usp232_233原文-翻譯模板

1、232，元素雜質(zhì)一限度介紹本通則明確了藥品中各元素雜質(zhì)的限度。 元素雜質(zhì)包括催化劑、環(huán)境污染物, 可能存在于原料藥、賦形劑、制劑中。這些雜質(zhì)或自然產(chǎn)生，或有意添加，或由 于不注意而引入（例如，與處理設(shè)備相互作用）。當(dāng)知道元素雜質(zhì)存在，或有意 添加，或有引入的可能性，應(yīng)當(dāng)保證這些雜質(zhì)符合限度要求。 可以采用基于風(fēng)險(xiǎn) 的控制策略來確保產(chǎn)品滿足限度標(biāo)準(zhǔn)。由于神、鎘、鉛和汞普遍存在的特性，風(fēng) 險(xiǎn)控制策略至少應(yīng)考慮這四種元素。不管采用什么分析方法，所有藥品均應(yīng)滿足 元素雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)。本章提出的限度標(biāo)準(zhǔn)不適用于賦形劑與原料藥， 除非本章或各論中明確說明。 然而賦形劑與原料藥中元素雜質(zhì)水平必須報(bào)告。本章提出

2、的限度標(biāo)準(zhǔn)同樣不適用于獸用產(chǎn)品和常規(guī)疫苗。飲食補(bǔ)充劑和它們 的成份的相關(guān)規(guī)定見于 飲食補(bǔ)充劑中的元素雜質(zhì) （ 2232）.1形態(tài)分析對于元素氧化態(tài)、有機(jī)絡(luò)合態(tài)、化合態(tài)的測定，稱為形態(tài)分析。每種元素可 能存在不同的氧化態(tài)或絡(luò)合態(tài)。然而， 神和汞應(yīng)特別關(guān)注，因?yàn)樗鼈兊臒o機(jī)態(tài)和 絡(luò)合有機(jī)態(tài)具有不同的毒性。種的限度標(biāo)準(zhǔn)是基于無機(jī)態(tài)（毒性最大）。假定樣品中所有種都是無機(jī)態(tài)， 可用總種測定法檢測。當(dāng)總種法結(jié)果超過限度標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)使用能夠?qū)Σ煌螒B(tài)種 定量的分析方法，以確定無機(jī)態(tài)種是否滿足法定要求。汞的限度標(biāo)準(zhǔn)是基于無機(jī)（2+）氧化態(tài)。甲基汞（毒性最強(qiáng)），但對于藥品, 通常不是問題。這樣，汞限度標(biāo)準(zhǔn)的確定是基

3、于汞最常見的無機(jī)形態(tài)。對于可能 含有甲基汞的產(chǎn)品（例如，從魚中得到的物質(zhì)），相應(yīng)的汞限度標(biāo)準(zhǔn)將在各論中 提及。接觸途徑元素雜質(zhì)的毒性跟接觸程度（生物利用度）有關(guān)。對于每一種元素雜質(zhì)接觸 程度取決于給藥途徑：口服、腸外注射、吸入。這些限度確定是基于慢性接觸。 為建立標(biāo)準(zhǔn)需要，另兩種給藥途徑，黏膜和局部接觸可認(rèn)為跟口服相同，而表 1 中的PDE值也適用于這些產(chǎn)品注意一藥品的給藥途徑在制劑通則中介紹 制劑通則1151.Change to read:藥品表1的第二至第四欄給出的限度值是一些元素雜質(zhì)的基本日劑量 PDE值（病 人按指定給藥途徑服用）。腸外注射藥劑，若預(yù)期最大劑量大于 10 mL而不大 于

4、100 mL的，必須按照“加和選項(xiàng)”執(zhí)行，將在下文介紹。大體積腸外注射藥劑當(dāng)注射劑日劑量大于100 mL （大體積腸外注射劑，LVP）,制劑中元素雜質(zhì)的含 量必須通過生產(chǎn)該制劑每種原輔料的相應(yīng)元素雜質(zhì)含量來控制。用于LVP的每種原輔料中的各元素雜質(zhì)含量均應(yīng)小于表 1中第五欄中的數(shù)值。T兒系口月艮日齊量（四/day）表1.藥品中的元素雜質(zhì)LVP 原料限度（聞/g）注射藥物 日劑量PDE a PDE（四/day）吸入日劑量PDE（四/day）鎘252.51.50.25鉛5550.5無機(jī)種b1.51.51.50.15無機(jī)汞b151.51.50.15鉞100101.51.0鉞100101.51.0鉗1

5、00101.51.0鉗100101.51.0銘100101.51.0釘100101.51.0銘*25*兒系（四/day）（四/day）鑰10010鍥50050銳10010銅1000100注射藥物 日劑量 口月艮日齊I量PDEaPDEPDE （四/day）LVP 原料限度（pg/g）|10 （ERR 1-Oct-2012）1.01.55.0301.07025吸入日劑量a PDE =允許日接觸量（基于體重50 kg的人） b參見形態(tài)分析部分.*沒有安全隱患.說明符合法規(guī)的選項(xiàng)藥品分析選項(xiàng)用一個(gè)典型劑量單位的分析結(jié)果折算出最大日劑量下的結(jié)果，然后跟日劑量 PDE值比較。日劑量PDE 2測量值（fg/

6、g）嘴i大日劑量（g/day）每種元素雜質(zhì)的測量值應(yīng)不大于日劑量 PDE值，除非各論中另有說明。加和選項(xiàng)將制劑中每種原料中的每種元素雜質(zhì)的含量（聞/g）分別加和，可用下面公式計(jì)算：日劑量 PDE >I M i （ C m XWm ）區(qū)d這里M =生產(chǎn)一個(gè)劑量單位所用到的每一種原料C m =原料（原料藥或賦形劑）中元素雜質(zhì)濃度（g/g）W m = 一個(gè)劑量單位中每種原料的重量 （g/dosage unit）D d =最大日劑量相當(dāng)?shù)膭┝繂挝粩?shù)（unit/day）每一種元素雜質(zhì)的含量加和結(jié)果不得大于日劑量PDE,除非各論中另有說明在使用該選項(xiàng)進(jìn)行評估前，生產(chǎn)者必須確認(rèn)生產(chǎn)過程中不會引入額外的

7、元素雜 質(zhì)。Change to read:原料藥和賦形劑只要原料藥或賦形劑中存在元素雜質(zhì)，就必須控制并報(bào)告水平。這些元素雜 質(zhì)可接受水平取決于藥品最終用法。因此，藥品生產(chǎn)者必須規(guī)定生產(chǎn)所用的原輔 料可接受的元素雜質(zhì)含量水平。表2給出了日最大劑量10 g/day的制劑各元素雜質(zhì)的可接受限度水平。 這些數(shù)值作為默認(rèn)限度值，有助于藥品生產(chǎn)商與原輔料提供商之間交流。注意-個(gè) 別品種可接受限度水平可能跟表中值不同，由于特定情況下各論中的減罪因素。表2.默認(rèn)原輔料元素雜質(zhì)限度值限度值限度值限度值(Ng/g)口服藥物日最(聞/g)注射劑日最(四/g) 吸入制劑日最兀素大劑量410 g/day大劑量，10 g

8、/day大劑量4 10 g/day鎘2.50.250.15鉛0.50.50.5無機(jī)神0.150.150.15無機(jī)汞1.50.150.15鉞101.00.15鉞101.00.15鉗101.00.15鉗101.00.15銘101.00.15釘10 (ERR 1-Oct-2012)1.0 (ERR 1-Oct-2012)0.15 (ERR 1-Oct-2012)銘*2.5鑰101.01.0 (ERR 1-Oct-2012)鍥505.00.15銳10 (ERR 1-Oct-2012)到1.01 (ERR 1-Oct-2012)3.0 (ERR 1-Oct-2012)銅100107無安全隱患分析測試如果

9、生產(chǎn)者，采用經(jīng)驗(yàn)證的流程和供應(yīng)鏈控制，能夠證明不存在相關(guān)元素雜質(zhì)，那么進(jìn)一步檢驗(yàn)不必要。當(dāng)需要檢驗(yàn)來說明符合法定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)按總則元素雜質(zhì)法233)_進(jìn)行，至少應(yīng)對神(As),鎘(Cd),鉛pb(ERR-*，和汞(Hg) 四種元素進(jìn)行評估。iThis dietary supplement chapter is still under revision and will appear online inPF 38(3)May June 2012.Auxiliary Information Please check for your question in the FAQs before conta

10、cting USP.Topic/Question ContactExpert CommitteeGeneral Chapter Kahkashan Zaidi, (GCCA2010) General Chapters-Chemical AnalysisPh.D.Senior ScientificLiaison 1-301-816-8269USP36 -NF31 Page 151Pharmacopeial Forum : Volume No. 37(3)（ 233）元素雜質(zhì)檢查法Change to read:介紹本章將介紹兩種元素雜質(zhì)檢查法（Procedures 1 and 2）,也描述了其他可

11、替代 分析方法的接受標(biāo)準(zhǔn)。其他滿足這里提到的驗(yàn)證要求的分析方法可認(rèn)為跟 （Procedures 1 and 2）等價(jià)。而且，系統(tǒng)標(biāo)化和適用性評價(jià)（使用合適標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)） 應(yīng)在分析當(dāng)日進(jìn)行。元素雜質(zhì)檢查法的實(shí)驗(yàn)要求見于一般注意事項(xiàng)和要求（General Notices and Requirements ）或各論。通過方法核實(shí)研究，分析人員 可以確認(rèn)Procedures 1 and 2或者其他分析方法，對于特定樣品，是否適用。形態(tài)分析對于元素氧化態(tài)、有機(jī)絡(luò)合態(tài)或化合態(tài)等不同存在形式的檢測，稱為形態(tài)分析 本章不涉及形態(tài)分析檢查法，但相關(guān)例子可在藥典別處或相關(guān)文獻(xiàn)找到。術(shù)語濃酸:濃的超高純的硝酸、硫酸、鹽

12、酸、氫氟酸或王水。王水:王水是濃鹽酸與硝酸的混合物，典型比例為 3:1或4:1。匹配基質(zhì)溶液:與樣品溶液含有相同溶劑成分的溶液。對于水溶液，匹配基質(zhì)溶 液意味著，與樣品溶液配制時(shí)用到的酸種類、酸濃度和汞穩(wěn)定劑均相同。目標(biāo)元素:可能存在于待測樣品中的元素。當(dāng)測試來說明是否與法規(guī)相符時(shí)，目標(biāo)元素應(yīng)包括神（As）、鎘（Cd）、鉛（,Pb） *（err 1-Oct-2012）和汞。目標(biāo)元素也應(yīng)包括生 產(chǎn)或儲存過程中可能引入的任何元素雜質(zhì)，或任何可能對分析方法有干擾的元 素。目標(biāo)限度或目標(biāo)濃度：即元素雜質(zhì)的可接受值。超過目標(biāo)限度就是指測試樣品雜 質(zhì)含量超過可接受值。判定是否合乎規(guī)范見于別的章節(jié)。 注意一

13、將本章內(nèi)容應(yīng)用于Elemental Impurities Limits（232.匚和Elemental Contaminants in DietarySupplements（ 2232）,1時(shí)，目標(biāo)限度近似為日劑量PDE值除以日最大劑量（對于（ 232中的藥品分析）或者近似為日攝入 PDE值除以日最大食入量（對于（ 2232 ）中的飲食補(bǔ)充劑分析）J：限度濃度的元素雜質(zhì),稀釋到在儀器工彳范圍內(nèi)的濃度（w/w）。例如，采用電 感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）檢測口服固體制劑中的鉛（Pb）和神（As）, 日劑量為10 g.鉛和種的限度濃度分別為0.5 g/g和0.15 g/g （見Table

14、2 in chapter <232 >_）0然而，此例中，ICP-MS的線性動(dòng)態(tài)范圍已知是在 0.01 ng/mL到0.1 g/mL范圍內(nèi)。因此，稀釋因子至少為1:10,以保證測試在儀器線 性動(dòng)態(tài)范圍內(nèi)進(jìn)行。這樣對于鉛和神，當(dāng)稀釋因子為1:10時(shí)，J分別等于0.05聞/mL 和 0.015 g/mL。合適的參考物質(zhì)：本章中只要提到使用合適的參考物質(zhì),就應(yīng)使用來自國家計(jì)量研究所（national metrology institute , NMI）的法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（certified reference materials , CRM）,或者可追溯到國家計(jì)量研究所的法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的參考物

15、質(zhì)。 例如，在美國，國家計(jì)量研究所（NMI）可以是國家標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)研究所。藥典法1和2 方法與檢測技術(shù) 法1適用于可以用電感耦合等離子-原子（光學(xué)）發(fā)射光譜（ICPRES或 ICP PES）檢測的元素雜質(zhì)。法2是針對能用ICP HMS檢測的元素雜質(zhì)。分析方 法使用前，分析人員應(yīng)當(dāng)確認(rèn)該分析方法適用于相應(yīng)設(shè)備和樣品（方法核實(shí)）， 應(yīng)當(dāng)滿足下面提到的可替代的分析方法驗(yàn)證要求。樣品制備樣品制備的形式包括原樣、直接水溶液、直接有機(jī)溶液、間接溶液。合適樣 品制備方法的選擇取決于待測樣品，最終由分析人員決定所用方法。當(dāng)各論中沒有提到樣品制備方法時(shí)，分析人員可以選用任何一種下面提到的制備方法（已經(jīng)確認(rèn)的）。有

16、些例子中，為得到可接受的信號強(qiáng)度，有必要向待測樣品中添加相應(yīng) 物質(zhì)，這時(shí)空白中也應(yīng)該添加相同的目標(biāo)元素，盡可能保證空白溶液與樣品溶液 背景相同。標(biāo)準(zhǔn)溶液中可以同時(shí)含有多種目標(biāo)元素。注意一所有液體樣品都應(yīng)當(dāng)稱重。原樣：用于液體樣品或可替代的其他分析方法（能夠檢測未經(jīng)溶劑化處理的樣品的分析方法）。直接水溶液：適用于可以溶于水性溶劑中的樣品直接有機(jī)溶液：適用于可溶于有機(jī)溶劑中的樣品。間接溶液：適用于不能直接溶于水性或有機(jī)的溶劑中的樣品。 用封閉消化法消化 樣品，類似于下面提供的方法。樣品制備過程應(yīng)當(dāng)?shù)玫阶銐虻臉悠罚?以保證能夠 對相應(yīng)各論或章節(jié)中在規(guī)定限度的每種元素雜質(zhì)進(jìn)行定量。封閉容器消化：該樣品

17、制備方法是針對必須用濃酸封閉消化的樣品。封閉容器消化可以將揮發(fā)性雜質(zhì)損失降到最低。濃酸的選擇取決于樣品基質(zhì)。使用任一種濃酸都可能是可行的，但都有內(nèi)在的風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)當(dāng)一直采取適當(dāng)?shù)陌踩A(yù)防措 施。注意一可以調(diào)整使用的重量和體積，以滿足消化儀器的需要。下面介紹一種有廣泛適用性操作實(shí)例。將0.5 g的原樣品置于5 mL新制的濃 酸中，脫水和預(yù)消化。允許寬松地遮蓋置于通風(fēng)櫥中 30 min。另添加10 mL濃酸, 消化，使用封閉容器技術(shù)，直到消化或提取完全。如果必要，再加5mL濃酸重復(fù) 消化。注意一這里密閉容器消化是必要的，按儀器廠商推薦的步驟進(jìn)行，以保證使用 安全。試劑：所有用于樣品和標(biāo)準(zhǔn)溶液制備

18、的試劑均不得含有相應(yīng)元素雜質(zhì)，應(yīng)符合 Plasma Spectrochemistry （等離子光譜化學(xué)）7 730、_.法1：電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP-AES）標(biāo)準(zhǔn)溶液1:匹配基質(zhì)中含2J的目標(biāo)元素。標(biāo)準(zhǔn)溶液2:匹配基質(zhì)中含0.5J的目標(biāo)元素。樣品儲備溶液：按上述樣品制備項(xiàng)下要求進(jìn)行?？梢詫悠防鋮s，如果必要。對 于汞檢測，要添加合適的穩(wěn)定劑。樣品溶液：用合適的溶劑稀釋樣品儲備溶液，使目標(biāo)元素終濃度不大于2J0空白：匹配基質(zhì)基本光譜測定系統(tǒng)（見等離子體光譜化學(xué) Plasma Spectrochemistry （ 730、模式：ICP （電感耦合等離子體）檢測器：光學(xué)檢測系統(tǒng)沖洗：

19、使用的稀釋液校準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)溶液1,標(biāo)準(zhǔn)溶液2和空白系統(tǒng)適用性使用樣品：標(biāo)準(zhǔn)溶液1適用性要求漂移：比較樣品溶液分析前后標(biāo)準(zhǔn)溶液1的結(jié)果。適用性標(biāo)準(zhǔn)：每種目標(biāo)元素不大于20%。注意一如果樣品含礦物高，進(jìn)樣前應(yīng)充分清洗系統(tǒng)（60秒），以將殘留控制到最低。分析：按照儀器廠商對程序和波長的建議操作。基于最初的樣品量來計(jì)算和報(bào)告結(jié)果。注意一必須采取適當(dāng)措施來糾正基質(zhì)誘導(dǎo)干擾（如，波長重疊）.法2: ICP-MS（電感耦合等離子體質(zhì)譜）標(biāo)準(zhǔn)溶液1:匹配基質(zhì)中含2J的目標(biāo)元素。標(biāo)準(zhǔn)溶液2:匹配基質(zhì)中含0.5J的目標(biāo)元素。樣品儲備溶液：按上述樣品制備項(xiàng)下要求進(jìn)行?？梢詫悠防鋮s，如果必要。對于汞檢測，要添加合適的穩(wěn)

20、定劑。樣品溶液：用合適的溶劑稀釋樣品儲備溶液，使目標(biāo)元素終濃度不大于2J0空白：匹配基質(zhì)基本光譜測定系統(tǒng)（見等離子體光譜化學(xué) Plasma Spectrochemistry （ 730 ） 一）模式：ICP （電感耦合等離子體）注意一推薦使用帶有冷卻噴霧室的儀器。（碰撞池或反應(yīng)池也可以使用。）檢測器：質(zhì)譜儀沖洗：使用的稀釋液校準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)溶液1,標(biāo)準(zhǔn)溶液2和空白系統(tǒng)適用性適用性要求漂移：比較樣品溶液分析前后標(biāo)準(zhǔn)溶液1的結(jié)果。適用性標(biāo)準(zhǔn)：每種目標(biāo)元素不大于20% 0 注意一如果樣品含礦物高，進(jìn)樣前應(yīng)充分清洗系統(tǒng)（60秒），以將殘留控制到最低。分析：按照儀器廠商對程序和質(zhì)荷比的建議操作?；谧畛醯臉悠?/p>

21、量來計(jì)算和報(bào)告結(jié)果。注意一必須采取適當(dāng)措施來糾正基質(zhì)誘導(dǎo)干擾（如，氯化氮干擾種的檢測）.替代方法驗(yàn)證如果藥典方法不能滿足某樣品的測定，可以使用替代方法(見General Notices6.30).替代方法必須經(jīng)驗(yàn)證可靠，等價(jià)于藥典方法。驗(yàn)證原則見general chapter Validation of Compendial Procedures (1225. 驗(yàn)證內(nèi)容(確保替代分析方法 可用)取決于是限度檢查法還是含量測定方法。元素雜質(zhì)檢測法的驗(yàn)證要求見下文。一旦本章說法某處跟 Validation of Compendial Procedures ( 1225 ) _中的 不一致，以本章提

22、到的參數(shù)和接受標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)先。任何替代分析方法經(jīng)驗(yàn)證，且滿足 接受標(biāo)準(zhǔn)，就可以認(rèn)為等價(jià)于法定方法。限度檢查法下文規(guī)定了替代限度檢查法的驗(yàn)證參數(shù)。必須通過實(shí)驗(yàn)說明方法滿足這些要求， 要用合適的系統(tǒng)適用性方法和參考物質(zhì)。滿足這些要求說明：對于目標(biāo)元素，該 方法等價(jià)于法定限度檢查方法。必須通過加標(biāo)實(shí)驗(yàn)考察方法的適用性，向待測樣品中加入已知濃度的近似為接 受限度的目標(biāo)元素。待測樣品加標(biāo)必須在任何樣品制備操作之前。檢測能力標(biāo)準(zhǔn)溶液：由參考物質(zhì)配成，使目標(biāo)元素濃度為限度濃度。加標(biāo)樣品溶液1:制備待測樣品溶液，加入適量標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，使目標(biāo)元素濃度為限 度濃度，按樣品制備項(xiàng)下溶解或消化制備。加標(biāo)樣品溶液2:制備待測樣品

23、溶液，加入適量標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，使目標(biāo)元素濃度為限 度濃度的80%,按樣品制備項(xiàng)下溶解或消化制備。不加標(biāo)樣品溶液：制備待測樣品溶液，按樣品制備項(xiàng)下溶解或消化制備，跟樣品溶液相同方式制備。接受標(biāo)準(zhǔn)非儀器方法：加標(biāo)樣品溶液1信號強(qiáng)度大于或等于標(biāo)準(zhǔn)溶液。加標(biāo)樣品溶液2信 號強(qiáng)度必須小于加標(biāo)樣品溶液1。注意-兩加標(biāo)溶液信號強(qiáng)度均不小于未加標(biāo)樣 品溶液。儀器方法：加標(biāo)樣品溶液1三次平行測定結(jié)果的平均值，應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)溶液重復(fù)測定 平均值由 5%范圍內(nèi)。加標(biāo)樣品溶液2重復(fù)測定平均值必須小于標(biāo)準(zhǔn)溶液。注意一 每種加標(biāo)溶液測量值應(yīng)用未加標(biāo)樣品溶液矯正。儀器方法精密度（重復(fù)性）注意一非儀器方法精密度可通過上面檢測能力項(xiàng)下的結(jié)果說明。樣品溶液：取待測物獨(dú)立6個(gè)樣，加入適量參考物質(zhì)，使各目標(biāo)元素濃度為限度 濃度。接受標(biāo)準(zhǔn)：RSD:每種目標(biāo)元素NMT 20%。專屬性分析方法應(yīng)當(dāng)能夠明確檢測每種目標(biāo)元素（見Validation of CompendialProcedures（ 1225），共存的其他成分（包括其他目標(biāo)元素、基質(zhì)成分）不干 擾檢測。定量檢測法下文明確了可替代定量分析方法的驗(yàn)證參數(shù)。必須通過實(shí)驗(yàn)（用合適的系統(tǒng)適用 性方法和參考物質(zhì)）說明滿足這些要求。 滿足這些要求，說明該方法對于目標(biāo)元 素定量，與藥典方法等價(jià)。準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)溶液：用合適的參考物質(zhì)，配制不同濃度含目標(biāo)元素的溶液（濃度范圍J的50