)HBV DNA + HBV DNA + ALT/AST ALT/AST + 肝活檢肝活檢 + +HBeAg(-)慢乙肝HBeAg(-)/HBeAg(-)/抗抗- -HBe(+)HBe(+)HBV DNA +HBV DNA +ALT ALT + 肝活檢肝活檢 + +非活動狀態(tài)HBsAg攜帶者HBeAg(-)/HBeAg(-)/抗抗- -HBe(+)HBe(+)HBV

3、DNA -HBV DNA -ALT/AST ALT/AST - - 肝活檢肝活檢 - -66慢乙肝防治指南不斷更新慢乙肝防治指南不斷更新62001200520072004200620082003APASLAPASL7 7AASLDAASLD1010美國消化協(xié)會治療規(guī)范美國消化協(xié)會治療規(guī)范1111APASLAPASL1212美國消化協(xié)會治療規(guī)范美國消化協(xié)會治療規(guī)范9 9美國消化協(xié)會治療規(guī)范美國消化協(xié)會治療規(guī)范5 5AASLDAASLD6 6EASLEASL4 4APASLAPASL3 3AASLDAASLD2 22000APASLAPASL1 12009EASLEASL1313AASLD AAS

4、LD 14142010中國指南中國指南8 8中國指南中國指南1515 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;

5、2:87106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8.慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南. 中中華華肝肝臟臟病病雜雜志志2005 , 10 ( 4)： ：348357 9. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 10. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539. 11. Keeffe

6、 EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 12. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 13. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 14. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2 15.慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南(2010年版年版). 臨臨床肝膽病床肝膽病雜雜志志 2011 , 27 (1)： ：1-1667u 最大限度地長期抑制最大限度地長期抑制HBVu

7、 減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化u 延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及及其并發(fā)癥的發(fā)生其并發(fā)癥的發(fā)生u 從而改善生活質量和延長存活時間從而改善生活質量和延長存活時間首要目標是最大限度地長期首要目標是最大限度地長期抑制抑制HBV。8(1) HBV DNA105 拷貝拷貝/ml (HBeAg陰性者為陰性者為104 拷貝拷貝/ml)；(2) ALT 2ULN；如用干擾素治療如用干擾素治療，ALT應應10ULN， 血總膽紅素水平應血總膽紅素水平應2ULN；(3) 如如ALT ULN - -年齡年齡 40 40 - 疾病進展證據疾病進展證據 有

8、有 抗病毒抗病毒 肝活檢肝活檢 肝活檢肝活檢對達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，對達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療亦應考慮給予抗病毒治療12nHBeAg陽性者陽性者:HBV DNA 104拷貝拷貝/mLnHBeAg陰性者陰性者:HBV DNA 103拷貝拷貝/mL,ALT正?；蛏哒；蛏遪需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸酸) 類似類似物治療。物治療。n干擾素干擾素因其有導致肝功能失代償等并發(fā)癥的可能，因其有導致肝功能失代償等并發(fā)癥的可能，應十分應十分慎重慎重。如有必要，宜從小劑量開始，根據患者的耐

9、受情況。如有必要，宜從小劑量開始，根據患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量逐漸增加到預定的治療劑量 (III)。13n只要能檢出只要能檢出HBV DNA，不論，不論ALT或或AST是否升高，及時是否升高，及時應用核苷（酸）類似物抗病毒治療。應用核苷（酸）類似物抗病毒治療。n因需要長期治療，應好選用耐藥發(fā)生率低的核苷因需要長期治療，應好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸酸) 類類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應及時似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應及時加加用用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷其他已批準的能治療耐藥變異的核苷 (酸酸) 類似物類似物 。n干擾素干擾素治療可導致肝衰

10、竭，因此，對失代償期肝硬化患者治療可導致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬屬禁忌證禁忌證 ()。14（聚乙二醇）（聚乙二醇）干擾素干擾素- - 核苷核苷(酸酸)類似物類似物 雙重機制雙重機制 免疫調節(jié)作用免疫調節(jié)作用抗病毒作用抗病毒作用單一機制單一機制有效的抗病毒作用有效的抗病毒作用指南推薦這兩種方法均為一線治療策略指南推薦這兩種方法均為一線治療策略1515慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世151992IFN IFN 被批準被批準CHB CHB 治療治療1 11998LAM22002200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006

11、40064006研究研究：抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進展抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進展4 4REVEAL研究：揭示病毒載量與肝硬化研究：揭示病毒載量與肝硬化/肝細胞性肝癌的關系肝細胞性肝癌的關系7,8*核準上市的首年核準上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med

12、2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenof

13、ovir) EU SPC. Feb 2007.1516聚乙二醇干擾聚乙二醇干擾素素- 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定替比夫定 恩替卡韋恩替卡韋聚乙二醇干擾聚乙二醇干擾素素- 2a阿德福韋酯阿德福韋酯拉米夫定拉米夫定IFN- USFDASFDA替諾福韋替諾福韋17核苷（酸）類似物核苷（酸）類似物 口服給藥口服給藥 抑制病毒作用強抑制病毒作用強 不良反應少而輕微不良反應少而輕微 可用于肝功能失代償者可用于肝功能失代償者 療程相

14、對不固定療程相對不固定 HBeAg血清學轉換率低血清學轉換率低 療效不夠持久療效不夠持久 長期應用可產生長期應用可產生耐藥變異耐藥變異 停藥后可出現病情惡化停藥后可出現病情惡化 干擾素干擾素 療程相對固定療程相對固定 HBeAg血清學轉換率較高血清學轉換率較高 療效相對持久療效相對持久 無耐藥變異問題無耐藥變異問題需要注射給藥需要注射給藥不良反應較明顯不良反應較明顯不適于肝功能失代償者。不適于肝功能失代償者。18 干擾素干擾素-n普通普通IFN- 35 MU，每周，每周3次或隔日次或隔日1次，皮下注射，次，皮下注射，一般療程為一般療程為6個月個月 (I)。如有應答，為提高療效亦可延長如有應答，

15、為提高療效亦可延長療程至療程至1年或更長年或更長 (II)。n可根據患者的應答和耐受情況適當調整劑量及療程；如可根據患者的應答和耐受情況適當調整劑量及療程；如治療治療6個月仍無應答，可改用或聯合其他抗病毒藥物。個月仍無應答，可改用或聯合其他抗病毒藥物。n聚乙二醇聚乙二醇IFN- 2a 180 gn聚乙二醇聚乙二醇IFN- 2b 1.01.5g/kgn具體劑量和療程可根據患者的應答及耐受性等因素進行具體劑量和療程可根據患者的應答及耐受性等因素進行調整。調整。19(1) 治療前治療前ALT水平較高；水平較高；(2) HBV DNA 2 108 拷貝拷貝ml (3) 女性；女性； (4) 病程短；病

16、程短；(5) 非母嬰傳播；非母嬰傳播；(6) 肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7) 對治療的依從性好；對治療的依從性好；(8) 無無HCV、HDV或或HIV合并感染；合并感染；(9) HBV基因基因A型型；(10) 治療治療12周或周或24周時，血清周時，血清HBV DNA不能檢出。不能檢出。 (11) 在在PegIFN 2a 治療過程中，定量檢測治療過程中，定量檢測HBsAg水平或水平或 HBeAg水平對治療應答有較好的預測價值。水平對治療應答有較好的預測價值。20HBV分型分型n目前HBV分為A-H八個基因型。各基因型又可分為不同亞型。我國主要是B和C

17、.nIFN治療HBV應答率：AD，BC，A、DB、C21絕對禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證相對禁忌證妊娠妊娠精神病史精神病史 (如嚴重抑郁癥如嚴重抑郁癥)未能控制的癲癇未能控制的癲癇未戒斷的酗酒未戒斷的酗酒/吸毒者吸毒者未經控制的自身免疫性疾病未經控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化失代償期肝硬化有癥狀的心臟病有癥狀的心臟病甲狀腺疾病甲狀腺疾病視網膜病視網膜病銀屑病銀屑病既往抑郁癥史既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的糖尿病未控制的高血壓未控制的高血壓總膽紅素總膽紅素 51 mol/L特別是特別是以間接膽紅素為主者以間接膽紅素為主者中性粒細胞計數中性粒細胞計數 1.0 109/L血小板血小板 計數計數

18、 50 109/L22n拉米夫定拉米夫定n阿德福韋酯阿德福韋酯n恩替卡韋恩替卡韋n替比夫定替比夫定23n拉米夫定(lamivudine) - 隨用藥時間延長患者發(fā)生病毒耐藥變異比例增高n阿德福韋酯(adefovir dipivoxil) - 較大劑量時有一定腎毒性，為血清肌酐升高和血磷下降；每日10mg影響較小，應定期監(jiān)測n恩替卡韋(entecavir) - 對初治患者治療1年時的耐藥發(fā)生率為024一旦發(fā)現耐藥，盡早給予救援治療4嚴格掌握治療適應證 1謹慎選擇核苷（酸）類藥物2治療中密切監(jiān)測、及時聯合治療3盡量避免單藥序貫治療525嚴格掌握治療適應證嚴格掌握治療適應證 1對于肝臟炎癥病變輕微、

19、難以取得持續(xù)應答對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應答的患者，特別是當這些患者的患者，特別是當這些患者30歲時，應當歲時，應當盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。26謹慎選擇核苷（酸）類藥物謹慎選擇核苷（酸）類藥物2開始治療時最好選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低開始治療時最好選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物。的藥物。注意注意: 無適應證不輕易開始抗病毒治療無適應證不輕易開始抗病毒治療,但但不能漏掉該抗病毒的治療的病人不能漏掉該抗病毒的治療的病人!27治療中密切監(jiān)測、及時聯合治療治療中密切監(jiān)測、及時聯合治療3定期檢測定期檢測HBV DNA，以及時發(fā)現原發(fā)性無應答

20、或病毒學突破。，以及時發(fā)現原發(fā)性無應答或病毒學突破。對合并對合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應答不佳感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯合聯合治療。治療。28一旦發(fā)現耐藥，盡早給予救援治療一旦發(fā)現耐藥，盡早給予救援治療4 拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV-DNA開始升開始升高高時就加用時就加用阿德福韋酯阿德福韋酯聯合治療。聯合治療。 替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯合治療。替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿

21、德福韋酯聯合治療。 阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯合阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯合治療。治療。 核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素干擾素類類 但應避免替比夫定和但應避免替比夫定和PEG-IFN 聯合，因可致外周神經肌肉疾病。聯合，因可致外周神經肌肉疾病。29盡量避免單藥序貫治療盡量避免單藥序貫治療5因對某一核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥而先后改用其因對某一核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥而先后改用其它核苷（酸）類藥物治療，可篩選出對多種核苷它核苷（酸）類藥物治療，可篩選出對多種核苷（酸）類耐藥的變異

22、株。（酸）類耐藥的變異株。30耐藥藥物耐藥藥物 AASLD 1 EASL 2 中國指南中國指南拉米夫定拉米夫定(LVD)加加ADV換換ETV(有耐藥風險有耐藥風險)加加TDF或換或換Truvada加加TDF(如無如無TDF則加則加ADV)加用加用ADV干擾素干擾素替比夫定替比夫定(LDT)加加ADV或者或者TDF換換ETV(有耐藥風險有耐藥風險)加加TDF (如無如無TDF則則加加ADV). 加用加用ADV干擾素干擾素恩替卡韋恩替卡韋(ETV)加加/換用換用ADV或或TDF換用換用 Truvada加加TDF (長期安全性未明長期安全性未明確確).換用或加用換用或加用ADV干擾素干擾素阿德福韋酯阿德福韋