一致性評價藥學申報資料

1、叮叮小文庫化藥仿制藥口服固體制劑一致性評價申報資料要求（ 征求意見稿）第一部分：研究資料信息匯總表（研究綜述部分）一、目 錄1.1 品種概述1. 1.1 歷史沿革（介紹產(chǎn)品的歷史沿革，簡述原研產(chǎn)品情況）2. 1.2批準及上市情況3. 1.3臨床信息及不良反應4. 1.4最終確定的處方、工藝及標準情況5. 1.5生物藥劑學分類1.2 劑型與產(chǎn)品組成（CDE格式為2.3.P.1 ）1.3 產(chǎn)品再評價研究（參照CDE資料3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)”1.3.1 處 方組成1.3.1.1 原料藥1.3.1.2 輔料1.3.2 制劑的再研發(fā)（相對處方、工藝有改變的品種）1.321 處方再研發(fā)（如有處方改變，詳

2、述具體內(nèi)容）1.322 生產(chǎn)工藝再研發(fā)（如有工藝改變，詳述具體內(nèi)容）1.4 生產(chǎn)（參照CDE資料3.2.P.3，刪去與注射劑相關的敘述）1.4.1 生產(chǎn)商1.4.2 批處方1.4.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制1.4.4 關鍵工藝步驟和中間體的控制1.4.5 工藝驗證和評價1.4.6 臨床試驗/BE試驗樣品的生產(chǎn)情況1.5 原輔料的控制1.6 包裝材料（基本同3.2.P.2.4 包裝材料/容器，考慮容 器主要指注射劑，暫不在題目中強調(diào)）1.6.1 包裝材料類型1.6.2 選擇依據(jù)1.7 質(zhì)量控制（基本同CDE資料3.2.P.6制劑的質(zhì)量控制）1.7.1 質(zhì)量標準1.7.2 分析方法1.7.3 分析方法

3、的驗證1.7.4 批檢驗報告1.7.5 雜質(zhì)譜分析1.7.6 質(zhì)量標準制定依據(jù)1.8 對照品1.9 穩(wěn)定性（參照 CDE資料“ 3.2.P.7穩(wěn)定性”）1.9.1 穩(wěn)定性總結(jié)192后續(xù)穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案（針對有處方和生產(chǎn)工藝改變的品種）193穩(wěn)定性數(shù)據(jù)1.10 參比制劑1.10.1 參比制劑的選擇1.10.2 基本信息1.10.3 質(zhì)量考察1.10.4 溶出曲線考察1.10.5 溶出曲線長期穩(wěn)定性考察1.11 體外評價1.11.1 質(zhì)量一致性評價1.11.1.1 國內(nèi)外質(zhì)量標準收載情況比較 （含國內(nèi)外藥典 標準、橙皮書等）1.11.1.2 關鍵質(zhì)量屬性研究（影響一致性評價的關鍵參 數(shù) 例如

4、雜質(zhì)分析、晶型等）1.11.1.3 參比制劑與被評價制劑的檢驗結(jié)果1.11.2 溶出曲線相似性評價1.11.2.1 體外溶出試驗方法建立（含方法學驗證）1.11.2.2 不同溶出儀之間結(jié)果差異考察1.11.2.3 批內(nèi)與批間差異考察1.11.2.4 溶出曲線相似性比較結(jié)果1.12 體內(nèi)評價1.12.1 生物等效性（按 CDE相關資料要求提供）1.12.1.1 用于生物等效性試驗的樣品處方及生產(chǎn)規(guī)模1.12.1.2 不同規(guī)格產(chǎn)品的生物等效性試驗情況1.12.1.3 生物等效性試驗設計與實施1.12.1.4 試驗受試者1.12.1.5 方案偏離1.12.1.6 安全性評估1.12.1.7 試驗結(jié)果

5、1.12.1.8 生物樣本分析測定1.12.1.9 分析方法驗證1.12.1.10 質(zhì)量保證1.12.2 臨床有效性1.13 綜合評價1.14 參考文獻1.15 附件二、信息匯總表正文及撰寫要求1.16 品種概述1.16.1 史沿革說明同品種原研產(chǎn)品上市背景信息，包括品種治療領域、國內(nèi)外上市情況、立題的合理性分析。提供包括原研藥或國際公認的同種藥物以及被仿制藥的質(zhì)量概況或文獻資料來論證本品劑型、處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性。1.16.2 批準及上市情況介紹產(chǎn)品INN名、通用名、商品名等名稱批準以及上市后變更情況。說明再評價品種具體的已上市信息。包括劑型，規(guī)格，批 準時間 （批

6、準文號）、執(zhí)行標準、標準號、有效期等內(nèi)容。簡要說明本再評價品種自批準上市以來的生產(chǎn)銷售、相關 變更及 質(zhì)量穩(wěn)定性情況。1.16.3 臨床信息及不良反應主要不良反應，收集生產(chǎn)企業(yè)統(tǒng)計的不良反應情況，對于 治療窗 狹窄的藥物說明臨床治療安全窗口指數(shù)。1.16.4 最終確定的處方、工藝及標準情況處方如有變更，應以文字或列表方式說明變更前處方組成、變更后處方組成，主要變化及原因。列表方式的示例如下：再評價品種處方組成變化匯總原研產(chǎn)品處方變更前處方變更后處方主要變化及原因工藝如有變化，應以文字或列表方式說明變更前生產(chǎn)工藝，變更后生產(chǎn)過程，主要變化（包括批量、設備、工藝參數(shù)等的變化）及原因。列表方式的示例

7、如下：生產(chǎn)工藝變化匯總士更前生產(chǎn)工藝變更后生產(chǎn)工藝主要變化及原因?qū)τ趦H涉及工藝變化、而不涉及處方變化的品種，也應列 出制劑 處方，并核實與已批準的處方的一致性。列表說明擬定 處方組成及關鍵 輔料的控制要素與現(xiàn)行原處方情況的差別及優(yōu) 勢，以及與原研產(chǎn)品或參 比制劑處方情況的異同及其依據(jù)。如 無法核實，應說明理由。列表說明擬定生產(chǎn)工藝及關鍵工藝要素與現(xiàn)行原工藝的差 別及優(yōu) 勢。如有關聯(lián)變更，應說明關聯(lián)變更的具體事項及變更理由。1.16.5 生物藥劑學分類列表說明不同來源的生物藥劑學分類，以文獻為主，必要時，進行試驗研究或驗證。不同來源的生物藥劑學分類來源分類情況世界衛(wèi)生組織發(fā)布的BCS分類（200

8、5年）NICH伊口美國食品藥品管理局研究歸納的 BCS分類（2011年）tsrlinc 網(wǎng)站的BCS分類BDDC分類1.2劑型與產(chǎn)品組成（1）說明具體的劑型，以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。成分用量過量加入作用執(zhí)行標準工藝中使用到并 卜終去除的溶劑說明產(chǎn)品所使用的包裝材料或容器用流程圖簡要表述制劑工藝過程，并說明生產(chǎn)工藝關鍵點（如為包衣制劑，應說明包衣材料），及與參比制劑生產(chǎn)工藝的主要差異。1.3產(chǎn)品再評價研究結(jié)合原研藥或者參比制劑的質(zhì)量概況（QTPP ,簡要說明產(chǎn)品再評價目標

9、，包括劑型、規(guī)格的選擇依據(jù)，以及處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性。1.3.1 處方組成131.1 原料藥簡要分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關的原料藥的關鍵理化特性（如晶型、不同pH條件下溶解性、粒度分布、pKa、logP等等）及其控制。說明是否進行了原料藥和輔料的相容性試驗及依據(jù)。如進行了原料藥和輔料的相容性試驗，簡述試驗情況，包括試驗設計、考察指標、試驗結(jié)果等。131.2 輔料簡述輔料是否適合所用的給藥途徑，結(jié)合輔料在處方中的作用簡述輔料的與制劑性能相關的關鍵特性。如有變更，對變更處方后新增輔料的合理性進行分析。1.3.2制劑的再研發(fā)（相對處方、工藝有改變的品種）1.3.2.1 處

10、方再研發(fā)（如有處方改變，詳述具體內(nèi)容）簡述處方研究的主要內(nèi)容。包括處方再評價與開發(fā)的基本思路，試驗設計、考察指標和方法，試驗結(jié)果，與原研藥或參比制劑的比較研究情況，處方的放大和調(diào)整等。示例如下：某普通片劑的處方研究小結(jié)：調(diào)研情況表明，本品原處方組成與原研產(chǎn)品存在較大差異，為確保其質(zhì)量與療效的一致性，參考原研藥說明書、原輔料相容性試驗情況、相關生產(chǎn)經(jīng)驗等，確定了輔料的基本種類；參考原研藥的重量和大小、以及各輔料常規(guī)用量，確定了輔料的用量范圍，以 XXXX為指標，采 用XXXX方 法，對XXXX的種類和用量進行了比較篩選，對XXXX處方進行了研究，以原研藥為對照藥，結(jié)果顯示X XXX,根據(jù)以上研究

11、確定了初步的處方；在以上研究基礎上，進行了影響因素穩(wěn)定性考察，與原研藥進行了XXXX的質(zhì)量對比；在批量放大過程中，對 XXXX進行了調(diào)整，確定了最 終處方。以列表方式說明不同開發(fā)階段（小試、中試、大生產(chǎn)）處方組成的變化、原因以及支持變化的研究與驗證。示例如下:再評價產(chǎn)品處方組成變化匯總小試處方中試處方大生產(chǎn)處方主要變化及原因支持依據(jù)過量投料：過量投料的必要性和合理性依據(jù)。132.2生產(chǎn)工藝再研發(fā)（如有工藝改變，詳述具體內(nèi)容）綜述生產(chǎn)工藝評價研究的主要過程、主要內(nèi)容與關鍵點。包括生產(chǎn)工藝開發(fā)的基本思路、試驗設計、考察指標和方法、試驗結(jié)果，與原研藥或參比制劑的比較研究情況，批量放大過程中的調(diào)整等。

12、以列表方式說明從小試到中試直至放大生產(chǎn)過程的變化（包括批量、設備、工藝參數(shù)等的變化）及相關的支持性研究與驗證。匯總研發(fā)過程中代表性批次（應包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗，用于生物等效性試驗等）、分析結(jié)果（例如有關物質(zhì)、溶出度以 及其他主要質(zhì)量指標）。示例如下：批分析匯總批號生產(chǎn)日生產(chǎn)地期 點規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其他指標如果涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更，對于分屬口類變更和川類變更的工藝變更情況，應重點對變更內(nèi)容進行研究和驗證；如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應對完整的生產(chǎn)工藝進行研究和

13、驗證。如果處方變更涉及工藝變更，也應提供完整的工藝 研究和驗證資料。結(jié)合變更情況，應重點闡述針對變更所進行的研究和驗證工作及自我評價。包括關鍵步驟及其工藝參數(shù)的確定依據(jù)以及合理性分析；起始物料、中間體的質(zhì)量控制合理性、變更后生產(chǎn)工藝的合理性和可放大性、驗證工作情況等。同時應闡述處方工藝變更前后生產(chǎn)規(guī)模、主要生 產(chǎn)設備是否發(fā)生改變，如改 變，應提供其生產(chǎn)能力、操作參數(shù)，說明是否適宜于大生產(chǎn)規(guī)模。1.4 生產(chǎn)（參照CD既料32P.3 生產(chǎn)，刪去與注射劑 相關的敘 述）1.4.1 生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。1.4.2 批處方以表格的方式列出

14、生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各成分執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明并論證合理性 對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出成分用量過量加入作用執(zhí)行標準工藝中使用到并最終去除的溶劑1.4.3生產(chǎn)工藝和工藝控制(1)工藝流程圖：提供簡單明了的工藝流程圖(2)工藝描述：以目前生產(chǎn)的最大批量(或改變處方后的 注冊批)為代表，按單元操作過程簡述工藝(包括包裝步驟)，明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。(3)主要的生產(chǎn)設備：列表提供本品的實際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設備的相關信息，如型號、操作原理、規(guī)格、正常的批量范圍、生產(chǎn)廠、用于的工藝步驟等，并說明與現(xiàn)有最大批量的匹配性。如不匹配，應提供充分的依據(jù)。示例如下

15、:生產(chǎn)設備名稱型號正常批量范圍關鍵技術參數(shù)生產(chǎn)廠備注(4)現(xiàn)行生產(chǎn)規(guī)模及其依據(jù)：說明大生產(chǎn)的批量及其制定依據(jù)。如擬定的批量超出了目前生產(chǎn)的最大批量(包括臨床試驗/BE試驗樣品)所用生產(chǎn)設備的正常批量范圍，應提供放大研究的依據(jù)。制定依據(jù)包括處方工藝研究放大情況、驗證情況、生產(chǎn)設備情況、臨床試驗/BE試驗樣品情況等。(5)列表說明擬定生產(chǎn)工藝及關鍵工藝要素與現(xiàn)行原工藝的差別及優(yōu)勢。1.4.4 關鍵工藝步驟和中間體的控制列出所有關鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。簡要說明關鍵步驟確定以及工藝參數(shù)的研究情況和確定依據(jù)示例如下：關鍵工藝步驟關鍵工藝參數(shù)研究情況/確定依據(jù)列出中間體的質(zhì)量控制標準，包括項目、方法

16、和限度。1.4.5 工藝驗證和評價（對于修改處方、工藝的品種需提供）簡述工藝驗證方案內(nèi)容，包括工藝驗證方案和驗證報告，工藝必須在預定的參數(shù)范圍內(nèi)進行。主要內(nèi)容包括：擬驗證的時間、地點、批次、批量、驗證的主要內(nèi)容（關鍵工藝參數(shù)的驗證情況），具體的生產(chǎn)線及主要設備，驗證的可接受標準。以附件形式提供驗證承諾書及空白的批生產(chǎn)記錄樣稿（應與今后正常生產(chǎn)本品的 SOP®持一致）。1.4.6 臨床試驗/BE試驗樣品的生產(chǎn)情況列表比較臨床試驗/BE試驗樣品的處方工藝、生產(chǎn)設備、批 量、關鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的控制、中間體的控制等與擬定的生產(chǎn)線的異同點，說明這些差異是否影響產(chǎn)品的質(zhì)量，簡要說明研究情況

17、。1.5 原輔料的控制提供輔料的來源、相關證明文件以及執(zhí)行標準成分生產(chǎn)商批準文號執(zhí)行標準工藝過程中溶劑的使用與去除明確其中的關鍵輔料，以及對原料藥及關鍵輔料的關鍵質(zhì)量屬性（cmA$制懵況。如所用原輔料系在已上市原輔料基礎上需要精制而得，需提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質(zhì)量對比研究資料、精制產(chǎn)品的內(nèi)控標準及其起草依據(jù)。如制劑生產(chǎn)商對原料藥、輔料制定了內(nèi)控標準，應分別提供制劑生產(chǎn)商的內(nèi)控標準以及原料藥/輔料生產(chǎn)商的質(zhì)量標準。提供原料藥、輔料生產(chǎn)商的檢驗報告以及制劑生產(chǎn)商對所用原料藥、輔料的檢驗報告。1.6 包裝材料（基本同32P.2.4 包裝材料/容器，考慮容器主要指

18、注射劑，暫不在題目中強調(diào)）1.6.1 包裝材料類型以表格的方式列出包裝材料類型、來源及相關證明文件：項目包裝容器配件注2包材類型注1H材生產(chǎn)商e材注冊證號電材注冊證有效期L材質(zhì)量標準編號注1:關于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等如鋁塑泡罩包裝，組成為：3.2.PVC/鋁、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/鋁、3.2.PVC/3.2.PVDC/ 鋁；復合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復 合膜袋。注2:表中配件一欄應包括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。提供包材的檢驗報告（可來自包材生產(chǎn)商或供應商）。1.6.2 選擇依據(jù)在常規(guī)制劑穩(wěn)定性考察基礎上，需考

19、慮必要的相容性研究。一方面應關注包裝材料中的成分（尤其是包材的添加劑成分）是否會遷移至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化；另一方面應關注包裝材料的密封性是否會吸潮導致藥品質(zhì)量改變，從而引起安全性擔憂。1.7 質(zhì)量控制（參照 CDE資料3.2.P.6制劑的質(zhì)量控制）1.7.1 質(zhì)量標準按下述表格方式提供質(zhì)量標準。如具有放行標準和貨架期標準，應分別進行說明檢杳項目方法（列明方法編號）放行標準限度貨架期標準限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含里均勻度/裝里差異殘留溶劑水分粒度分布無菌細菌內(nèi)毒素其他含量質(zhì)量標準如果發(fā)生變更，應以文字或列表方式說明質(zhì)量標準項目變更前后的內(nèi)容對比，明確主要變化及原因。分析變更對藥品質(zhì)量控

20、制水平的影響，變更質(zhì)量標準不應引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。標準變更應有充分依據(jù)，應對標準變更合理性進行分析。原則上不允許放寬標準要求，如放寬注冊標準限度，或刪除標準中任何內(nèi)容，或變更后的測定方法降低了方法的精密度、準確度或?qū)傩缘惹闆r，應提供詳細的研究數(shù)據(jù)及充分的依據(jù)。1.7.2 分析方法簡述各主要質(zhì)量控制項目（有關物質(zhì)、溶出度、含量等）的分析方法及其優(yōu)化、建立的過程，列明各色譜方法的色譜條件：降解產(chǎn)物、殘留溶劑、含量等。列明溶出度檢查的溶出條件、定量方法等。方法學研究與驗證中，如有關物質(zhì)、溶出度、含量等關鍵質(zhì)控項目的分析方法有變更，需說明方法來源及方法建立的研究過程，并依據(jù)變更程度，進行全面

21、的及針對性的方法學研究與驗證，通過研究數(shù)據(jù)說明 擬定分析方法適應于相應的檢測。 同時，以變更前后的分析方法分別對 同三批樣品進行檢測，比 較檢測結(jié)果的統(tǒng)計學差異，并進行相應分析討 論。變更后分析方法的檢測能力應優(yōu)于原檢測方法，并提供相關對比研究的支持性數(shù)據(jù)。變更前后分析方法對相同三批樣品檢測結(jié)果如有差異，要進行科學分析，說明新方法對相應檢測的適用性及優(yōu)勢。標準限度變更需提供充分依據(jù)，分析方法變更前后標準限度不具可比性時，即使限度數(shù)值不變，也需要提供限度確定的依據(jù)，包括文獻依據(jù)及試驗依據(jù)，包括近效期產(chǎn)品的檢測結(jié)果。1.7.3 分析方法的驗證以表格形式逐項總結(jié)驗證結(jié)果。示例如下：有關物質(zhì)檢查方法學

22、驗證結(jié)果項目可接受標準驗證結(jié)果專屬性輔料干擾情況；已知雜質(zhì)分離；難分離物質(zhì)對分離試驗；強制降解試驗；線性和范圍針對已知雜質(zhì)進行歡迎有需要的朋友下載！ ！56定量限、檢測限準確度針對已知雜質(zhì)進行精密度重復性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃?。ㄌ崛。┓€(wěn)健性1.7.4 批檢驗報告三個連續(xù)批次（批號：）和臨床試驗 /BE試驗樣品的檢驗報告情況小結(jié)。示例如下項目XXXX 批XXXX 批XXXX 批臨床試驗/BE試驗樣品1.7.5雜質(zhì)譜分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)。可以結(jié)合原料藥的雜質(zhì)概況和控制情況、處方工藝情況、降解途徑和降解產(chǎn)物研究結(jié)果、穩(wěn)定性特點、國內(nèi)外藥典、同品

23、種質(zhì)量控制參考 文獻等，進行雜質(zhì) 譜分析。應在對原料藥的降解途徑與降解產(chǎn)物有充分了解的基礎上，進行系統(tǒng)的降解途徑與降解產(chǎn)物研究，明確說明本品的降解途徑與降解產(chǎn)物。以表格形式整理，示例如下：雜質(zhì)情況分析*質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標準如由于處方變更可能引入新的輔料，工藝變化也可能引入新的雜質(zhì)，應在處方工藝變更后，對方法的適用性進行驗證。列出方法學研究情況。對方法的適用性和所進行的驗證工作進行匯總分析。對于最終質(zhì)量標準中是否進行控制的雜質(zhì)以及控制的限度，應提供依據(jù)。1.7.6 質(zhì)量標準制定依據(jù)提供充分的依據(jù)（包括我國與ICH頒布的指導原則、各國現(xiàn)行版藥典、原研廠同品種質(zhì)量對比研

24、究的結(jié)果等），證明質(zhì)量標準制定的合理性，綜合說明擬定質(zhì)量標準的整體質(zhì)控水平不低于國內(nèi)外藥典同品種標準。擬定質(zhì)量標準與可參考的同品種質(zhì)量標準的比較項目擬定標準ChPUSPBP現(xiàn)行原質(zhì)量標準性狀鑒別檢杳項目1項目2?含量測定重點項目可列出詳細比較情況，如有關物質(zhì)檢查，包括檢測方法、具體檢測條件、系統(tǒng)適用性要求、已知雜質(zhì)的定位定量方法和控制限度等。說明各項目設定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。1.8 對照品藥典對照品：提供來源、批號、使用說明等。其他來源的外購對照品和自制對照品：來源、簡述制備方法和結(jié)構(gòu)確證研究情況，簡述含量和純度標定的方法及結(jié)果。1.9 穩(wěn)定性（參照 CDE資料3

25、2P.7穩(wěn)定性）1.9.1 穩(wěn)定性總結(jié)（未改處方工藝的品種，僅提供長期穩(wěn)定性結(jié)果)(1)試驗樣品批號規(guī)格原料藥來源及批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批 量注內(nèi)包裝材料注：對于修改處方工藝的品種，穩(wěn)定性研究需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進行研究。(2)研究內(nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果項1放置條件考察時間考察項目分析方法及其 驗證影響因 素試驗局溫高濕光照其他結(jié)論，速試驗中間條件試驗L期試驗"吉論使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果，頁目放置條件考察時間考察項目分析方法及 其驗證研究結(jié)果多劑量包裝產(chǎn) 品開啟后穩(wěn)定 生制劑與用藥器M相容性試驗上他試驗（3）研究結(jié)論基于目前穩(wěn)定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期

26、如下內(nèi)包材卜藏條件上效期說明書中相關內(nèi)容的提示_1.9.2后續(xù)穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案（針對有處方和生產(chǎn)工藝改變的品種）應承諾對批準后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應及時通知管理當局。提供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案。1.9.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)簡述穩(wěn)定性研究情況，列表提供主要研究結(jié)果。（1）影響因素試驗批號：（一批樣品）批量：規(guī)格:考察項目限度要求光照試驗4500Lux （天）局溫試驗60C （大）局濕試驗90%RH （天）051005100510性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B未知雜質(zhì)總雜質(zhì)溶出度含量其他項目（2）加速試驗批號1:（三批樣品） 批

27、量：規(guī)格：包裝：考察條件:考察項目限度要求時間（月）01236&狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)溶出度含量卜他項目（3）長期試驗批號1 :（三批樣品）批量： 規(guī)格：包裝：考察條件:考察項目限度要求時間（月）（低/圖）036912182436性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)溶出度含量其他項目1.10 參比制劑1.10.1 參比制劑的選擇按照普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則的要求,選擇和確定參比制劑。詳述參比制劑選擇、備案和審核確認情況，并提供參比制劑的處方、制劑工藝、輔料與包材情況，以及對參比制劑的考 察等。1.10.2 基本信息提供參比制劑的生產(chǎn)企業(yè)名稱、批號、規(guī)格等，并提供獲得途

28、徑以及相關證明性文件）1.10.3 質(zhì)量考察每個規(guī)格需至少提供 3批參比制劑的考察數(shù)據(jù)，考察與一致性評價緊密相關的關鍵質(zhì)量屬性，例如晶型、含量、有關物 質(zhì)等（檢驗報告可 列為附件）。以表格形式整理，示例如下：參比制劑質(zhì)量考察研究結(jié)果7八-4樣品 上鍵項目參比制劑批號批號批號晶型有關物質(zhì)，出度含量對參比制劑上述表中數(shù)據(jù)進行批內(nèi)和/或批間均一性分析1.10.4 溶出曲線考察參比制劑每個規(guī)格需提供3批樣品的溶出曲線，考察溶出行為的批內(nèi)和批間均勻性。示例如下：參比制劑批內(nèi)均一性考察結(jié)果批內(nèi)均一性仿制制劑(RSD)批號1批號2批號3呼、1時間點時間點1 （分）時間點2 （分）介質(zhì)2時間點1 （分）時間點

29、2 （分）介質(zhì)3時間點1 （分）時間點2 （分）介質(zhì)4時間點1 （分）時間點2 （分）參比制劑批間均一性考察結(jié)果彳質(zhì)時間點批問均一性（RSD）介質(zhì)1時間點1 （分）時間點2 （分）介質(zhì)2時間點1 （分）時間點2 （分）介質(zhì)3時間點1 （分）時間點2 （分）介質(zhì)4時間點1 （分）時間點2 （分）1.10.5溶出曲線長期穩(wěn)定性考察考察參比制劑同一批號樣品的溶出曲線長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù),為實驗室復核提供支持。提交申報資料時，建議提交包括3個月以上的加速試驗和 3個月以上室溫（30尤/65 ±%RHffi說明 書中的 儲存條件）長期試驗的溶出曲線數(shù)據(jù)。1.11 體外評價1.11.1 質(zhì)量一致性評價

30、1.11.1.1 國內(nèi)外質(zhì)量標準收載情況比較（含國內(nèi)外藥典標準、橙皮書等）應提供充分的試驗資料與文獻資料，證明仿制品的質(zhì)量與 已上市原研產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的，仿制品的貨架期標準是合理可行的，且不低于現(xiàn)行的技術指導原則與各國藥典的要求。列表簡要說明現(xiàn)行版國內(nèi)外藥典質(zhì)量標準收載情況。示例如下：檢杳項目中國藥典美國藥典英國藥典日本藥典性狀鑒別有關物質(zhì)溶出度含量均勻度/裝量 差異殘留溶劑水分其他含量測定規(guī)格列出日本橙皮書及美國食品藥品管理局溶出數(shù)據(jù)庫溶出方法比較表，包括日本橙皮書溶出曲線圖，示例如下：溶出度方法日本橙皮書美國食品藥品管理局溶出數(shù)據(jù)庫士比制劑（生產(chǎn)企業(yè)以及規(guī)格）方法（漿法/籃法），出介質(zhì)轉(zhuǎn)

31、速網(wǎng)樣時間，僉測方法1.11.1.2 關鍵質(zhì)量屬性研究（影響一致性評價的關鍵參數(shù)）通過開展藥品質(zhì)量研究，找出與參比制劑相比影響質(zhì)量和療效一致性評價的關鍵參數(shù)，例如雜質(zhì)分析、晶型等1.11.1.3 參比制劑與被評價制劑的檢驗結(jié)果提供與參比制劑進行質(zhì)量對比研究的資料及結(jié)果，以充分證明仿制制劑與參比制劑的質(zhì)量一致性。以表格形式整理，示例 如下:仿制制劑與參比制劑質(zhì)量對比研究結(jié)果樣品參比制劑 （批號）仿制制劑批號批號批號性狀外觀檢溶出度有關物質(zhì)查含量均勻度;含量詳細提供與參比制劑雜質(zhì)比較研究的結(jié)果，可參照參比制 劑的方法限度 考察，以降解產(chǎn)物的量比較制劑穩(wěn)定性的差異。以表格形式整理，示例如下：樣品雜質(zhì)

32、含量、-、參比制劑 （批號）仿制制劑批號批號批號已雜質(zhì)A知雜質(zhì)B雜雜質(zhì)C質(zhì)其他單個雜質(zhì)&雜質(zhì)明確是否有超出鑒定限度的新雜質(zhì)，并按照國內(nèi)外相關指導原則的要求對這些雜質(zhì)進行必要的定性研究，以證明其與參比制劑中所含雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是一致的，且雜質(zhì)含量不高于參比制劑。1.11.2 溶出曲線相似性評價參照普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則和普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則，制定能客觀反映制劑特點的溶出試驗方法，應具有適當?shù)撵`敏度和區(qū)分力。1.11.2.1 體外溶出試驗方法建立（含方法學驗證）可參考有關文獻，了解藥物的溶解性、滲透性、pKa常數(shù)等理化性質(zhì)，考察溶出裝置、介質(zhì)、攪拌速率和取樣

33、間隔期等試驗條件，確定適宜的試驗方法。溶出度儀需滿足相關的技術要求，參照溶出儀校驗指導原則進行機械驗證及性能驗證試驗，并提供驗證數(shù)據(jù)。必要 時，可對溶出儀進 行適當改裝，但需充分評價其必要性和可行性。溶出試驗一般推薦使用漿法或籃法，漿法轉(zhuǎn)速通常選擇每分鐘50?75轉(zhuǎn)，籃法轉(zhuǎn)速通常選擇每分鐘50? 100轉(zhuǎn)。在溶出試驗方法建立的過程中，轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低到高。若轉(zhuǎn)速超 出上述范 圍或采用其他方法均應提供充分說明。溶出介質(zhì)的研究應根據(jù)藥物的性質(zhì)，充分考慮藥物在體內(nèi)的環(huán)境，選擇多種溶出介質(zhì)進行，必要時可考慮加入適量表面 活性劑、酶等添加 物，但需充分評價其必要性和可行性。應考察藥物在不同pH值溶出介

34、質(zhì)中的溶解度，推薦繪制藥物的pH-溶解度曲線。在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質(zhì)進行溶出曲線考察。 對于溶解度受pH值影響 大的藥物，可能需要在更多種 pH值的溶出介質(zhì)中進行考察。推薦使用的各種pH值溶出介質(zhì)的制備方法詳見普通口服 固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則。當采用pH 7.5以上溶出介質(zhì)進行試驗時，應提供充分的依據(jù)。水可作為溶出介質(zhì)，但使用時應考察其pH值和表面張力等因素對藥物及輔料的影響。檢測方法建立后應進行必要的驗證，如：準確度、精密度、專屬性、線性、范圍和耐用性等。以表格形式整理驗證結(jié)果，并提供相關驗證數(shù)據(jù)和圖譜（圖譜可列入附件中

35、）。示例如下：溶出量檢測方法的方法學驗證結(jié)果項目驗證結(jié)果B屬性采用UV法檢測輔料干擾情況；采用 HPLC法相鄰色譜 峰的分離情況線性和范圍包含最低和最圖溶出量進仃考祭定量限、檢測限準確度針對主藥成分進行精密度重復性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性用性色譜系統(tǒng)包括色譜柱、流動相的耐用性1.1122不同溶出儀之間結(jié)果差異考察列表表示同一批樣品在不同溶出儀的溶出數(shù)據(jù)，并比較溶出曲線的差異。示例如下溶出儀器時間點溶出結(jié)果（）儀器之間結(jié)果差異儀器1時間點1 （分）時間點1:（品牌、型號、時間點2 （分）校驗情況等）時間點2:儀器2時間點1 （分）（品牌、型號、時間點2 （分）校驗情況等）時間點1 （分）

36、比較結(jié)論：時間點2 （分）1.11.2.3批內(nèi)與批間差異考察列表表示具有代表性批次的溶出數(shù)據(jù)，并比較溶出曲線差異，表中至少包括3批樣品的溶出數(shù)據(jù)。示例如下：仿制制劑批內(nèi)均一性考察結(jié)果批內(nèi)均一性仿制制劑RSD)批號1批號2批號3介系、/寸間點' 介質(zhì)1時間點1 （分）時間點2 （分）介質(zhì)2時間點1 （分）時間點2 （分）介質(zhì)3時間點1 （分）時間點2 （分）介質(zhì)4時間點1 （分）時間點2 （分）仿制制劑批間均一性考察結(jié)果介質(zhì)時間點批間均一性（RSD）介質(zhì)1時間點1 （分）時間點2 （分）介質(zhì)2時間點1 （分）時間點2 （分）介質(zhì)3時間點1 （分）時間點2 （分）介質(zhì)4時間點1 （分）時間

37、點2 （分）1.1124溶出曲線相似性比較結(jié)果按照普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則，比較被評價制劑與參比制劑的溶出曲線相似性結(jié)果。溶出曲線相似性的比較，通常采用非模型依賴法中的相似因子（f2）法。如采用其他方法進行比較（如模型依賴法），應提供充分的依據(jù)和說明。1.12 體內(nèi)評價1.12.1 生物等效性資料（按CDE相關資料要求提供）對于口服固體制劑，應對進行人體生物等效性試驗的按相關的技術指導原則要求開展并報送相關資料。如果無需進行人體生物等效性試驗，應對原因和理由進行說明。1.12.1.1 用于生物等效性試驗的樣品處方及生產(chǎn)規(guī)模以表格形成提供申報生產(chǎn)的各規(guī)格處方、用于生物等效性試驗

38、的樣品處方。明確用于生物等效性試驗的樣品處方與申報臨床研究時的處方是否一致。明確用于生物等效性試驗樣品的生產(chǎn)地點、生產(chǎn)規(guī)模。生物等效性試驗用樣品的生產(chǎn)規(guī)模應在擬定的生產(chǎn)線生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝應與大生產(chǎn)規(guī)模相同。1.12.1.2 不同規(guī)格產(chǎn)品的生物等效性試驗情況對于同時申報多個規(guī)格的，應明確是否對每一規(guī)格進行了生物等效性試驗。若未對每一規(guī)格進行生物等效性試驗，應提供未進行研究的充分理由。理由應包括但不限于：相關的劑量比例組成、藥代動力學與劑量的線性關系（Cma價口 AUC ,所用溶出度試驗對生物利用度差異的辨識力等。說明是否進行了空腹和餐后生物等效性試驗?？诜腆w制劑的人體生物等效性試驗一般應進行空腹

39、給藥及餐后給藥的等效性研究。若僅進行一項研究（空腹或餐后等效性試驗），應提供免除另一項研究的充分理由。（備注：對于進行了多個生物等效性試驗的情況，應對每個生 物等效性試驗分別提交以下310部分的內(nèi)容）1.12.1.3 生物等效性試驗設計與實施提供研究課題名稱、原始資料保存地點、試驗每個階段的起止日期。 提供生物等效性試驗倫理委員會審查批準情況、批準日期、受試者知情同意情況。附向受試者介紹藥品信息及試驗方案的臨床試驗手冊、倫理委員會批準件及受試者知情同意書的復印件。提供研究機構(gòu)的名稱、 資質(zhì)、通信地址。包括臨床中心（受 試者 采樣）、臨床實驗室（體檢化驗）、生物樣本測試機構(gòu)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析機構(gòu)的名

40、稱、資質(zhì)、通信地址。提供主要研究者 的相關情況及簡歷。簡述本項生物等效性試驗的研究目的、簡述研究設計類型和依據(jù)、受試者的選擇依據(jù)。提供受試者剔除標準，并明確參加研究的全部受試者例數(shù)（包括后備、退出和放棄的所有受試者），退出情況（每個退出受試者的情況、退出原因和退出階段）。提供每個受試者的健康情況。列出所用健康狀況判斷標準、實施的所有檢查項目、檢查時間、檢查結(jié)果。試驗前后檢查結(jié)果與正常值的偏離情況及分析。提供試驗制劑的批號、批量和生產(chǎn)日期，規(guī)格和含量，檢 驗報告 書。提供給試驗機構(gòu)的樣品量（應不低于全檢需要量的5倍）、使用量、剩余量，剩余樣品的保管機構(gòu)（應由臨床試驗機構(gòu)負責保管）、保管方式、責任

41、人。提供參比制劑的名稱、生產(chǎn)商、批號、有效期、說明書復 印件、來 源證明（購買發(fā)票等）， 規(guī)格和含量，檢驗報告書（應 由測定試驗制劑 的同一實驗室進行測定）。提供給試驗機構(gòu)的參比制劑樣品量（應不低于全檢需要量的5倍）、使用量、剩余量，剩余樣品的保管機構(gòu)（應由臨床試 驗機構(gòu)負責 保管）、保管方式、責任人、參比制劑的選擇理由。明確試驗制劑及參比制劑單次給藥的劑量，如400m51片，200mgX2片等。并說明劑量選擇依據(jù)。說明使用藥物所用液體的體積和種類，受試者餐飲方案、研究過程中對身體自身和活動限制的要求等。及上述方案制定的依據(jù)。說明給藥間隔時間（清洗時間）及其設定依據(jù)。提供隨機分組方法及分組表。

42、說明研究監(jiān)控者是否設盲，若未設盲，提供理由。說明受試者是否設盲，若未設盲，提供理由。說明分析檢驗人員是否設盲，若未設盲，提供理由。說明研究編碼掌握者及揭盲時間。明確采集的生物樣本種類。描述樣本的采集方法，說明從每個受試者采集到的樣本數(shù)量、每個樣本的取樣體積、從每個受試者采集到的樣本體積的總和、取樣時間（包括方案設計時間及實際取樣時間）。若實際取樣與取樣方案有任何偏差，均應詳細說明產(chǎn)生偏差的原因，并對偏差可能對研究產(chǎn)生的影響 作出分析，說明偏差是否在藥代動力學分析中 給予了考慮。描 述生物樣本的處理方法、儲存方法及轉(zhuǎn)運方式。1.12.1.4 試驗受試者說明受試者（即健康或患病的志愿受試者）的確定

43、，說明受試者種族和性別；年齡范圍和平均值土 SD ;身高、體重范圍和平均值±SQ身高/體重超出標準身高/體重表15流圍的受試 者情況。說明受試者中吸煙者的情況，并明確每個吸煙者每天的吸煙量及試驗期間是否禁煙，分析評價對研究結(jié)果可能產(chǎn)生的影響。 吸煙 有可能影響藥物 代謝，有吸煙嗜好者原則上不入選生物等效性試驗。1.12.1.5 方案偏離說明試驗方案執(zhí)行過程中發(fā)生的任何偏離，并分析討論偏離對生物等效性試驗結(jié)果的影響。1.12.1.6 安全性評估列表提供各受試者試驗過程中觀察到的不良事件/反應情況，分析與試驗制劑或參比制劑的關系，并說明任何針對不良事件/反應進行的治療。分析討論生物等效性

44、與觀察到的不良事件/反應的關系。1.12.1.7 試驗結(jié)果以表格形式提供各受試者使用試驗制劑和參比制劑后血藥濃度測定結(jié)果及相應的樣品編號。并提供平均血藥濃度和標準差。提供各受試者使用試驗制劑和參比制劑后血藥濃度時間-曲線比較圖。提供各受試者使用試驗制劑和參比制劑后平均血藥濃度-時間曲線比較圖，并標明標準差。以表格形式提供試驗獲得的各受試者的主要藥代動力學參數(shù)（AUC5, AUC” Cmax、Tmax切2、F）,并說明 AUC的計算方法和外推 方法。說明各受試者AUCor與AUC*的比率。以表格形式提供各受試者主要藥代動力學參數(shù)的平均值、標準差和變異系數(shù)。提供AUC of、Cma/口其他相關參數(shù)

45、（例如多劑量給藥試驗的AUQ、Css-max Css-min ）的多因素方差分析 （ANOVA統(tǒng) 計分析結(jié)果，并說明 用于統(tǒng)計分析的軟件。根據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果說明是否存在藥物制劑間、個體間、周期間和服藥順序間的差異。按照生物等效性判斷標準，對試驗制劑與參比制劑是否生物等效進行評價。對生物等效性試驗結(jié)果進行分析討論，并與相關文獻結(jié)果進行比較分析。1.12.1.8 生物樣本分析測定提供詳細的生物樣本分析方案。明確生物樣本的分析測定目標物（如原形藥或代謝產(chǎn)物），并說明依據(jù)。說明分析所用對照品情況，并提供其來源證明。提供采用的分析技術的確定依據(jù)。明確采用的檢測方法、檢查儀器及色譜工作站，并提供檢測方法確定

46、的依據(jù)。明確采用的內(nèi)標物，并提供內(nèi)標選擇的依據(jù)。如果采用的方法是以文獻方法為基礎的，提供詳細的文獻資料并附文獻復印件。說明分析方案實施過程中發(fā)生的任何與方案的偏離情況，并分析評價偏離可能對試驗結(jié)果的影響。提供受試者生物樣本的具體分析測試日期。提供受試者樣本儲存（自取樣至進行分析測試）的最長時間。說明是否將同一受試者的所有樣本在一個分析批中進行測定。若未在同一分析批中進行測定，應說明原因，并分析評價可能對試驗結(jié)果的影響。說明標準曲線濃度范圍選取的依據(jù)，提供標準曲線研究的樣品配制、測定方法；說明研究過程中測定的標準曲線數(shù)量及是否符合接受標準；提供研究中涉及的各標準曲線（包括隨行標準曲線）的數(shù)據(jù)、回

47、歸方程、相關系數(shù)等；說明所使用的回 歸模式，包括任何權(quán) 重的采用。提供定量限度（LOQ測定方法及測定結(jié)果。說明質(zhì)控樣品濃度、制備日期和在進行分析前的儲存條件；說明每個分析批的操作中質(zhì)控樣品測定的數(shù)量、分布，質(zhì)控樣 品的測定結(jié)果及 是否符合接受標準。提供對隨行質(zhì)控樣品批內(nèi)和批間精密度測定結(jié)果。提供樣本的復測情況，并說明復測原因、復測方法及復測結(jié)果的接受標準。說明復測樣本占總樣本數(shù)的百分比。提供全部方法學研究的圖譜。提供全部受試者生物樣本測定的圖譜。包括隨行標準曲線、質(zhì)控樣品的測定圖譜。圖譜應標出完整的、可溯源的信息。如分析日期、受試者 編碼、研 究周期、樣品編號、分析物、標準曲線或質(zhì)控樣品的濃度、分析物和內(nèi)標的色譜峰、峰高、峰面積等。列明自動積分的積分參數(shù)，若采用手動積分，應說明原因。1.12.1.9 分析方法驗證提供精密度和準確度的驗證研究及結(jié)果，包括定量下限濃度的精密度及準確度研究。若測定過程中涉及樣本稀釋，還應提供樣本稀釋的精密度及準確度。提供生物樣本分析測定涉及的穩(wěn)定性研究的詳細資料。如樣本室溫放置穩(wěn)定性，短期、長期貯存穩(wěn)定性，凍-融穩(wěn)定性，制備后穩(wěn)定性，儲備液穩(wěn)定性等。提供生物樣本測定方法專屬性驗證的詳細資料。采用免疫法及液質(zhì)聯(lián)用法等測定方法時，要對基質(zhì)效應