惡唑類化合物的合成方法綜述

1、河西學(xué)院化學(xué)系2005屆本科畢業(yè)（學(xué)位）論文第一章：噁唑類化合物的合成方法綜述1.引言：含有兩個雜原子且其中一個雜原子為N的五元環(huán)體系叫唑,數(shù)目很多。根據(jù)雜原子在環(huán)中位置不同,有可分為1，2-唑和1，3-唑。五元環(huán)中雜原子為N、O的化合物是噁唑類化合物，其種類較多，有噁唑(1)、噁唑啉(2)、噁唑烷(3)、噁唑酮、苯并噁唑(4)等。噁唑類化合物是一類重要的雜環(huán)化合物，一些具有噁唑環(huán)的化合物具有生物活性1。例如2-氨基噁唑具有殺真菌、抗菌、抗病毒作用2。同時它們在中間體、藥物合成中也具有廣泛的用途3，4，5。分子結(jié)構(gòu)中含有噁唑環(huán)的聚苯并噁唑（5）是耐高溫的高聚物6。噁唑（1）是1，3位含有O、N

2、原子的五元環(huán),為有像吡啶一樣氣味且易溶于水的液體，是非常穩(wěn)定的化合物，它在熱的強(qiáng)酸中很穩(wěn)定，不發(fā)生自身氧化反應(yīng)，不參與任何的正常的生物化學(xué)過程。其二氫和四氫雜環(huán)化合物叫做噁唑啉或4,5二氫唑啉（2）和噁唑烷或四氫噁唑啉（3）。雖然噁唑環(huán)這個名稱還是Hantzsch在18871年確定的，但一向沒有人作過大量深入的研究，因?yàn)檫@個環(huán)系不常見于天然產(chǎn)物中，而且制備也相當(dāng)困難。直到青霉素的出現(xiàn)，才推動了噁唑的研究。青霉素本身雖沒有噁唑環(huán)，但它最初是疑為是屬于這個環(huán)系的。青霉素實(shí)際含有一個噻唑環(huán)，而噁唑是噻唑的氧的類似物。因?yàn)榍嗝顾厥且粋€很重要的藥品，研究的范圍也由噻唑推廣到了噁唑。下面我們就將噁唑類化合

3、物的合成方法進(jìn)行綜述。2.合成方法噁唑類化合物可由提供N，O原子的化合物來合成。2.1.Cornforth法合成噁唑環(huán)1947年由Cornforth等人首次合成第一個含有噁唑環(huán)的化合物7。其過程如下：據(jù)此設(shè)計合成噁唑-4-羧酸乙酯的路線如下7。2.2. 堿催化酰氨基磺酰烯關(guān)環(huán)合成法 用3-酰氨基-2-碘-1-苯磺酰烯在堿催化下關(guān)環(huán)可得到噁唑化合物8。2.3.由西佛堿氧化法合成在溫和的反應(yīng)條件下，用二醋酸碘苯作氧化劑可以以良好產(chǎn)率將西佛堿氧化生成2-芳基-5-甲氧基噁唑化合物9。下表為相同合成反應(yīng)所對應(yīng)的反應(yīng)物、生成物與產(chǎn)率：表12.4 用-酰胺基羰基化合物脫水環(huán)合合成-酰胺基羰基化合物脫水環(huán)化

4、是噁唑的重要合成方法。2.4.1. Robinson-Gabriel法合成Robinson-Gabriel10法是合成噁唑的一種典型方法，將-酰胺基取代的酮由H2SO4或P2O5、SOCl2、PCl5等脫水劑處理，環(huán)合而成噁唑環(huán)（-酰胺基取代的酮經(jīng)過酮肟還原、酰化來制備），通過示蹤原子18O表明噁唑中的氧來自酰胺基11。 12 采用此法環(huán)合收率高。作為原料的酰胺基酮除用肟來制備外，亦很易從氨基酸和酸酐作用取得：如果原料改用?；〈陌被狨?，則環(huán)合生成相應(yīng)的烷氧基取代的噁唑。用達(dá)金韋斯特（Dakin-West）13- 氨基酸和乙酸酐（在吡啶或堿存在下）反應(yīng)，氨基被酰化后進(jìn)一步反應(yīng)得到環(huán)狀酸酐

5、- 氮雜內(nèi)酯（6）,它的活潑CH原子團(tuán)在堿的影響下失去質(zhì)子，碳原子成為碳負(fù)離子，它再和酸酐作用形成新的C-C鍵，水解脫羧得到- 酰氨基酮（7）。- 酰氨基酮（7）進(jìn)一步脫水得到噁唑14。二芳基噁唑由芳基羧酸先制成酰氯，然后和氨基醇反應(yīng)成含羥基的酰胺，再經(jīng)羥基氧化成醛，最后由POCl3脫水環(huán)合15而得。 后來人們對此進(jìn)行了改進(jìn)，在堿性條件下,不經(jīng)過羥基氧化而直接由羰基和與羥基相鄰的碳原子結(jié)合而形成噁唑。若噁唑環(huán)處于兩個芳環(huán)之間時，可利用上述改進(jìn)的方法通過芳基酰胺可以和醛基羧酸16、醛基羧酸甲酯17或乙酯先生成中間體，然后再進(jìn)一步接環(huán)，環(huán)合衍生得到噁唑。芳基酰胺和醛基羧酸甲酯反應(yīng)式如下： 當(dāng)使用C

6、HOCOOH時，在經(jīng)溴代噻吩接環(huán)后，需要將羧酸甲酯化（先經(jīng)氯化亞砜?；?，再經(jīng)甲醇酯化）。后續(xù)反應(yīng)相似，可制得下列同系物。如果采用芳基乙酸酯為原料，經(jīng)異氰酸酯作用后得到酮肟，再經(jīng)還原成胺，?；?酰氨基醇后接環(huán)，同樣經(jīng)過堿作用環(huán)合而成噁唑18。反應(yīng)式如下：如果芳基酰胺和ClCH2CH（OCH3）2反應(yīng)，可以同樣合成噁唑。生成的中間體需在三氧化鋁作用下接環(huán)，在NaOH作用下環(huán)合，得到噁唑17，18。鄰氨基酚與乙酸酐作用，首先N-乙?；笤谳^高溫度下與相鄰的羥基脫水環(huán)合，生成2-甲基苯并噁唑19。有鄰氨基對甲苯酚與羥基丁二酸在酸性催化劑作用下脫水，環(huán)合得到雙5-甲基苯并噁唑乙烯2.4.2.Hof

7、fmann法合成 -酰氨基醛類化合物在三苯基磷，六氯乙烷作用下脫水環(huán)合得到2，4-二取代噁唑類化合物。對于利用-酰氨丙酮脫水環(huán)化這種常用方法, Hoffmann等人將此進(jìn)行改進(jìn),放棄了條件劇烈的H2SO4或P2O5、SOCl2、PCl5等等,而使用比較溫和的三苯基磷和六氯乙烷作為環(huán)合試劑. Sibi,M.P和Mentzel，M.和Hoffmann20等人采用此法合成了2-4-二取代噁唑。):羰基二咪唑,N-甲基-O-羥甲基-氨基氫氧化物,CH2Cl2; ):HCl,乙醚; ):R2 的氯代酸,TEA, CH2Cl2 or R2酸, 羰基二咪唑,吡啶, CH2Cl2; ): LAH,THF.此類

8、反應(yīng)的機(jī)理如下：21下表為此類反應(yīng)對應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率：表2產(chǎn)物產(chǎn)率 %產(chǎn)物產(chǎn)率 %7981767694912.4.3 符雷德（Wrede）法合成 符雷德（Wrede）22用氨基酸和乙酸酐及乙酸鈉共熱，然后在100用五氯化磷處理，則發(fā)生環(huán)化作用得到2，5-二甲基噁唑。這個方法實(shí)際上是由兩個反應(yīng)組合成的：即由達(dá)金韋斯特（Dakin-West）酰氨基酮合成和羅賓森加布里埃爾（Robinson-Gabriel）噁唑合成兩個反應(yīng)組合。這個方法由于產(chǎn)率低，所以沒有實(shí)用價值。2.4.4 周培根法合成 在2004年，周培根23等人利用色氨酸與取代的苯甲酸在DCC催化下脫水縮合得到酰胺,再通過DDQ芐位氧化和分子內(nèi)

9、環(huán)合生成5-(3-吲哚基)-噁唑。 其中：R1= Me 或 Et，R2= H 或 OH ，R3= H 或 OH 或 OCH3 或 Cl 。以丙酰乙酸乙酯(8)為原料,經(jīng)溴化得到4-溴丙酰乙酸乙酯(9),3與苯甲酰胺在甲苯中回環(huán)合得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)-乙酸乙酯(10),用氫化鋁鋰還原（10）,即得2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)-乙醇(11)24。2.5.用馬來二腈合成在典型的縮氨酸偶聯(lián)條件下，用氨基馬來二腈和羧酸制備酰胺，然后關(guān)環(huán)得到5-氨基噁唑25。2.6 用一個-鹵代羰基物組分（或等價物）和一個能提供C-2與氮原子的體系來合成2.6.1 用-鹵代羰基物組分與提供C-

10、2氮原子的三原子體系反應(yīng)合成噁唑。-鹵代酮和酰胺進(jìn)行縮合法是一種合成噁唑重要的方法。-鹵代酮是合成噁唑最重要的原料,例如氯丙酮與乙酰胺作用可得2，4-二甲基噁唑。此法產(chǎn)率低，不宜用與噁唑的合成，更好用于噻唑的制備。2.6.2.用羥基酮合成用2-羥基酮和甲酰胺反應(yīng)得4，5-二酯噁唑，水解脫羧后得噁唑，環(huán)上的氧原子來源于2-羥基酮26。例如安息香與甲酰胺的反應(yīng)可視為噁唑的一般合成方法27。與氰胺反應(yīng)得2-氨基噁唑28。以L-天門冬氨酸單甲酯為原料,經(jīng)過氨的芐基化，Dakin-West反應(yīng)，三氯氧磷脫水環(huán)合，氫化鋰氯還原反應(yīng)得到化合物2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑）-乙醇 29。2.7 用來源于

11、異氰陰離子的酰基化得到-異氰基羰基化合物自發(fā)的關(guān)環(huán)得到噁唑類化合物來源于部分異氰的陰離子的?；a(chǎn)物自發(fā)關(guān)環(huán)得到取代噁唑30。噁唑也可由異氰基乙酸乙酯的?；频?1的苷氨酸的氨基氯化衍生物在堿性催化下關(guān)環(huán)生成。賈譜(Japp) 32等人利用二苯乙醇酮(benzoin)和腈在濃硫酸存在的條件下作用，同樣得到4，5-二苯基噁唑。HCN得到4，5-二苯基噁唑。乙腈、丙腈和芐腈得到相似產(chǎn)率的噁唑衍生物。這個反應(yīng)可能是以二苯乙醇酮的烯醇式進(jìn)行反應(yīng)，加于碳氮叁鍵，再脫水環(huán)化。2.8丙炔酰胺的環(huán)異構(gòu)化合成噁唑適量羰基類化合物的SiO2催化將丙炔酰胺環(huán)異構(gòu)化合成相應(yīng)的2，5-二取代或2，4，5-三取代噁唑化

12、合物，獲得較好的產(chǎn)率33。反應(yīng)如下： 例如：二氧化硅催化將丙炔酰胺酮類化合物轉(zhuǎn)化為2，5-二取代噁唑34。下表為此類反應(yīng)R不同時對應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率：表3RPh(a)Vinyl(b)t-Bu©Et(d)OEt(e)產(chǎn)物12產(chǎn)率%9847879091產(chǎn)物13產(chǎn)率%5271565283產(chǎn)物14產(chǎn)率%7184837093產(chǎn)物15產(chǎn)率%998799320二氧化硅催化將丙炔酰胺醛類化合物轉(zhuǎn)化為噁唑-5-乙酸基化合物35。 具有不同炔基的化合物在二氧化硅催化下可區(qū)域選擇性得到噁唑類化合物。例如用此法可合成2，4，5-三取代多不飽和噁唑36。2.9 用重氮羰基化合物來合成卡賓或類卡賓與腈進(jìn)行環(huán)加成可生成

13、噁唑環(huán)類化合物?？ㄙe（或類卡賓，可用金屬催化劑）與-重氮羰基化合物制得，與氰基環(huán)加成生成噁唑。-重氮酮和-重氮酯都可以使用。例如有重氮酯反應(yīng)生成5-氧代噁唑37。2.10.由酮基疊氮化物與異硫腈芳基化合物合成該法主要用于合成2-N-芳基噁唑類化合物38。由酮基疊氮化物與異硫腈芳基化合物在三苯基磷催化加熱下脫去N2得到。合成途徑如下： 其反應(yīng)機(jī)理為：下表為該類反應(yīng)對應(yīng)的產(chǎn)率：表42.11.用熱分解或光解三唑或異噁唑合成 熱分解或光解三唑或異噁唑失去一分子N2或CO2可得到噁唑39。例如光解或熱分解2-?；悋f唑失去一分子CO2可的到多噁唑。2.12 由醛類化合物合成2.12.1 用ROMPgel

14、和醛類化合物合成40用化合物ROMPgel可以非常有效的將醛類化合物轉(zhuǎn)化為噁唑，并且產(chǎn)率很高。典型反應(yīng)是用芳香醛和ROMPgel在乙腈和叔丁基甲基?。╡quiv）在65時反應(yīng)12h可得到噁唑。2.12.2 由碳化二亞胺類化合物和芳香醛類合成41 。碳化二亞胺類化合物16（其中R1為三苯甲基或叔丁基）和芳香醛類反應(yīng)可以一步合成2-烷基噁唑17，將17酸化移去三苯甲基基團(tuán)可得到2-氨基噁唑。2.12.3 Asinger型一步合成法合成42醛類化合物和氨及二羥基丙酮通過Asinger型反應(yīng)一步得到2，5-二氫-4-羥甲基噁唑。2，5-二氫-4-羥甲基噁唑經(jīng)過氧化可得到-4-羥甲基噁唑類化合物。 下表

15、為該類化合物反應(yīng)所得產(chǎn)物的產(chǎn)率 表5 也可以用酮類化合物與二羥基丙酮、氨發(fā)生Asinger型反應(yīng)得到2，5-二氫-4-羥甲基噁唑42，但產(chǎn)率很低。例如另外，1，3-二羥基丙酮在該反應(yīng)條件下，可與氨反應(yīng)得到類似得2，5-二氫-4-羥甲基噁唑2.13.戴維森（Davidson）酮醇（偶姻）合成噁唑43苯酮醇乙酸酯或苯酮醇苯甲酸酯用乙酸銨的冰醋酸溶液處理得到2-甲基-4，5-二苯基噁唑或2，4，5-三苯基噁唑。2，4，5-三烷基噁唑可用類似的方法合成。例如由脂肪族酮的O?；苌镉芍咀逑┒嫉亩ヮ惡鸵宜嵋忆@作用。這個反應(yīng)的范圍可擴(kuò)展到乙?；阴Ｒ宜嵋阴ズ吐却阴Ｒ宜嵋阴?，它們和乙酸銨作用得到2，

16、4-二甲基噁唑-5-羧酸酯。如下所示：2.14.自身異構(gòu)化合成噁唑-4-醛、酮44 和5-異氧基-4-酰基噁唑45得熱平衡發(fā)生在較低的溫度（90-120），生成更穩(wěn)定的異構(gòu)體羰基化合物，中間體可能是季氰-烯醇鹽。 綜上所述，合成噁唑類化合物得方法很多。可以由酰氨類、酮類、醇類、鹵代羰基類、腈類、異腈類、三唑、異噁唑類、丙炔酰氨羰基類化合物、疊氮化合物等試劑為原料來合成噁唑類化合物。也可以發(fā)生自身異構(gòu)化得到噁唑。在眾多方法中，用-酰氨基羰基化合物經(jīng)脫水劑處理環(huán)合成噁唑類化合物是一種普遍、且較常用得方法，其中最典型得方法是Robinson-Gabriel合成法。3. 參考文獻(xiàn)：1. 花文廷. 雜環(huán)

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29、發(fā)現(xiàn)并命名噁唑環(huán)后，人們就對其進(jìn)行了初步研究。由于噁唑環(huán)不常見于天然產(chǎn)物中，故人們對其研究也不深入。直到1947由年Cornforth2首次合成噁唑以來，對于噁唑類化合物的合成研究也有了新的進(jìn)展。同時人們發(fā)現(xiàn)具有噁唑環(huán)的化合物有廣泛的用途，所以研究它的合成也成為當(dāng)今社會的一大熱點(diǎn)3。在我們合成抗體蛋白熒光染料的時候，需要一個中間體2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑，現(xiàn)將其合成報道如下：2.反合成分析將目標(biāo)產(chǎn)物2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑拆分為兩部分（I）和（II）。第一部分（I）選用重氮基乙基丙酮酸酯，因?yàn)樗患訜嵋资ヒ环肿覰2轉(zhuǎn)化為為環(huán)提供一個氧原子，同時在環(huán)5位引入C（O）CH2CH3取代基；

30、第二部分（II）選用氯乙腈，它易轉(zhuǎn)化為為環(huán)提供一個氮原子和一個碳原子，同時在環(huán)2位引入取代基。故在文獻(xiàn)所述的十四種合成方法中參考第九種方法來合成目標(biāo)產(chǎn)物2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑。其反合成路線如下：重氮基乙基丙酮酸酯是一種重氮化合物,其制備通常由重氮甲烷和鹵代羰基化合物（我們選用草二酰單乙酯）來完成。重氮甲烷在國內(nèi)一般由亞硝基甲基脲來制取，亞硝基甲基脲由乙酰基甲基脲和亞硝酸根反應(yīng)得到。用甲氨、濃鹽酸和尿素可直接得到乙酰基甲基脲。草二酰單乙酯可由無水乙醇與草酰氯反應(yīng)得到。其反合成路線如下：3.結(jié)果討論：3.1.制草二酰單乙酯實(shí)驗(yàn)探討3.1.1.溶劑的選擇可溶解草酰氯的溶劑有氯仿、甲苯、四氫呋喃

31、、醚、苯4。由于草酰氯遇水劇烈分解，故所選溶劑應(yīng)絕對無水。選用氯仿作溶劑，因其干燥方法簡便，沸點(diǎn)較底（61.2），與草酰氯的沸點(diǎn)（6364）4相接近，在反應(yīng)結(jié)束后，過量的草酰氯和溶劑氯仿可一同蒸出，循環(huán)使用。3.1.2.原料用量配比的選擇根據(jù)反應(yīng)式，草酰氯和乙醇以1：1的配比完全反應(yīng)得制草二酰單乙酯，但實(shí)際上，由于反應(yīng)體系不可避免的會有少量水分，一部分草酰氯會被分解，則乙醇必會過量。當(dāng)乙醇與草酰氯完全反應(yīng)得到草二酰單乙酯后，過量的乙醇又會與草二酰單乙酯再發(fā)生取代反應(yīng)生成草二酰二乙酯，使產(chǎn)率降低，故草酰氯和乙醇配比應(yīng)略大于1：1。3.1.3.加料順序的確定因乙醇的沸點(diǎn)高于草酰氯的，比草酰氯的性質(zhì)

32、穩(wěn)定，且用量小于草酰氯的用量，同時為了避免生成草二酰二乙酯，故先將草酰氯和溶劑快速（防止進(jìn)水）加入到反應(yīng)器中，在攪拌、低溫下將乙醇緩慢滴入。3.1.4.溫度的控制草酰氯和乙醇在低溫下發(fā)生一取代生成草二酰單乙酯，高溫下發(fā)生二取代生成草二酰二乙酯。因此反應(yīng)應(yīng)在低溫下進(jìn)行。在冰?。?左右）條件下反應(yīng)，并時時更換冰，以保證溫度不高于0，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)時間很長，但制得的產(chǎn)物比較純凈，無草二酰二乙酯生成。3.1.5.反應(yīng)時間的確定通過多次重復(fù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無論反應(yīng)進(jìn)行多長時間，仍有HCl氣體放出，即此反應(yīng)緩慢且不完全。反應(yīng)時間增加時，產(chǎn)率增加幅度并不明顯，故反應(yīng)時間一般控制在30小時左右。3.1.6.滴加速度的控制

33、滴加速度應(yīng)非常緩慢（一滴/5秒），滴加過快，反應(yīng)物的濃度增加，反應(yīng)速率加快，會迅速產(chǎn)生HCl氣體而發(fā)生危險。其次，滴加乙醇速度過快，乙醇濃度增加，都有可能在反應(yīng)瞬間生成草二酰二乙酯。3.1.7.反應(yīng)的后處理反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液恢復(fù)至室溫，在普通蒸餾裝置上蒸餾，尾接管用燕尾管。由于草酰氯、氯仿、草二酰單乙酯都有毒4,5，所以蒸餾要在通風(fēng)良好的通風(fēng)櫥中進(jìn)行操作。收集餾分時，只輕輕旋轉(zhuǎn)燕尾管，使不同餾分收集入不同接受瓶中，接受瓶在蒸餾結(jié)束后一次拆去，不可在蒸餾過程中拆去，以免氣體放出而產(chǎn)生危險。由于草酰氯、草二酰單乙酯遇水易分解，污染環(huán)境危害人類健康，故蒸餾結(jié)束后，所用儀器全用稀氨水洗滌之后，再用水

34、沖洗。3.2.制亞硝基甲基脲實(shí)驗(yàn)探討3.2.1.制取方法的選擇制備亞硝基甲基脲的方法已很成熟，就國內(nèi)目前而言，常用的有兩種方法6：A法：用乙酰胺制備；B法：用甲胺水制備。A法：用乙酰胺制備此法是先用乙酰胺和溴、氫氧化鈉制取乙酰基甲基脲（CH3NHCONHCOCH3），再由乙?；谆搴退?、亞硝酸鈉反應(yīng)得亞硝基甲基脲。但經(jīng)過多次重復(fù)次實(shí)驗(yàn)，產(chǎn)率很低甚至無產(chǎn)物出現(xiàn)。在制取乙酰基甲基脲時，根據(jù)文獻(xiàn)原料用量及實(shí)驗(yàn)條件制取卻未得到產(chǎn)物。發(fā)現(xiàn)溴的用量對產(chǎn)率影響較大。由于溴易揮發(fā)，且反應(yīng)是在加熱條件下進(jìn)行的，所以應(yīng)加入過量的溴（過量約24g），可提高產(chǎn)率。當(dāng)按文獻(xiàn)鹽酸用量來制取亞硝基甲基脲時，也未得到產(chǎn)物。

35、發(fā)現(xiàn)溶液的酸性影響產(chǎn)率。當(dāng)減少鹽酸用量時，產(chǎn)物出現(xiàn)。在蒸汽浴條件下，當(dāng)將鹽酸滴加到乙?；谆迳希瑒偸挂阴；谆逋耆珴櫇瘢ㄓ昧亢苌伲?，冷卻后滴加入亞硝酸鈉，產(chǎn)物立刻出現(xiàn)，但產(chǎn)率仍然不高。于是放棄該方法，改用第二種方法制取亞硝基甲基脲，產(chǎn)率較高。3.2.2.溫度的控制 亞硝基甲基脲在高于30時會發(fā)生分解，產(chǎn)生白煙。故反應(yīng)應(yīng)在低溫下進(jìn)行。所以要將冷的甲基脲-亞硝酸鹽溶液加入到冰濃硫酸中，且必須保證加入速度應(yīng)使反應(yīng)液溫度不超過0。3.2.3.產(chǎn)物的后處理反應(yīng)結(jié)束后（即滴加完甲基脲-亞硝酸鹽溶液），立即抽濾，將產(chǎn)物壓干。由于亞硝基甲基脲可溶于水，固洗滌時將其與5ml冷水?dāng)嚦珊隣詈螅鼮V抽干，放于真空

36、干燥器中干燥后后保存于冰箱中，以免其分解。其次，現(xiàn)已證明亞硝基甲基脲具有強(qiáng)烈的致癌性7，并且其致癌性具有特定選擇性8，故在處理時要極端小心，其粉塵切勿與皮膚接觸，不可吸入呼吸道。3.3制重氮甲烷和重氮基乙基丙酮酸酯實(shí)驗(yàn)探討由于重氮甲烷不穩(wěn)定，易爆炸，不可長期保存，制備后立即投入下一個反應(yīng)。故將制備重氮甲烷和重氮基乙基丙酮酸酯的實(shí)驗(yàn)一起討論。制備重氮甲烷的文獻(xiàn)甚多9，一般方法是將具有結(jié)構(gòu)的化合物在堿性條件下催化降解。國外一般用N-亞硝基-N-甲基-N1-硝基弧和N-甲基-N-亞硝基對甲苯磺酰胺來制備，收率較高。國內(nèi)一般用亞硝基甲基脲來制備。我們選用國內(nèi)的方法。3.3.1.反應(yīng)器的選擇重氮甲烷是一

37、種危險性極高、應(yīng)用廣泛、極有價值的試劑9。有劇毒且易爆炸，遇光、遇酸、遇粗糙面、濃度過高都會引起爆炸10，故在制備它時所選儀器均為非磨口、無劃痕的新儀器。玻璃導(dǎo)管用火焰燒光滑，橡皮導(dǎo)管也用新的。制重氮基乙基丙酮酸酯可用磨口儀器。3.3.2.致冷劑的選擇由于重氮甲烷的沸點(diǎn)很低，為-234，且重氮基乙基丙酮酸酯為重氮鹽，在高溫下不穩(wěn)定，所以反應(yīng)需在低溫下進(jìn)行?？紤]到物質(zhì)在液相中反應(yīng)較充分，于是用液氮浴將重氮甲烷轉(zhuǎn)化為液體，再滴入草二酰單乙酯，但產(chǎn)率并不高。當(dāng)用冰鹽浴代替液氮浴（即重氮甲烷仍為氣體）重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)時，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率和用液氮浴冷卻時差不多，故用液氮浴或冰鹽浴冷卻對產(chǎn)率并無明顯影響。于是此兩步反

38、應(yīng)用冰鹽浴即可。3.3.3.原料用量的選擇由于此兩步反應(yīng)產(chǎn)率一直很低，因此多次改變原料用量來提高產(chǎn)率。在保持亞硝基甲基脲用量不變（9.0g）時，制得重氮甲烷后改變滴入重氮甲烷中的草二酰單乙酯用量（5.5ml、5.0ml、4.5ml、4.2ml、4.0ml），發(fā)現(xiàn)當(dāng)用量大于5.0ml時，草二酰單乙酯過量（因?yàn)樵谙礈靸x器時有草二酰單乙酯的氣味），故可知重氮甲烷的產(chǎn)量很低（2.0g）。當(dāng)用量為4.0ml、4.5ml時草二酰單乙酯完全反應(yīng)，取用4.24.5ml草二酰單乙酯時，產(chǎn)率比其它用量時高，故選用草二酰單乙酯用量為4.24.5ml為宜。在保持草二酰單乙酯用量不變時（4.24.5ml），改變亞硝基甲

39、基脲用量（8.310g），當(dāng)其用量小于9.0g時，草二酰單乙酯過量且產(chǎn)率很低，當(dāng)用量大于9.0g時草二酰單乙酯雖不過量但產(chǎn)率仍然很低。通過用一系列不同原料配比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，亞硝基甲基脲用量為9.0g，草二酰單乙酯用量為4.24.5ml時，產(chǎn)率最高。所以選用亞硝基甲基脲用量為9.0g，草二酰單乙酯用量為4.24.5ml。此外，在蒸餾重氮甲烷時需防止倒吸。因?yàn)橹氐淄槌叵聻闅怏w，沸點(diǎn)-23，易溶于乙醚。在蒸餾時，隨著溫度的上升，重氮甲烷將會被迅速蒸出，至使蒸餾瓶中壓強(qiáng)減小，發(fā)生倒吸，此時應(yīng)立即拔出蒸餾瓶上口塞，防止倒吸液進(jìn)入燒瓶發(fā)生危險。3.3.4 譜圖數(shù)據(jù)分析從1HNMR圖上可知產(chǎn)物有三種氫，分別

40、在為6.17 ( 1H ),4.32 ( 2H ,1.34 ( 3H )處。從13CNMR可得產(chǎn)物有五個碳原子，分別在為8，63.23，57.29，1.34處。與我們要求制得的產(chǎn)物的1HNMR和13CNMR數(shù)據(jù)相符合。所以可以確定制得產(chǎn)品為重氮基乙基丙酮酸酯。3.4合成2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑?qū)嶒?yàn)探討3.4.1.加熱溫度的控制有機(jī)反應(yīng)對溫度的要求非常高，關(guān)系到產(chǎn)率及產(chǎn)物的純度。本實(shí)驗(yàn)所需溫度是5560，在控制溫度時，開始由于反應(yīng)液較少，用電接點(diǎn)式溫度計控溫，不能使水銀球完全浸入溶液中，故用普通溫度計控溫。當(dāng)將溶液完全滴加完后，換用電接點(diǎn)式溫度計控溫。3.4.2.滴加

41、速度的控制當(dāng)?shù)渭铀俣确浅＞徛龝r（1滴/5s），由于溶液中存在許多離子，使產(chǎn)物分解導(dǎo)致產(chǎn)率降低。當(dāng)?shù)渭铀俣雀臑椋?滴/2s）時，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率明顯增加。由此可見，對于此反應(yīng)，滴加速度加快會提高產(chǎn)率。所以該反應(yīng)滴加速度保持在（1滴/2s）左右。3.4.3.反應(yīng)時間的確定當(dāng)用TLC確定反應(yīng)終點(diǎn)的到達(dá)時，發(fā)現(xiàn)滴加完重氮基乙基丙酮酸酯/苯溶液后約10h后反應(yīng)已結(jié)束。若時間過長會使產(chǎn)物分解，降低產(chǎn)率。所以反應(yīng)時間一般控制在滴加完重氮基乙基丙酮酸酯/苯溶液后約10h為宜。3.4.4譜圖數(shù)據(jù)分析從1HNMR圖上可知產(chǎn)物有四種氫，分別在為7.59 ( 1H ),4.55 ( 2H ),4.24 ( 2H) ，1.17

42、（ 3H ）處。從13CNMR可得產(chǎn)物有七個碳原子，分別在為161.95，157.34，134.23，61.84，35.58，14.27處。與我們要求制得的產(chǎn)物的1HNMR和13CNMR數(shù)據(jù)相符合。所以可以確定制得產(chǎn)品為2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑。 4.實(shí)驗(yàn)4.1 實(shí)驗(yàn)儀器和藥品：實(shí)驗(yàn)儀器:AM-300超導(dǎo)核磁共振儀 （Bruker公司） HP-59988A型質(zhì)譜儀 CL2型恒溫加熱磁力攪拌器 （鞏義市英峪予華儀器廠） TYHW型電熱套（鞏義市英峪予華儀器廠） ZF7三用紫外分析儀（鞏義市英峪予華儀器廠） 色譜柱（35×4cm） 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠） TP520C電子天

43、平（湘儀天平儀器設(shè)備有限公司） FA2004N電子天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司） 電接點(diǎn)式溫度計（鞏義市英峪予華儀器廠） 密封蒸餾裝置（一套）實(shí)驗(yàn)藥品：無水乙醇 （99.7% 天津化學(xué)試劑有限公司） 鈉 氯仿（99.0% 天津化學(xué)試劑有限公司） 草酰氯（98.0% 國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司） 甲氨水（25%30% 中國醫(yī)藥（集團(tuán)）上海化學(xué)試劑公司） 濃鹽酸 尿素（99.0% 天津市化學(xué)試劑一廠） 亞硝酸鈉（99.0% 天津市化學(xué)試劑廠） 濃硫酸 無水乙醚（99.0 % 天津化學(xué)試劑有限公司） 乙醚（90.0% 天津化學(xué)試劑有限公司） 氫氧化鉀（82.0% 天津市化學(xué)試劑一廠） 氯乙腈（97%

44、 北京化工廠） opper()acetylacetonate NaHCO3（北京化工廠） 飽和食鹽水 無水硫酸鈉（天津市伯迪化工有限公司） 薄層層析硅膠（青島海浪硅膠有限公司） 普通硅膠 乙酸乙酯（99.5% 天津市北方化玻采購銷售中心） 石油醚（天津市白世有限公司）4.2.草二酰單乙酯(Ethyl chlorglyoxylate)的制備4.2.1.制無水乙醇取100ml無水乙醇，加入適量鈉，在冷水浴條件下使其反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后（即鈉完全消失），在密封蒸餾裝置中回流一段時間，蒸出無水乙醇。4.2.2.制取純氯仿在氯仿中加入適量無水CaCl2，除去其中的水，在長頸漏斗口放少許棉花，取50ml氯仿過

45、濾入100ml圓底燒瓶中，加熱蒸餾，即得純氯仿。4.2.3.草二酰單乙酯的制備冰浴條件下，在100ml圓底燒瓶中加入30ml溶劑純氯仿，再快速加入17.2ml草酰氯(防止進(jìn)水)。在不斷攪拌下，將11.6ml無水乙醇緩慢滴入圓底燒瓶中（約2h）。滴加完畢，繼續(xù)在攪拌條件下保持在冰水浴中，用PH試紙檢驗(yàn)不在有HCl氣體放出（實(shí)際仍有HCl氣體放出，約30h），蒸餾，收集122-130的餾分，即是產(chǎn)物草二酰單乙酯。將產(chǎn)品用封口膜密封，放入冰箱中，富集產(chǎn)品量，待用。產(chǎn)率：69%。4.3 亞硝基甲基脲 (Methyl nitrosourea MUN) 的制備在一個已稱重的100ml三頸圓底燒瓶加入20g

46、 25%的甲氨水溶液,滴加濃鹽酸至溶液略顯酸性(pH=46)。加水至溶液總質(zhì)量達(dá)50g，加入30g尿素使其完全溶解。接上冷凝管，加熱緩慢回流2小時45分，再劇烈回流15分，把溶液冷至室溫，將11gNaNO2完全溶于其中，將燒瓶放入冰鹽浴中使溶液溫度低于0，得甲基脲-亞硝酸鹽溶液。用冰鹽浴將250ml的燒杯四面圍著，燒杯中加入60g冰和10g濃硫酸。在不斷攪拌下，緩慢滴加入冷的甲基脲-亞硝酸鹽溶液，其加入速度應(yīng)使反應(yīng)液溫度不超過0滴加結(jié)束后，亞硝基甲基脲呈淡黃色結(jié)晶狀泡沫固體浮在上面，立即抽濾，壓干。再將晶體與5ml冷水?dāng)嚦珊隣?，吸濾抽干，放于真空干燥器干燥中至重量不變。產(chǎn)率為70%，mp：12

47、3124。4.4 重氮甲烷(Diazomethane)的制備4.4.1制無水乙醚在1000ml三頸燒瓶中加入約300ml甲苯，加入適量金屬鈉，等甲苯開始沸騰時，立即用聚四氟乙烯攪棒迅速旋轉(zhuǎn)攪動。使鈉在熔化時分裂成小珠，即鈉砂。自然冷卻后浸去甲苯，加入乙醚，在密封蒸餾裝置中回流一段時間后收集乙醚，即得無水乙醚。4.4.2重氮甲烷的制備在250ml蒸餾燒瓶中，加入用22.6g80%的氫氧化鉀配成的24ml氫氧化鉀溶液，80ml乙醚。將混合物冷至5以下，在不斷攪拌下加入9.0g亞硝基甲基脲。蒸餾燒瓶上連有冷凝管及接受管，后接兩個各盛20ml無水乙醚的圓底燒瓶,接受管浸入乙醚液面下，兩圓底燒瓶置于冰鹽

48、浴中冷卻。在不斷攪拌下將9.0g亞硝基甲基脲加入蒸餾燒瓶中，上層溶液立即變?yōu)辄S色。在繼續(xù)攪拌下開始緩慢加熱(<50),將有重氮甲烷蒸出。蒸餾乙醚直到餾出物變成無色為止。大約蒸出2/3的乙醚以后，餾出物就變成無色。合并兩圓底燒瓶中的重氮甲烷-乙醚溶液，立即投入下一步反應(yīng)。4.5 重氮基乙基丙酮酸酯（thyl diazopyruvate）的制備將盛有重氮甲烷-乙醚溶液的圓底燒瓶在冰鹽浴中冷卻至-5，并在避光下攪拌，把用4.5ml草二酰單乙酯和13.5ml無水乙醚配成的溶液用1015min滴入其中。滴完后，恢復(fù)到室溫，在不斷攪拌下保持20小時，生成的黃色固體將逐漸消失。將反應(yīng)混和物在常溫下減壓

49、蒸餾至30ml，黃色固體又出現(xiàn)。放入冰箱中過夜結(jié)晶，過濾，用3×1ml冷乙醚洗滌三次，抽干，在真空干燥器抽至恒重。產(chǎn)品保存到冰箱中。產(chǎn)率：72%。C5H6N2O3=142.11gmol，淡黃色晶體。1HNMR ( CDCl3, 300M ):圖（a）， .6.17 ( 1H, s , CHN2 ), 4.32 ( 2H, q, J=10.2, OCH3 ),1.34( 3H, t, CH3 ); 13CNMR ( CDCl3 , 300Hz )：圖（b）. 177.20 ( O-C=O ), 160.58 ( O=C-C ), 63.23 ( -O-C ), 57.29 ( -CH3

50、 ), 14.2 ( C-N )。4.6 合成2-氯甲基-5-已氧羰基噁唑(2-Chloromethyl-5-ethoxycarbonyloxazole)4.6.1制取無水苯 在300ml苯中加入適量金屬鈉,于密封蒸餾裝置中回流一段時間后,收集苯,得無水苯.4.6.2 制取無水氯乙腈 加1g P2O5于100ml氯乙腈中，放置，澄清，即可使用。4.6.3合成2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑 在500ml三頸圓底燒瓶中加入0.092g催化劑opper()acetylacetonate，三頸圓底燒瓶三口分別接滴液漏斗，回流裝置，溫度計，裝置必須密封。將整套裝置抽為真空，通入N2。 將13.3ml無水氯乙腈和20ml無水苯用注射器加入到反應(yīng)器中，開始攪拌，繼續(xù)通N2 ，至少10min。將10g重氮基乙基丙酮酸酯加入到一500ml圓底燒瓶中，加入200ml無水苯使其完全溶解。將反應(yīng)器加熱至5560，并保持恒