降膽固醇治療的新思路

1、降膽固醇治療的新思路降膽固醇治療的新思路雙重抑制雙重抑制 強效降脂強效降脂as發(fā)生必備因素：發(fā)生必備因素：ldl和單核和單核/巨噬細胞（巨噬細胞（nature 2008）（nature 2008）動脈粥樣硬化發(fā)生機制：動脈粥樣硬化發(fā)生機制：2008nature 2008-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%levine gn et al. n engl j med. 1995;332:512-521.* 治療組和對照組的變化凈差治療組和對照組的變化凈差 (p 值指事值指事件件).tc *chd 事件事件 *n=入

2、選病例數(shù)入選病例數(shù).who: 安妥明安妥明n=15,745, p0.05oslo: 飲食飲食/戒煙戒煙 n=1,232, p=0.02upjohn: 降膽寧降膽寧n=2,278, p 0.02lrc-cppt: 消膽胺消膽胺n=3,806, p0.05hhs: 吉非羅齊吉非羅齊 n=4,081, p0.02降膽固醇有效降低冠心病風險降膽固醇有效降低冠心病風險早期降脂一級預(yù)防試驗早期降脂一級預(yù)防試驗levine gn et al. n engl j med. 1995;332:512-521.n=入選人數(shù)入選人數(shù); ns=無顯著性差異無顯著性差異.tc *chd 事件事件 *cdp: 煙酸煙酸

3、(n=1,119)n=8,341, p=nscdp: 安妥明安妥明 (n=1,103)n=8,341, p=nsstockholm: 安妥明安妥明 + 煙酸煙酸n=555, p=nsposch: 回腸旁路術(shù)回腸旁路術(shù)n=838, p90,000: 45,000 on 他汀類藥物他汀類藥物 45,000 on 安慰劑安慰劑ldlc降低降低1 mmol/l = 年年 cvd 風風險降低險降低20% 14項他汀研究的薈萃分析項他汀研究的薈萃分析第一年主要第一年主要 cvd cvd 事件發(fā)生比例與事件發(fā)生比例與ldl-cldl-c下降的平均絕對值之間的關(guān)系下降的平均絕對值之間的關(guān)系grundy sm,

4、 et al. circulation 2004;110:227-239 grahma, et al. eur j cardiovasc prev rehabil. 2007;14:e1-e40ryden, et al. eur heart j. 2007; doi:10.1093/eurheart;/ehi261:1-72.joint committee. clin j cardio. 2007;35(5):309-419ldl-c mg/dl (mmol/l)atp iii 2004更新更新1冠心病或冠心病等危癥（如糖尿?。┕谛牟』蚬谛牟〉任０Y（如糖尿病）100 （2.59）急性冠脈綜合征

5、、冠心病合并糖尿病（可選）急性冠脈綜合征、冠心病合并糖尿?。蛇x）70 （1.8）esc 20072冠心病或糖尿病冠心病或糖尿病100（2.59）冠心病或糖尿?。ㄈ缈尚校┕谛牟』蛱悄虿。ㄈ缈尚校?0 （2.0）easd 20073冠心病或糖尿病冠心病或糖尿病100 （2.59）冠心病合并糖尿病冠心病合并糖尿病70 （1.8）2007中國成人血脂異常防治指南中國成人血脂異常防治指南4冠心病或冠心病等危癥（如糖尿?。┕谛牟』蚬谛牟〉任０Y（如糖尿?。?00 （2.59）急性冠脈綜合征、冠心病合并糖尿病急性冠脈綜合征、冠心病合并糖尿病80 （2.0）國內(nèi)外血脂治療指南明確國內(nèi)外血脂治療指南明確ldl-

6、cldl-c是首選目標是首選目標 低一些更好低一些更好中國第二次血脂治療現(xiàn)狀調(diào)研結(jié)果中國第二次血脂治療現(xiàn)狀調(diào)研結(jié)果（采用（采用2004年年atp的危險分層）的危險分層）yangfeng wu et al. the second multi-center survey of dyslipidemia management in china: goal attainment rate and related factors. chin j cardio 2007;35(5):420-427 10204080ldl-c降幅降幅 (%)mg 他汀他汀-10-20-30+10 mg - 6% +20 m

7、g - 6% +40 mg - 6% -40-50他汀類的他汀類的“6 6規(guī)則規(guī)則”leitersdorf e. eur. heart j. 2001(suppl)3:e17-e23 阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀20 mg40 mg80 mg20 mg40 mg80 mg辛伐他汀辛伐他汀40 mg80 mg40 mg80 mg1.7 x2.3 xldl-c降幅降幅 %10 mg20 mg40 mg80 mg-60-50-40-30-20-10010 mg20 mg40 mg80 mg0.00.51.01.52.02.5轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)氨酶升高 (患者患者%)4 x他汀劑量加倍的風險他汀劑量

8、加倍的風險/ /利益比利益比阿托伐他汀阿托伐他汀10mg治療治療24周周辛伐他汀辛伐他汀10mg治療治療24周周barter pj, o brien rc. atherosclerosis 2000;149:199-205他汀類的逃逸現(xiàn)象他汀類的逃逸現(xiàn)象*和肝外組織摘自 champe pc, harvey ra. in biochemistry. 2nd ed. philadelphia: lippincott raven, 1994; glew rh. in textbook of biochemistry with clinical correlations. 5th ed. new yo

9、rk: wiley-liss, 2002:728777; ginsberg hn, goldberg ij. in harrisons principles of internal medicine. 14th ed. new york: mcgraw-hill, 1998:21382149; shepherd j eur heart j suppl 2001;3(suppl e):e2e5; hopfer u. in textbook of biochemistry with clinical correlations. 5th ed. new york: wiley-liss, 2002:

10、10821150; bays h expert opin investig drugs 2002;11:15871604.糞膽汁酸和中性固醇類糞膽汁酸和中性固醇類 (700 mg/天天)吸收吸收(700 mg/天天)腸腸肝外肝外組織組織膽固醇的兩大來源膽固醇的兩大來源: : 合成與吸收合成與吸收占占2/3占占1/31000 mgnpc1l1（膽固醇（膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白）抑制劑轉(zhuǎn)運蛋白）抑制劑acat=acyl-coenzyme a:cholesterol acyltransferase; npc1l1=niemann-pick c1 like 1adapted from champe pc, ha

11、rvey ra. in biochemistry. 2nd ed. philadelphia: lippincott raven, 1994; ginsberg hn, goldberg ij. in harrisons principles of internal medicine. 14th ed. new york: mcgraw-hill, 1998:21382149; shepherd j eur heart j suppl 2001;3(suppl e):e2e5; hopfer u. in textbook of biochemistry with clinical correl

12、ations. 5th ed. new york: wiley-liss, 2002:10821150;davis jp et al genomics 2000;65:137145.樹脂類：樹脂類：膽汁酸螯合劑膽汁酸螯合劑植物固醇植物固醇acat抑制劑抑制劑飲食膽固醇飲食膽固醇膽汁中的膽固醇膽汁中的膽固醇腸腔中的膽固醇腸腔中的膽固醇膽汁酸膽汁酸膽固醇微團膽固醇微團膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白膽固醇膽固醇酯化膽固醇酯化膽固醇腸粘膜細胞內(nèi)腸粘膜細胞內(nèi)乳糜微粒乳糜微粒300700 mg腸道內(nèi)膽固醇的吸收過程腸道內(nèi)膽固醇的吸收過程3.04.05.0404550kesaniemi ya, miettin

13、en ta. eur j clin invest 1987;17:391-6膽固醇吸收率膽固醇吸收率% ldl-c (mmol/l)膽固醇的吸收影響總膽固醇和膽固醇的吸收影響總膽固醇和ldl-cldl-c的水平的水平n依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收（制膽固醇吸收（npc1l1）n依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的 54%n導致導致:n減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送n減少肝臟膽固醇儲存，并增加血減少肝臟膽固醇儲存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除液內(nèi)的膽固醇清除n不影響膽酸、不影響膽酸、tg和脂溶性維生素的吸和

14、脂溶性維生素的吸收收照片提供者照片提供者harry r. davis, phd. 同位素標記的依折麥布同位素標記的依折麥布局限在小腸刷狀緣局限在小腸刷狀緣膽固醇膽固醇腸內(nèi)腔腸內(nèi)腔刷狀緣刷狀緣腸上皮細胞腸上皮細胞膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運而來，膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運而來，在腸上皮細胞內(nèi)處理在腸上皮細胞內(nèi)處理依折麥布（益適純依折麥布（益適純）: : 獨特的作用機理獨特的作用機理iiii相代謝確保良好的安全性相代謝確保良好的安全性非葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物經(jīng)大便排泄口服依折麥布葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物因不能通過小腸粘膜細胞，故于小腸腸腔中經(jīng)脫葡萄糖苷酸化而被吸收。膽囊原藥葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物依折麥布（益適純依折麥布（益適純口

15、服后迅速吸收并代謝為活口服后迅速吸收并代謝為活性葡萄糖醛酸代謝物性葡萄糖醛酸代謝物原藥和代謝物都能抑制膽固原藥和代謝物都能抑制膽固醇吸收醇吸收葡萄糖醛酸代謝物比原藥能葡萄糖醛酸代謝物比原藥能更有效抑制膽固醇吸收更有效抑制膽固醇吸收反復(fù)肝腸循環(huán)導致作用時間反復(fù)肝腸循環(huán)導致作用時間較長（半衰期較長（半衰期2222小時）小時）不通過不通過cyp450cyp450酶系代謝酶系代謝摘自van heek m et al br j pharmacol 2000;129:17481754; patrick je et al drug metab dispos 2002;30:430437.葡萄糖醛酸化葡萄糖醛

16、酸化葡萄糖醛酸代謝物葡萄糖醛酸代謝物依折麥布依折麥布ohoglucofnfohohofnf他汀治療改變膽固醇吸收水平他汀治療改變膽固醇吸收水平nchd患者應(yīng)用他汀類抑制膽固醇合成（烯膽烷醇）患者應(yīng)用他汀類抑制膽固醇合成（烯膽烷醇）n導致反應(yīng)性膽固醇吸收（膽甾烷醇）導致反應(yīng)性膽固醇吸收（膽甾烷醇）100miettinen t.a.; gylling h. et al j. lab. clin. med 2003; 141: 131-7 菜油甾醇菜油甾醇/膽固醇比率膽固醇比率7550250212月月 辛伐他汀辛伐他汀 20-40mg (n=102); 阿托伐他汀阿托伐他汀 20-40 mg (n=

17、105)膽甾烷醇膽甾烷醇/膽固醇比率膽固醇比率膽固醇吸收指標膽固醇吸收指標月月從基線變化的從基線變化的 %-60-40-200 辛伐他汀辛伐他汀 20-40mg (n=102); 阿托伐他汀阿托伐他汀 20-40 mg (n=105) 膽固醇；膽固醇； 烯膽烷醇烯膽烷醇/膽固醇比率膽固醇比率212膽固醇合成指標膽固醇合成指標ldl-c/ 四分位數(shù)四分位數(shù)(mmol/l)5.138%34%25%17%重大冠脈事件重大冠脈事件%40353025201510501 2 3 4低膽固醇吸收低膽固醇吸收高膽固醇吸高膽固醇吸收收4s = scandinavian simvastatin survival

18、study.miettinen et al. bmj. 1998;316:1127相對風險相對風險安慰劑安慰劑 (n=434)辛伐他汀辛伐他汀20-40 mg (n=434)對辛伐他汀對辛伐他汀低反應(yīng)低反應(yīng)在膽固醇吸收最高四分位患者中辛伐他汀不降低重大冠脈事件在膽固醇吸收最高四分位患者中辛伐他汀不降低重大冠脈事件tc=total cholesterol.adapted from assmann g, et al. curr med res opin. 2008;24(1):249259.辛伐他汀對吸收與合成的反作用辛伐他汀對吸收與合成的反作用益適純的作用與辛伐他汀相反益適純的作用與辛伐他汀相反

19、依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療的互補效應(yīng)依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療的互補效應(yīng)合成指標合成指標與與 tc 比率比率吸收指標吸收指標與與 tc 比率比率抑制膽固醇吸收或合成抑制膽固醇吸收或合成是否會導致相對作用途徑的上調(diào)？是否會導致相對作用途徑的上調(diào)？ap0.001 vs placebo; bp0.001 vs ezetimibe 10 mg; cp0.001 vs simvastatin 10 to 80 mg.tc=total cholesterol.adapted from assmann g, et al. curr med res opin. 2008;24(1):249259.谷甾醇與總膽固醇

20、比谷甾醇與總膽固醇比率率菜油甾醇與總膽固醇比率菜油甾醇與總膽固醇比率第第12周自基線變化率（周自基線變化率（ %）aa,ba,b,caa,ba,c0204030104010205030安慰劑 (n=62)依折麥布 10 mg (n=55)辛伐他汀 10 to 80 mg (n=232)依折麥布/辛伐他汀 10/10 to 10/80 mg (n=229)益適純益適純/ /辛伐他汀降低植物固醇與辛伐他汀降低植物固醇與tctc的比率的比率膽固醇吸收指標膽固醇吸收指標ap0.001 vs placebo; bp0.001 vs ezetimibe 10 mg; cp0.001 vs simvasta

21、tin 10 to 80 mg; dp=0.002 vs placebo.adapted from assmann g, et al. curr med res opin. 2008;24(1):249259.aa,ba,b,cda,ba,b,c7-烯膽脘醇與總膽固醇烯膽脘醇與總膽固醇比率比率24-脫氫膽固醇與總膽固醇脫氫膽固醇與總膽固醇比率比率040806020402060placebo (n=62)ezetimibe 10 mg (n=55)simvastatin 10 to 80 mg (n=232)ezetimibe/simvastatin 10/10 to 10/80 mg (n=2

22、29)益適純益適純/ /辛伐他汀降低前體甾醇與辛伐他汀降低前體甾醇與tctc的比率的比率膽固醇合成指標膽固醇合成指標第第12周自基線變化率（周自基線變化率（ %）益適純聯(lián)合他汀益適純聯(lián)合他汀雙重抑制雙重抑制 降降ldl-cldl-c可達可達60%60%平均平均 變化變化%10 mg依折麥布依折麥布 10 mg+辛伐他汀辛伐他汀10 mg80 mg40 mg20 mg辛伐他汀辛伐他汀* 聯(lián)合治療與單用他汀比較聯(lián)合治療與單用他汀比較 p0.01益適純聯(lián)合辛伐他?。阂孢m純聯(lián)合辛伐他?。航档徒档蚻dl-cldl-c療效優(yōu)于他汀劑量加倍療效優(yōu)于他汀劑量加倍益適純益適純與他汀類聯(lián)合用藥與他汀類聯(lián)合用藥:

23、: 研究結(jié)果的一致性研究結(jié)果的一致性registration file, msp; davidson mh et al j am coll cardiol 2002;40:2125-2134; melani l et al eur heart j 2003;24:717-728.與單用他汀類相比，益適純與單用他汀類相比，益適純聯(lián)合他汀治療進一步降低聯(lián)合他汀治療進一步降低ldl-cldl-c達達19-19-24%24%正在進行的他汀類正在進行的他汀類治療治療研究結(jié)束時的平均研究結(jié)束時的平均 ldl-c (mmol/l)單用他汀類單用他汀類他汀類他汀類 + + 益適純益適純2.73.43.4辛伐他

24、汀辛伐他汀開始開始阿托伐他汀阿托伐他汀開始開始洛伐他汀洛伐他汀開始開始普伐他汀普伐他汀開始開始2.02.62.22.92.82.73.423%24%19%21%21%.51.52.533.5012.51.52.533.5012聯(lián)合治療一步到位聯(lián)合治療一步到位三步劑量翻倍三步劑量翻倍102030405060ldlldlc c 降低降低 % % 0他汀他汀 10 mg10 mg20 mg40 mg80 mg他汀他汀 10 mg10 mg+ + 益適純益適純 10 mg額外的額外的ldl-cldl-c降低降低: : 一步還是三步一步還是三步? ?+6%+6%+6%+25%+25%雙重抑制雙重抑制 顯

25、著降低顯著降低ldl-cezetimibe add-on to statin for effectiveness (ease) trial研究設(shè)計研究設(shè)計聯(lián)合治療 (依折麥布 + 他汀) (n=2020)他汀 + 安慰劑 (n=1010) 第 0 天 第 6 周2:1 隨機(n=3030)穩(wěn)定劑量的他汀治療ta pearson, et al. mayo clin proc. 2005;80(5):587-595ease研究研究ldl-c降幅降幅ls=least squares各組間差異，p0.001ldl-c 自基線的平均降幅自基線的平均降幅05101520302525.82.725.11.1

26、23.84.125.75.8安慰劑安慰劑 + 他汀他汀依折麥布依折麥布 + 他汀他汀全部人群全部人群冠心病或冠心病或冠心病等危癥冠心病等危癥無冠心病且無冠心病且 2 個危險因素個危險因素無冠心病且無冠心病且 2 個危險因素個危險因素(n=763)(n=1496)(n=968)(n=1940)(n=164)(n=354)(n=41)(n=90)ta pearson, et al. mayo clin proc. 2005;80(5):587-595ease研究研究達到達到ldl-c治療目標的患者百分比治療目標的患者百分比*達標患者百分比達標患者百分比 %全部人群全部人群冠心病或冠冠心病或冠心病等

27、危癥心病等危癥*patients not at goal at baselinep0.001 for all between-treatment differencesplacebo + statin ezetimibe + statin10040800602071.020.669.517.375.132.290.752.4(n=1584)(n=783)(n=1276)(n=641)(n=265)(n=121)(n=43)(n=21)無冠心病且無冠心病且 2 個危險因素個危險因素無冠心病且無冠心病且 2 個危險因素個危險因素ta pearson, et al. mayo clin proc.

28、2005;80(5):587-595ease研究研究ease 研究：肝臟和肌肉研究：肝臟和肌肉 安全性特性安全性特性參數(shù)參數(shù)alt 3 uln*ast 3 uln*ck 10 uln 伴或不伴有肌肉癥狀安慰劑安慰劑 + 他汀他汀(n=992)(患者患者%)0.20.10.0依折麥布依折麥布 + 他汀他汀(n=1965)(患者患者%)0.40.20.0p 值值nsnsns* 結(jié)果基于兩次連續(xù)測定或單次測定，最后一次測定值 3倍正常上限, 或 最后一次劑量調(diào)整后測定值 3倍正常上限，但間隔2天以上再次測定值3倍正常上限。alt = 谷丙轉(zhuǎn)氨酶, ast = 谷草轉(zhuǎn)氨酶, uln = 正常上限, c

29、k = 肌酸磷酸激酶ta pearson, et al. mayo clin proc. 2005;80(5):587-595ease研究研究chdchd和和/ /或糖尿病患者換用依折麥布或糖尿病患者換用依折麥布/ /辛伐辛伐他汀與加倍劑量他汀類的比較他汀與加倍劑量他汀類的比較the ezetimibe and simvastatin vs double statin reach new lipid treatment goals辛伐他汀 40 mg (n=115)研究設(shè)計研究設(shè)計easego研究研究chd=冠心?。籰dl-c=低密度脂蛋白膽固醇。引自 roeters van lennep h

30、wo, et al. curr med res opin. 2008;24(3):685694.基線他汀類治療：阿托伐他汀10 mg基線他汀類治療：辛伐他汀 20 mg臨床訪視 1臨床訪視 2臨床訪視 3隨訪依折麥布/辛伐他汀 10/20 mg (n=110)阿托伐他汀 20 mg (n=74)依折麥布/辛伐他汀 10/20 mg (n=68)第1周篩選第0周隨機分組開始研究治療第12周結(jié)束研究治療第+2周監(jiān)測不良事件篩選篩選開放性治療開放性治療隨訪隨訪患者患者 chd和/或糖尿病 他汀類治療達到ldl-c 2.5 mmol/l 換用依折麥布換用依折麥布/ /辛伐他汀優(yōu)于加倍辛伐他汀優(yōu)于加倍劑量他汀類劑量他汀類easego研究研究a主要研究終點：達到ldl-c 2.5 mmol/l (97 mg/dl）目標的患者百分比bp0.0001，與加倍劑量他汀類相比引自roeters van lennep hwo, et al. curr med r