結(jié)締組織病間質(zhì)性肺病

1、結(jié)締組織病的肺間質(zhì)病變結(jié)締組織病的肺間質(zhì)病變Interstitial lung diseaseassociated with connective tissue disease 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科高冠民什么是結(jié)締組織?。–TD) CTD是一組主要侵犯全身結(jié)締組織和血管的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病 肺和胸膜因富含膠原、血管等結(jié)締組織而易受累。 早期診斷和分型是治療的關(guān)鍵作為風(fēng)濕醫(yī)生，最讓我們驕傲是我們朋友遍天下結(jié)締組織病可引起哪些肺部表現(xiàn) 肺間質(zhì)疾病(ILD)； 肺血管疾??； 彌漫性肺泡出血； 細(xì)支氣管炎； 肺實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)； 胸膜改變； 其他，如呼吸肌無力、吸入性肺炎等什么是間質(zhì)性肺病（什

2、么是間質(zhì)性肺病（ILDILD）定義：定義：以彌漫性肺泡單位炎癥伴間質(zhì)纖維化為基本病變的一組異質(zhì)性疾病。臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn): : 1進(jìn)行性呼吸困難； 2X線胸片/HRCT顯示兩肺彌漫性浸潤(rùn)陰影； 3肺功能大多數(shù)呈限制性通氣功能障礙，DLCO降低和靜息/運(yùn)動(dòng)時(shí) P（A-a）O2異常增大； 4組織病理學(xué)顯示肺泡炎和間質(zhì)肺纖維化，伴或不伴肉芽腫或血管炎。已知原因的DPLD，如藥物所致，膠原血管疾病特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）肉芽腫所致DPLD， 如結(jié)節(jié)病其他類型的DPLD，如淋巴管平滑肌肌瘤病、組織細(xì)胞增生癥特發(fā)性肺纖維化（IPF/UIP）除 IPF 以外的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺病（R

3、BILD）隱原性機(jī)化性肺炎（COP，BOOP）脫屑型間質(zhì)性肺炎（DIP）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎（LIP）彌漫性肺間質(zhì)疾?。―PLD） 間質(zhì)性肺病的分類間質(zhì)性肺病的分類 影像影像-病理病理-臨床診斷臨床診斷 特發(fā)性肺纖維化特發(fā)性肺纖維化/隱源性纖維性肺泡炎隱源性纖維性肺泡炎UIP/IPF 急性間質(zhì)性肺炎急性間質(zhì)性肺炎AIP 脫屑性間質(zhì)性肺炎脫屑性間質(zhì)性肺炎 DIP 呼吸性細(xì)支氣管炎間質(zhì)性肺疾病呼吸性細(xì)支氣管炎間質(zhì)性肺疾病RBILD 非特異性間質(zhì)性肺炎非特異性間質(zhì)性肺炎 NSIP 淋巴性間質(zhì)性肺炎淋巴性間質(zhì)性肺炎 LIP 隱源性機(jī)化性肺炎隱源性機(jī)化

4、性肺炎 BOOP/COP2002年年ERS/ATS分類分類組織學(xué)類型組織學(xué)類型尋常型間質(zhì)性肺炎尋常型間質(zhì)性肺炎彌漫性肺泡損傷彌漫性肺泡損傷脫屑性間質(zhì)性肺炎脫屑性間質(zhì)性肺炎呼吸性細(xì)支氣管炎呼吸性細(xì)支氣管炎非特異性間質(zhì)性肺炎非特異性間質(zhì)性肺炎淋巴性間質(zhì)性肺炎淋巴性間質(zhì)性肺炎機(jī)化性肺炎機(jī)化性肺炎ILDCTD 北京協(xié)和醫(yī)院統(tǒng)計(jì)因肺間質(zhì)纖維化住院的病人中，繼發(fā)于CTD： 1990年占20.1% 1995年占40.7% 2000年占56.7% 發(fā)生率增加原因：ILD-CTD診斷意識(shí)提高；CTD存活時(shí)間延長(zhǎng)。 ILD可以是CTD首發(fā)表現(xiàn)CTD-ILD預(yù)后優(yōu)于原因不明的ILDyearsurvivalUIP-C

5、TD成纖維細(xì)胞灶更少UIP-CTDUIP-IPFILD-CTD 臨床表現(xiàn) 癥狀 勞力性呼吸困難； 咳嗽； 胸痛； 體征 雙肺底爆裂音； 杵狀指，紫紺； 嚴(yán)重者可有右心衰竭表現(xiàn)； CTD表現(xiàn)；X線胸片/HRCT放射學(xué)評(píng)估類型分布疾病 臨床系統(tǒng)性評(píng)估臨床系統(tǒng)性評(píng)估（病史、病程、體檢、實(shí)驗(yàn)檢查）宿主免疫：健全/缺陷肺/肺外多系統(tǒng) 表現(xiàn)病因未明/已明ILD診斷程序支氣管鏡檢評(píng)估某些疾病的診斷某些疾病的提示 組織病理學(xué)評(píng)估形態(tài)學(xué)變化與疾病特異性 肺功能評(píng)估限制性通氣障礙阻塞性通氣障礙肺功能檢查 彌散功能：靜息/運(yùn)動(dòng)DLCO下降是間質(zhì)性肺炎重要的篩選檢查 通氣功能：最大呼氣流量是小氣道病變的篩選檢查 動(dòng)脈

6、血?dú)猓篜aO2下降，P(A-a）O2上升 六分鐘步行試：療效觀察的有效指標(biāo) 影響生存率的指標(biāo)：VC在80%以下、FEV1.0% 90%以上、DLco 50%以下及PaO2在8.01 KPa以下Survival in scleroderma is predicted by DLcoDLCO40% predictedDLCO40% predicted纖支鏡活檢與肺泡灌洗 排除感染、腫瘤、出血、特殊物質(zhì)吸入等 確診肺泡蛋白沉積癥、Langerhans組織細(xì)胞增生癥、嗜酸細(xì)胞性肺炎 對(duì)間質(zhì)性肺炎的亞型分類意義有限 判斷預(yù)后： 淋巴細(xì)胞肺泡炎療效好中性粒和嗜酸性粒細(xì)胞肺泡炎療效差HRCT 區(qū)分急性與慢性

7、病變 了解病灶的分布特點(diǎn)，提示診斷分型 指明鏡檢/活檢區(qū)域 提供診斷線索（結(jié)節(jié)病、過敏性肺炎、淋巴管平滑肌肉瘤、肺泡蛋白沉積癥、Langerhans組織細(xì)胞增生癥，肺結(jié)核、霉菌性肺炎） 疾病隨訪的觀察指標(biāo)胸部胸部CTCT與常規(guī)與常規(guī)X X片片RA Biopsy 60% of patients. function impairment up to 40%HRCT in up to 50% of patients. radiography in only 1-5% 普通普通CTHRCTILD-HRCTILD-HRCT基本表現(xiàn)基本表現(xiàn) 斑片狀影斑片狀影（滲出）（滲出） 微小結(jié)節(jié)影微小結(jié)節(jié)影 肉芽腫血

8、管炎肉芽腫血管炎 磨玻璃樣改變（磨玻璃樣改變（肺泡滲出肺泡滲出） 線條、網(wǎng)狀或大結(jié)節(jié)影線條、網(wǎng)狀或大結(jié)節(jié)影 水腫纖維化水腫纖維化 肺容積減少、支擴(kuò)肺容積減少、支擴(kuò) 蜂窩肺蜂窩肺（纖維化）（纖維化） 肺泡炎肺泡炎 肺損傷肺損傷/修復(fù)修復(fù)肺纖維化肺纖維化HRCT開胸/胸腔鏡肺活檢 確診的金標(biāo)準(zhǔn) HRCT明確的IPF/UIP不必活檢 看似正常、明顯異常處、不同肺葉都要取 活檢組織1cm1cm2011年The revised ATS/ERS/JRS/ALAT diagnostic criteria for idiopathic pulmonary fibrosis CTD-ILDCTD-ILD的病理類

9、型的病理類型AIP AIP 影像學(xué)影像學(xué)RB-ILD RB-ILD 影像學(xué)影像學(xué)DIP DIP 影像學(xué)影像學(xué)LIP LIP 影像學(xué)影像學(xué)ILD -CTDILD -CTDILD-SLEILD-SLE SLE累及呼吸系統(tǒng)占5060，大多數(shù)以累及胸膜為主； 10有肺組織受累；3在初期出現(xiàn) SLE累及肺組織包括：急性：肺出血、急性狼瘡性肺炎、肺水腫慢性：間質(zhì)性肺炎、肺纖維化（較其他CTD相對(duì)少見）病理類型：UIP、NSIP、少數(shù)BOOPNSIP-SLENSIP-SLEUIP-SLEUIP-SLE51-year-old woman ,SLE HRCT obtained at the level of t

10、he liver dome shows subpleural honeycombing, Irregular linear hyperattenuating areas, and ground-glass attenuation in the basal area of both lungDAD-SLEDAD-SLE45-year-old man with SLE, photomicrograph(HE stain)shows :prominent interstial firbroblastic proliferation andalveolar type 2 pneumocyte hype

11、rplasia(large arrow);intraalveolar macrophage collection(small arrow)ILD-RAILD-RA RA-ILD常見于5060歲、男性、高RF滴度、關(guān)節(jié)病變重、有皮下結(jié)節(jié)者 大多為UIP、少數(shù)NSIP、BOOP，也有DAD個(gè)案報(bào)道 RA發(fā)生ILD平均時(shí)間5年，先出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或同時(shí)受累 RA-ILD中位生存期3.5年，5年生存率39BOOP-RABOOP-RADAD-RADAD-RAA 68-year-old man, RAHRCT show patchy ground-glass attenuation and consoli

12、dation bilaterally in the upper and Middle lung zones, a small amount of bilateral pleural effusion .ILD-ILD-系統(tǒng)性硬化病系統(tǒng)性硬化病 硬皮病比其他CTD出現(xiàn)肺受累比例和嚴(yán)重程度更高，以肺間質(zhì)纖維化最常見 大約發(fā)生在80患者 病理類型:NSIP、UIP、BOOP、DAD、BO，以NSIP最常見NSIP-SScNSIP-SScNSIP-SScNSIP-SSc：隨訪：隨訪NSIPNSIP進(jìn)展進(jìn)展(54 months)UIP-SSCUIP-SSCILD-PM/DMILD-PM/DM PM/DM

13、胸部受累主要表現(xiàn)： 呼吸肌受累出現(xiàn)低通氣和呼吸衰竭；間質(zhì)性肺炎；吞咽肌受累導(dǎo)致吸入性肺炎；肺動(dòng)脈高壓； ILD-PM/DM發(fā)生率30， 女性、50歲作用多見，肌肉和皮膚病變的嚴(yán)重程度與ILD發(fā)生無相關(guān)性； 抗Jo1抗體陽性發(fā)生ILD比例更高；（66VS13） 病理：主要表現(xiàn)為UIP、NSIP、BOOP、DADDAD、UIP預(yù)后差，5年存活率33NSIP-DMILD-SSILD-SS ILD-SS發(fā)生率838； 主要病理類型為L(zhǎng)IPLIP、其它包括UIP、BOOP； 影像學(xué)：50例SS前瞻性研究從確診SS到HRCT出現(xiàn)ILD改變的平均時(shí)間12Y74無呼吸系統(tǒng)癥狀LIP-SSLIP-SSUIP-S

14、SUIP-SS 心不近佛者不可為醫(yī)心不近佛者不可為醫(yī) 技不如仙者不可為醫(yī)技不如仙者不可為醫(yī)做好人看好病風(fēng)濕性疾病是一組風(fēng)濕性疾病是一組系統(tǒng)性自身免疫性炎癥疾病系統(tǒng)性自身免疫性炎癥疾病 解除原因 -抑制免疫 可逆性病變(炎癥) -控制炎癥 不可逆性病變(硬化 纖維化 骨化) -維持功能 改善患者生活質(zhì)量治治 療療IPFILD CTD-ILD1. 1.治療原發(fā)病治療原發(fā)病2.2.吸氧、對(duì)癥處理吸氧、對(duì)癥處理3.3.預(yù)防肺部感染預(yù)防肺部感染4.4.肺移植肺移植 到目前為止尚缺乏到目前為止尚缺乏IPFIPF的有效治療，除了急的有效治療，除了急性加重階段可應(yīng)用皮質(zhì)激素外，性加重階段可應(yīng)用皮質(zhì)激素外，20

15、112011年國(guó)年國(guó)際指南不推薦任何藥物治療，區(qū)分病理類際指南不推薦任何藥物治療，區(qū)分病理類型和繼發(fā)因素更重要型和繼發(fā)因素更重要治治 療療 糖皮質(zhì)激素； 免疫抑制劑 硫唑嘌呤 環(huán)磷酰胺 麥考酚酯 甲氨喋呤 抗纖維化藥物 D-青霉胺 秋水仙堿 IFN-r 吡非尼酮 抗氧化劑 谷胱苷肽 N-乙酰半胱氨酸 阻斷黏附分子作用藥物 細(xì)胞因子 紅霉素 雷公藤多甙 冬蟲夏草5.5.治療藥物非常多治療藥物非常多吡非尼酮對(duì)IPF有效Meta-analysis of progression-free survival with pirfenidone in IPF (Adaptedfrom:1.SpagnoloP

16、,DelGiovaneC,LuppiF, et al.Cochrane Database Syst Rev 2010, 9:CD003134. 2. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Lancet 2011, 377:1760-1769. 3. Taniguchi H, Ebina M,Kondoh Y, et al. Eur Respir J 2010, 35:821-829.)環(huán)磷酰胺明顯提高硬皮病肺泡炎生存率一位前輩醫(yī)生的苦惱一位前輩醫(yī)生的苦惱 原河南醫(yī)科大學(xué)一附院某護(hù)士，我院多名職工家屬，50余歲，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)纖維化10年，長(zhǎng)期堅(jiān)

17、持小劑量激素治療 我院知名教授隨診 某年（至少十年前），北京協(xié)和醫(yī)院某更知名呼吸科教授會(huì)診，大談激素?zé)o效論，遂減量并停藥 三月后呼吸衰竭死亡究竟怎樣治療肺間質(zhì)纖維化究竟怎樣治療肺間質(zhì)纖維化原發(fā)原發(fā)繼發(fā)繼發(fā)免免 疫疫炎炎 癥癥纖維化纖維化不用激素用什么確定病人有效無效的不是幾個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)確定病人有效無效的不是幾個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)而是病人具體的病情和治療反應(yīng)而是病人具體的病情和治療反應(yīng)穩(wěn)穩(wěn)定定活活動(dòng)動(dòng)用了以后怎么辦用了以后怎么辦Once the diagnosis of CTD is established,the severityAnd activity of the disease should be

18、assessed assessed regularlyregularly 效效 果果 副作用副作用繼續(xù)治療繼續(xù)治療還是還是改弦更張改弦更張Donato etc.Arthritis & Rheumatology,2002,219-222風(fēng)濕病能治愈嗎風(fēng)濕病能治愈嗎 疾病發(fā)展八步曲疾病發(fā)展八步曲ACR遺遺傳傳缺缺陷陷免免疫疫異異常常炎炎癥癥損損害害臨臨床床不不適適可可逆逆窗窗口口加加速速發(fā)發(fā)展展穩(wěn)穩(wěn)定定平平臺(tái)臺(tái)疾疾病病疲疲乏乏有了種子，還要有土壤、空氣、陽光和水等有了種子，還要有土壤、空氣、陽光和水等特發(fā)性肺間質(zhì)特發(fā)性肺間質(zhì)疾病疾病(纖維化纖維化)治療指南治療指南中華結(jié)核和呼吸雜志2002

19、 年7 月第25 卷第7 期 推薦治療方案為: 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤 糖皮質(zhì)激素用法: 潑尼松或其它等效劑量的糖皮質(zhì)激素, 每天0. 5 mg/ kg (理想體重,以下同) 口服4周; 然后每天0. 25 mg/ kg ,口服8 周; 繼之減量至每天0. 125 mg/ kg 或0. 25 mg/ kg 隔天1 次口服。有效沒效，用了才知道有效沒效，用了才知道療 程: (1) 一般治療3 個(gè)月后觀察療效,如果患者耐受好,未出現(xiàn)并發(fā)癥和副作用,可繼續(xù)治療至少6 個(gè)月以上。(2) 已治療6 個(gè)月以上者,若病情惡化,應(yīng)停止治療或改用、合用其它藥物;若病情穩(wěn)定或改善,應(yīng)維持原有治療。一般多主張聯(lián)合用藥。(3) 已治療12 個(gè)月以上者若病情惡化,應(yīng)停止治療或改用、合用其它藥物治療;若病情穩(wěn)定或改善,也應(yīng)維持原有治療。(4) 治療滿18 個(gè)月以上的患者,繼續(xù)治療應(yīng)個(gè)體化。同影異病、同病異影同影異病、同病異影藥物引起的肺炎藥物引起的肺炎 MTX、CTX、SASP均可引起間質(zhì)性肺炎 病程中某些合并用藥如-內(nèi)酰