原發(fā)性肝癌發(fā)病的分子機(jī)制

1、 原發(fā)性肝癌原發(fā)性肝癌 primary hepatocelluar carcinomaprimary hepatocelluar carcinoma, hcchcc 是指肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞發(fā)生的癌，是惡性程度及轉(zhuǎn)移率很高的腫瘤之一。其中來(lái)源于肝細(xì)胞的肝細(xì)胞癌最為常見(jiàn)，占肝癌的83%。2肝癌發(fā)生的“正負(fù)”調(diào)節(jié) 原癌基因 抑癌基因hbv與肝細(xì)胞癌化學(xué)誘發(fā)及其他致癌因素信號(hào)通路的異?；罨?45 調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的正常細(xì)胞基因。突變后轉(zhuǎn)化成為致癌的癌基因6 ras基因被激活最常見(jiàn)的方式就是.以第12密碼子突變最為常見(jiàn),而且多為突變成. 其編碼的蛋白質(zhì)是rasras蛋白。蛋白。在傳遞細(xì)胞生長(zhǎng)分化信號(hào)

2、方面起重要作用rasras蛋白：蛋白：?jiǎn)捂湺嚯模┗騿捂湺嚯?，原癌基因rasras編碼，作用類(lèi)似編碼，作用類(lèi)似于于g g蛋白蛋白 rasgtprasgtp- -活性狀態(tài)活性狀態(tài) rasgdprasgdp- -無(wú)活性狀態(tài)無(wú)活性狀態(tài) 本身無(wú)調(diào)節(jié)活性結(jié)構(gòu)本身無(wú)調(diào)節(jié)活性結(jié)構(gòu)78 ras基因突變使得基因突變使得gap不能作用不能作用ras-gtp，持久處，持久處于活化狀態(tài)，從而可不斷傳遞增殖信號(hào)至細(xì)胞核而使于活化狀態(tài)，從而可不斷傳遞增殖信號(hào)至細(xì)胞核而使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。9 抑癌基因是一類(lèi)編碼對(duì)腫瘤形成起阻抑作用的蛋白質(zhì)的基因。正常情況下抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化，抑制癌細(xì)胞脫落、侵

3、襲、轉(zhuǎn)移。當(dāng)這些基因不能表達(dá)，或者當(dāng)其產(chǎn)物失去活性時(shí)，可導(dǎo)致細(xì)胞癌變。rb、p21、p53等等rb基因位于染色體13q14.3，其編碼產(chǎn)物p105rb為核內(nèi)反式作用因子，rb蛋白的非磷酸化形式通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合而抑制細(xì)胞周期從g1 的演進(jìn)，而一些癌基因產(chǎn)物與之結(jié)合，使其失去抑制增殖作用。10 p21 基因是 c1p 家族中的一員, 它是位于 p53基因下游的細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子。p21是細(xì)胞周期抑制蛋白，可以通過(guò)抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cdk）的活性來(lái)控制細(xì)胞由g1期進(jìn)入s期，從而抑制dna的合成，使細(xì)胞停止分化，出現(xiàn)凋亡12 p53p53基因基因定位于17p13，由11個(gè)外顯子組

4、成。對(duì)于發(fā)生dna損傷的細(xì)胞可抑制其在修復(fù)之前進(jìn)行增值，并促進(jìn)其發(fā)生凋亡，從而避免癌變。 突變的p53蛋白不僅喪失以上功能，而且可與非突變的p53蛋白結(jié)合，使其失去活性。同時(shí)與ras基因協(xié)同，促進(jìn)癌變。13 p53p53基因編碼基因編碼p53p53蛋白，它作為轉(zhuǎn)錄因子可與蛋白，它作為轉(zhuǎn)錄因子可與特異的特異的dnadna序列結(jié)合。序列結(jié)合。 一些外界刺激如一些外界刺激如dnadna損傷、應(yīng)激等可引起細(xì)損傷、應(yīng)激等可引起細(xì)胞內(nèi)胞內(nèi)p53p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，基因的轉(zhuǎn)錄，阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，保護(hù)基因組的完整性

5、以及抑制腫瘤細(xì)胞的生保護(hù)基因組的完整性以及抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)等。目前已知的下游靶基因包括長(zhǎng)等。目前已知的下游靶基因包括、gadd45gadd45、mdm2mdm2、baxbax、igf-bp3igf-bp3和和pig3pig3等。等。14 dna損傷p53活化p21基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞阻滯在g1期 如果dna損傷不能被修復(fù)，p53持續(xù)增高引起細(xì)胞凋亡。 15乙肝病毒結(jié)構(gòu)示意圖乙肝病毒結(jié)構(gòu)示意圖乙肝病毒結(jié)構(gòu)示意圖乙肝病毒結(jié)構(gòu)示意圖乙型肝炎病毒（hbv）： 是嗜肝dna病毒，為球形顆粒里。外層為外殼蛋白，內(nèi)含單股雙鏈dna及dna多聚酶。1617 hbv-dna插入到肝細(xì)胞附近，直接啟動(dòng)或增強(qiáng)的表達(dá)。18

6、 即hbv-dna隨機(jī)整合到上，通過(guò)轉(zhuǎn)錄并翻譯成蛋白質(zhì)后，再激活自身基因或肝細(xì)胞的原癌基因。現(xiàn)認(rèn)為反式激活因子(transactivator)可能是hbxaghbxag 乙型肝炎病毒x抗原)hbx基因特有的反式激活功能被認(rèn)為是導(dǎo)致hcc發(fā)生的主要因素主要因素。其自身的調(diào)控區(qū)域(120氨基酸)能夠抑制抑制hbxaghbxag蛋白的反式激活活性蛋白的反式激活活性，近羧基端的51154氨基酸為其反式激活區(qū)域，是hbxag蛋白發(fā)揮其反式激活作用的基礎(chǔ)。hbvx基因整合后通過(guò)反式激活細(xì)胞內(nèi)的原癌基因，并能使抑癌基因p53突變和失活。突變后的hbx基因反式激活功能明顯增強(qiáng)，導(dǎo)致一系列原癌基因激活并且使抑癌

7、基因失活，最終導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。19黃曲霉毒素黃曲霉毒素b1b1（afb1afb1）池塘中藍(lán)綠藻產(chǎn)生的藻類(lèi)毒素池塘中藍(lán)綠藻產(chǎn)生的藻類(lèi)毒素華支睪吸蟲(chóng)感染華支睪吸蟲(chóng)感染亞硝胺類(lèi)亞硝胺類(lèi)( (二乙基亞硝胺二乙基亞硝胺) )、偶氮芥類(lèi)、有機(jī)氯農(nóng)藥、偶氮芥類(lèi)、有機(jī)氯農(nóng)藥、雄激素、某些類(lèi)固醇類(lèi)藥物以及酒精雄激素、某些類(lèi)固醇類(lèi)藥物以及酒精長(zhǎng)期持續(xù)接受輻射長(zhǎng)期持續(xù)接受輻射2021 黃曲霉毒素有20多種，其中致癌作用最強(qiáng)的是黃曲霉素黃曲霉素b1b1，其毒性比亞硝胺強(qiáng)75倍，比砒霜強(qiáng)68倍。若低劑量攝入，可造成慢性中毒，它能損害動(dòng)物的肝臟，引起肝細(xì)胞壞死、肝纖維化、肝硬化等病變，可誘發(fā)。22經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，黃曲霉素暴露

8、頻率低的肝癌患者第249號(hào)密碼子突變頻率也低23 1、在某些肝癌可、在某些肝癌可因因hbv的整合而引起的整合而引起p53基因的一個(gè)等位基基因的一個(gè)等位基因丟失因丟失 2、暴露于黃曲霉素、暴露于黃曲霉素b1（afb1）可導(dǎo)致）可導(dǎo)致p53基因第基因第249密碼密碼子第三個(gè)堿基的突變子第三個(gè)堿基的突變（gt）,從而使編碼的氨基酸由從而使編碼的氨基酸由ser（絲氨酸）變?yōu)椋ńz氨酸）變?yōu)閍rg（精氨酸），這種突變?cè)冢ň彼幔@種突變?cè)趆cc的檢出率為的檢出率為8%。hbv對(duì)對(duì)afb1所致的突變具有所致的突變具有協(xié)同作用協(xié)同作用。此外，。此外，p53基基因還可有多密碼（因還可有多密碼（226,243,

9、244,245,248）的突變，內(nèi)含子的）的突變，內(nèi)含子的突變以及內(nèi)含子與外顯子拼接部位的突變。依突變性質(zhì)的不突變以及內(nèi)含子與外顯子拼接部位的突變。依突變性質(zhì)的不同可致同可致p53蛋白不能表達(dá)或者不穩(wěn)定蛋白不能表達(dá)或者不穩(wěn)定。 3、在、在早期早期肝癌肝癌p53的失活并非由于的失活并非由于p53基因的突變，而是基因的突變，而是hbv的的hbx蛋白或蛋白或hcv的核心蛋白（的核心蛋白（coreprotein）與）與p53蛋蛋白相結(jié)合所致。白相結(jié)合所致。24 多種信號(hào)通路的異?；罨瘏⑴c了肝癌的發(fā)生與演化, 選擇性阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，破壞其自控性生長(zhǎng)調(diào)節(jié)機(jī)制, 早已成為腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn), 所以

10、確立信號(hào)傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)機(jī)制至關(guān)重要。 ras-mapk(絲裂原激活蛋白激酶)通路 wnt相關(guān)通路 生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子是一類(lèi)在細(xì)胞增殖中起關(guān)鍵作用的信號(hào)分子，主要包括上皮生長(zhǎng)因子（egf），肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hgf），血小板衍化內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子等。這些生長(zhǎng)因子（可稱(chēng)為配體）與受體結(jié)合后，通過(guò)激活受體的酪氨酸激酶活性活化活化ras/mapkras/mapk信號(hào)通路信號(hào)通路，最終誘導(dǎo)誘導(dǎo)下游基因的轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和增殖細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和增殖。2526 raf蛋白： 具有具有絲氨酸絲氨酸/蘇氨酸蘇氨酸蛋白激酶活性蛋白激酶活性 ras使使raf定位于質(zhì)膜，激活定位于質(zhì)膜，激活raf的激酶活性。的激

11、酶活性。mapk系統(tǒng)（系統(tǒng)（mitogen-activated protein kinase)： 包括包括mapk （mek，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶激酶） 、 mapk激酶（激酶（mapkk）、）、mapkk激酶激酶（mapkkk即即raf蛋白蛋白），），是一組酶兼底物的蛋白是一組酶兼底物的蛋白分子。分子。 mapkk：雙激酶，：雙激酶，ser/thr及及tyr磷酸化磷酸化 在在ras/mapkras/mapk信號(hào)通路中，信號(hào)通路中，rasras蛋白可以與其蛋白可以與其下游的絲氨酸下游的絲氨酸/ /蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶rafraf蛋白相互作用，而導(dǎo)蛋白相互作用，而導(dǎo)致致rafraf

12、蛋白活化。蛋白活化。 raf raf蛋白又通過(guò)激活蛋白又通過(guò)激活mapkmapk激酶激酶mek1mek1和和mek2,mek2,從而調(diào)控細(xì)胞的增值和凋亡。從而調(diào)控細(xì)胞的增值和凋亡。2728 （細(xì)胞外信號(hào)）（細(xì)胞外信號(hào)）egf、pdf等等有有tpk活性的受體活性的受體grb2 psos pras-gtp praf調(diào)節(jié)其他蛋白活性調(diào)節(jié)其他蛋白活性mapkkk pmapkkmapk p p p細(xì)細(xì)胞胞核核反式作用因子反式作用因子調(diào)控基因表達(dá)調(diào)控基因表達(dá)細(xì)細(xì)胞胞膜膜二聚化二聚化（sh2）（sh3）（pro) wnt-catenin信號(hào)通路常稱(chēng)之為wnt經(jīng)典或正規(guī)途徑。這條通路激活后將募集細(xì)胞內(nèi)-catenin，后者活化轉(zhuǎn)移入細(xì)胞核，與轉(zhuǎn)錄因子共同作用激活特異基因的轉(zhuǎn)錄