仿制藥研發(fā)具體流程0001

1、仿制藥研發(fā)具體流程一、綜述根據(jù)藥品注冊管理方法附件二的規(guī)定，仿制藥即是已有國家藥品標準的原料 藥或者制劑，該類藥物國內(nèi)已批準生產(chǎn)或上市銷售， 經(jīng)過國內(nèi)外廣泛使用，其安 全性、有效性已經(jīng)得到較充分證實。如今的新法規(guī)對仿制藥提出了新的要求，主要是以下幾點：1、標準對被仿制藥品的選擇原那么，即參比制劑的選擇問題。2、增加批準前生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查。3、按照CTD格式要求提供申報資料，使申報標準，統(tǒng)一。4、強調(diào)了比照研究，是判斷兩者質(zhì)量是否一致的重要方法之一。5、強化了工藝驗證，目的是確保大生產(chǎn)時能始終如一地按照申報工藝生產(chǎn) 出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。6提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)定性不同。分析上述新要

2、求和參考指導(dǎo)原那么，從而得出結(jié)論：仿制藥研發(fā)的目的是做到規(guī)?；a(chǎn)， 強調(diào)本地化，以實現(xiàn)“替代性。要 求是做到“同。方法為比照研究。1. 平安性“同：對于平安性，口服固體制劑控制的主要為有關(guān)物質(zhì)， 而液體制劑除控制有關(guān) 物質(zhì)外，還需對防腐劑、氧化劑等對人體有影響的物質(zhì)進行控制。因此，必須要 將防腐劑含量測定定入質(zhì)量標準。研究的內(nèi)容：靜態(tài)上應(yīng)包括雜質(zhì)譜的比照，單個雜質(zhì)的比照，雜質(zhì)總量的對 比。動態(tài)上的比照為影響因素試驗、加速試驗的比照，即穩(wěn)定性比照研究。2. 有效性“同：對于口服固體制劑，口服混懸劑包括干混懸劑，溶出曲線是主要的控制 指標1;對于口服溶液劑，防腐劑、矯味劑、氧化劑、增溶劑及穩(wěn)定劑

3、的選用 非常重要，控制點為口感、滲透壓、PH及有無絮凝現(xiàn)象；對于局部用制劑如 鼻噴霧劑，粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標。研究的內(nèi)容：分別進行溶出曲線比照；粒度分布比照；滲透壓及黏度比照。3. 晶型：晶型的不同，藥物的溶解度及穩(wěn)定性有可能不相同， 從而導(dǎo)致生物利用度不 盡相同。而某個藥物的晶型，文獻資料很少；制劑中原料的晶型測定有一定的難 度；在做成制劑的過程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。但是，鑒于仿制藥研究的特點，溶解度方面可通過溶出曲線比照來說明； 穩(wěn) 定性方面可通過影響因素試驗和加速試驗的比照來說明。、仿制藥研發(fā)工程匯總從立項到申報，時間為10 12個月工程工程內(nèi)容所需時間-一一產(chǎn)品

4、信息調(diào)研質(zhì)量標準、工藝處方等一周Jk前期準備1、參比制劑的采購：一個月2、原料采購：3、色譜柱及對照品采購：4、輔料采購：5、包材的采購可放置中試之前：處方工藝研究1、原輔料及參比制劑的檢驗：2、處方工藝摸索：1輔料相容性試驗2處方篩選3、初步驗證工藝1三批小試2樣品檢驗3確定處方工藝。4、中試生產(chǎn)及工藝驗證1中試批量：2中試生產(chǎn)：3工藝驗證一周兩個月半個月半個月四質(zhì)量研究1、質(zhì)量研究工程的選擇及方法初步確定2、質(zhì)量標準的方法學(xué)驗證1質(zhì)量標準的初步驗證在中試之前2系統(tǒng)的方法學(xué)驗證中試產(chǎn)品3、質(zhì)量比照研究穩(wěn)定性研究期間一周中試產(chǎn)品后一個月一個月五穩(wěn)定性研究1、影響因素試驗2、包材相容性試驗3、加

5、速試驗4、長期試驗5、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價半個月與加速及長期同步6個月6個月一周六藥理毒理研究1、藥理毒理資料進行整理歸納總結(jié)2、試驗委托資料整理時 用中試產(chǎn)品七申報資料的撰 寫、整理1、綜述資料3、藥學(xué)研究資料3、藥理毒理研究資料4、臨床試驗資料穩(wěn)定性試驗完成后1個月內(nèi)八申報現(xiàn)場核查1、將資料和電子申報表報省局，準備現(xiàn)場 核查。2、動態(tài)三批現(xiàn)場工藝核查，抽樣送檢省藥 檢所復(fù)檢。一個月九臨床研究1、固體口服制劑做生物等效性2、溶液劑一般可免臨床3、局部用制劑一般需做臨床試驗十申報生產(chǎn)臨床試驗完成后，整理資料，申報省局。一至兩三、仿制藥的研發(fā)具體步驟:一、產(chǎn)品信息調(diào)研約一周完成：是否有合法原料提

6、供；臨床資料、不良反響資料及產(chǎn)品說明書等相關(guān)資料； 國內(nèi)及進口制劑劑型及規(guī)格；產(chǎn)品質(zhì)量標準原研標準、國內(nèi)首仿標準、藥典標 準；原研處方組成及工藝研究資料；藥品的穩(wěn)定性資料；專利情況；生產(chǎn)注冊情況產(chǎn)品原研廠家、國內(nèi)生產(chǎn)申報廠家數(shù)情況；參比制劑來源等。二八前期準備約一個月完成：1、參比制劑的采購：1首選已進口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；2如果無法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量優(yōu)良的在興旺國家上市的藥品， 如在ICH成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品。 如果上述國家產(chǎn)品已經(jīng)進口中國，可采用進口品。3如果無法獲得符合上述要求的對照品，那么應(yīng)在充分考慮立題合理性的前 提下，采用多家國內(nèi)上

7、市的主流產(chǎn)品，進行深入的比照研究，所申報產(chǎn)品的質(zhì)量 應(yīng)能到達其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。4如果確實無法獲得符合要求的已上市對照品，在充分考慮立題合理性的 前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進行相應(yīng)的研究。2、原料采購：可選用幾個廠家的小樣進行比照后，采購質(zhì)量較好的需提供原料廠家資質(zhì)、 發(fā)票、檢驗報告、標準、購銷合同及長期供貨協(xié)議等證明性文件。3、色譜柱及對照品采購：在對原料質(zhì)量標準、查詢到的制劑質(zhì)量標準分析的根底上，擬定標準草案。 向原料供給廠家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后， 再對色譜柱及對照品進行采購。包 括：色譜柱的型號，規(guī)格，生產(chǎn)廠家；對照品的種類含異構(gòu)體 ；對照品的規(guī) 格；對照品的用途UV或含測用；

8、對照品采購量注明價格。4、輔料米購：根據(jù)國內(nèi)輔料應(yīng)用情況，對原研藥的處方組成進行合理分析后確定輔料的采 購廠里已有輔料不采購、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標準、購銷 合同等證明性文件。輔料選用標準：首選藥用級；無藥用級，口服制劑及局部用制劑可選用食用 級。假設(shè)也無食用級，考慮更換輔料。5、包材的采購：在參比制劑購置以后，參考參比制劑的包裝材料，結(jié)合公 司情況，擬定包材種類廠里已有包材不采購、需提供包材廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢 驗報告、標準、購銷合同等證明性文件：包材的種類口服或注射級；包材的 規(guī)格包裝規(guī)格；包材藥用標準藥典標準或是注冊標準；采購量。此項工作 可放緩。三、處方工藝研究：1、原輔

9、料及參比制劑的檢驗約一周完成：確定原輔料的合法來源；參照藥典標準或其他相關(guān)標準對原、輔料進行檢驗； 出具檢驗報告書。對參比制劑進行全面的檢測，檢測工程應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標準。 如 固體口服制劑應(yīng)對參比制劑進行溶出曲線的測定，對PH值敏感的藥物制劑測定5%昆懸液PH值；液體制劑應(yīng)加測黏度、滲透壓及 PH值等。檢驗結(jié)果匯總。通過這一工程，可以根本了解制劑要到達的根本性能。2、處方工藝摸索1輔料相容性試驗1口服固體制劑：通過前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比擬穩(wěn)定，對輔料及保存條件沒有太 多要求時：假設(shè)能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下， 可 不做此試驗；假設(shè)在原研藥處

10、方的根底上，增加輔料種類，只需做增加的輔料相容 性試驗；假設(shè)查不到處方組成，需做輔料相容性試驗。具體做法：選假設(shè)干種輔料，將輔料與主藥按一定比例混合，取一定量，參照藥物穩(wěn)定性 指導(dǎo)原那么中影響因素的實驗方法， 在高溫60度、強光、高濕RH75%、RH92.5% 試驗。分別于0天、5天、10天取樣。重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等，必要時， 可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的 影響。對原料性質(zhì)完全不了解，或通過信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定，對輔料及 保存條件有特殊要求時：即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗，因為原輔料生產(chǎn) 廠家不同，穩(wěn)定性也不同，

11、雜質(zhì)種類也可能有差異。在這種情況下做法可以相對 簡單一些。例：經(jīng)過查找原研藥的處方，所用輔料為：XXX XXX XX，在此根底上，將原料和所有輔料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行對照，在高溫60 度、強光、高濕RH75%、RH92.5%試驗。分別于0天、5天、10天取樣。重 點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等。2液體制劑：液體制劑可不進行此項試驗。2處方篩選一般采用單因素試驗的方法通過上述的輔料相容性試驗，對主藥的穩(wěn)定性有了根本的認識。固體口服制劑： 先按照輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝， 以制劑根本性能如口服固體制劑顆 粒的可壓性、流動性及藥片的硬度、脆碎度、水分等為指標進行初步篩選。 選出兩

12、到三個根本性能合格的處方樣品，進行溶出度曲線測定，與原研制 劑進行比擬，找出差距，調(diào)節(jié)輔料的用量，使溶出曲線到達一致。 確認兩個或三個最正確處方工藝，分別作出小樣，和原研產(chǎn)品比照進行影響 因素研究，研究工程根據(jù)輔料相容性試驗的結(jié)果來確定， 根本上選用主藥敏感的 因素即可！不要求全部因素都做。 初步確定處方工藝。2液體制劑： 根據(jù)參比制劑的根本性能如黏度、口感、滲透壓、PH值等來進行輔料的用量選擇。 對于防腐劑的用量，假設(shè)可以在原研的說明書或質(zhì)量標準中查詢到用量， 可 直接參照原研藥的用量。假設(shè)沒有文獻資料，需做一抑菌性試驗，選用最低有效量。具體做法：首先參考該防腐劑的常規(guī)用量，然后設(shè)定三至四個

13、濃度，可以用 等比的濃度。例如X的常規(guī)用量為0.2%1.0%,可選用0.1%、0.2%、0.4%、0.8% 四個濃度來進行試驗。試驗操作和判定標準參照中國藥典附錄。 選出一至兩個根本性能合格的處方樣品，與原研進行影響因素試驗，實驗工程可適當(dāng)簡化，如只進行高溫60度這一條件即可，初步判定穩(wěn)定性。 初步確定處方工藝。3、初步驗證工藝1用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批， 樣品規(guī)模片劑可為1000片/批，液體制 劑可為500g/批。并填寫生產(chǎn)批記錄。2樣品檢驗檢驗標準為參照原研、國內(nèi)首仿或國內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬 訂的本品質(zhì)量標準草案，草案應(yīng)不低于被仿標準。產(chǎn)品合格，確定處方工藝； 產(chǎn)品不合格，那么重新進行

14、處方工藝篩選。3在證實擬定處方工藝的可行性后，確定處方工藝。4檢測結(jié)果符合質(zhì)量標準，并與參比制劑一致，出具檢驗報告單。4、中試生產(chǎn)及工藝驗證根據(jù)公司條件及相關(guān)指導(dǎo)原那么，擬定中試生產(chǎn)和工藝驗證同時進行。因此， 要求上一階段的工作必須扎實，檢測結(jié)果必須準確無誤。1中試批量：根據(jù)法規(guī)要求和公司現(xiàn)狀，擬定每批批量為：口服固體制劑投料量為10公斤 左右，根據(jù)此重量來折算萬片數(shù)；液體制劑也為 10公斤左右。法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在GM陣間進行生產(chǎn)；所用設(shè)備應(yīng)和將來大生產(chǎn)所 用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的1/10。2中試生產(chǎn)：用確定的工藝在車間生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品；填寫生產(chǎn)批記錄。3

15、工藝驗證：收集、評估整個工藝設(shè)計階段及生產(chǎn)全過程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一 致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品的有科學(xué)依據(jù)的證據(jù)。資料內(nèi)容包括：工藝驗證的立項、方案、審批、報告、評價和建議、工藝驗 證證書。四質(zhì)量研究在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點。參考指導(dǎo)原那么，現(xiàn)將質(zhì)量研究分成四個部 分：質(zhì)量研究工程的選擇及方法初步確定； 質(zhì)量標準的方法學(xué)驗證；質(zhì)量比照研 究；質(zhì)量標準的制定。1、質(zhì)量研究工程的選擇及方法初步確定：可稱為質(zhì)量標準草案的初步建立此項工作應(yīng)在輔料相容性試驗之前完成。1遵循“就高不就低的原那么。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量標準原研標準、 國內(nèi)首仿標準、藥典標準和藥典對具體劑型的要求， 確定出質(zhì)量

16、標準草案。靜 脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增助溶劑等，眼用制劑處方中加有防腐劑等，應(yīng)對相應(yīng)的輔料進行定量研究。對于國家藥品標準中收載的工程，首先應(yīng)考慮選用標準中收載的檢測方法。2假設(shè)有關(guān)物質(zhì)檢測方法多種并存時，建議初步比照研究來確定方法。如有 雜質(zhì)對照品，用雜質(zhì)對照品來確認方法的可行性； 如沒有雜質(zhì)對照品，可做一強 制降解試驗需要特別注意的是降解程度為10%左右，在此情況下判定物料平衡 才有意義，來初步判定檢測方法的可行性。判定標準：有雜質(zhì)對照品時，系統(tǒng)適用性、別離度、有效檢出、精密度及重 現(xiàn)性。無雜質(zhì)對照品時，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平衡。3質(zhì)量標準草案的初步建立。

17、2、質(zhì)量標準的方法學(xué)驗證：具體分為兩個方面：方法的初步驗證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗證。1質(zhì)量標準的初步驗證在中試之前完成： 在配合處方工藝篩選檢驗時，就是質(zhì)量標準初步驗證的過程。例如輔料 相容性試驗、參比制劑與小試產(chǎn)品的比照檢驗、 小試產(chǎn)品的影響因素試驗等，就 可以對方法的可行性進行一個初步的判斷。在這時，方法學(xué)研究偏重于驗證國家標準中的檢測方法和條件是否適用，重點考察方法的專屬性和準確度。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用，應(yīng)首先分析 原因，通過調(diào)整處方工藝等以使方法適用；在原因無法確認的一些極端條件下， 才考慮建立新的檢測方法，但新方法首先要按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo) 原那么進行研究，還需通過比

18、擬研究證實與原方法具有同等的控制程度。因此，原那么上不要更換已有的國家藥品標準的色譜條件。 當(dāng)別離度達不到時， 可適當(dāng)調(diào)整流動相的比例。討論：在前期的處方篩選中，質(zhì)量標準并沒有真正建立，最終確定的質(zhì)量標 準可能不一樣。這種情況下，認為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報資料中， 這 和處方篩選的目的并不背離，同時也反映出質(zhì)量研究的開展過程。 出具三批小試樣品的檢驗報告書。2系統(tǒng)的方法學(xué)驗證：在初步驗證的根底上，需對質(zhì)量標準進行系統(tǒng)的方法學(xué)驗證。方法學(xué)驗證所 用樣品應(yīng)采用中試產(chǎn)品。驗證工程品種及劑型不同檢測工程不同：性狀；鑒別理化鑒別和光譜鑒別；一般檢查項按中國藥典制劑通那么；微生 度檢測需進行完整的

19、方法學(xué)驗證試驗；溶出度，有些可以和含量一起驗證； 有關(guān)物質(zhì)需進行完整的方法學(xué)驗證試驗；含量測定需進行完整的方法學(xué)驗 證試驗、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗證。其中重點是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗證。有關(guān)物質(zhì)驗證的內(nèi)容有：系統(tǒng)適用性：取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進樣，記錄圖譜。理論板數(shù)應(yīng) 符合規(guī)定，別離度應(yīng)大于2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)或符合規(guī)定。有雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可獲得的：配制 6份相同濃度的雜質(zhì)溶液進行分 析，該雜質(zhì)峰峰面積的相對標準差應(yīng)不大于 2.0%，保存時間的相對標準差應(yīng)不 大于1.0%。另外，理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，別離度應(yīng)大于 2.0或符合規(guī)定、拖尾 因子應(yīng)或符合規(guī)定。專屬性：空白溶劑干

20、擾試驗、空白輔料試驗、強制降解試驗咼溫、強光、強氧化、 強酸、強堿等、雜質(zhì)定位試驗、峰純度檢查二極管陣列檢測、質(zhì)譜檢測。 檢測限與定量限：一般采用信噪比法。有雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的， 須用雜質(zhì)對照 品同時做。信噪比10： 1，為定量限；信噪比為3： 1，為檢測限。線性關(guān)系試驗：至少要做五個濃度，如 60%、80% 100% 120% 140% 相對于自身對照濃 度的系列溶液。取該系列溶液進樣，記錄色譜圖，計算回歸方程。假設(shè)有雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，那么取雜質(zhì)對照品另作線性關(guān)系試 驗，供試品中雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。精密度：只做重復(fù)性和中間精密度即可。溶液穩(wěn)定性： 準確度：一般以回收率試

21、驗進行驗證。無雜質(zhì)的，可不做。有雜質(zhì)的，須做 加樣回收試驗驗證準確度。討論：有關(guān)物質(zhì)的檢測中，要檢測的是雜質(zhì)，而不是原料。因此，認為在有 雜質(zhì)對照品，并且在標準中對此雜質(zhì)進行了單獨控制的時候，方法學(xué)驗證的內(nèi)容應(yīng)圍繞著雜質(zhì)展開，不可以用原料來代替。當(dāng)無雜質(zhì)對照品時，才 用原料代替。在做強制降解試驗時，建議同時用空白輔料平行做強制降解試驗， 特別是含 有特殊輔料的，如防腐劑等在紫外有吸收的輔料。關(guān)于強制降解試驗，不僅是方法學(xué)驗證的內(nèi)容，而且是對產(chǎn)品的降解途徑、 雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)定性判定的過程。仿制藥相關(guān)指導(dǎo)原那么要求仿制品與原研藥應(yīng)比 較雜質(zhì)譜、雜質(zhì)量及降解途徑。因此，建議把研試品與原研藥平行進行強

22、制降解 試驗均約10%,這樣可以直觀比擬兩者的降解途徑是否一致；降解物是否有 差異；檢查方法對兩者的專屬性差異由于擬定的方法多是原研藥的檢測方法。 平行比照破壞性試驗研究，是評價研制藥和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段。關(guān)于強制降解試驗中物料平衡的問題： 首先，降解強度為10流右，不超過10% 有雜質(zhì)對照品時，計算出校正因子，將校正因子代入計算。 做峰純度檢查二極管陣列檢測，二極管陣列檢測的作用不僅是峰純度檢查，另外，還反映出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸收情況?？梢杂嬎阍诓煌ㄩL處的物料平衡情況按具體品種而定。 計算方法：通過與正常樣的總峰面積比照。 具體做法：建議取一定量的樣 品溶解，作為母液，分別從

23、母液中取一定量進行個因素的降解試驗， 再與此母液 做的正常樣進行比照，這樣做出的結(jié)果才可靠。3出具三批中試樣品檢驗報告書。3、質(zhì)量比照研究采用中試產(chǎn)品：質(zhì)量比照研究是判斷仿制藥與被仿制藥質(zhì)量“一致性或“等同性的重要方法，可以全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特征，為仿制藥注冊標準的建立提供依據(jù)。1溶出曲線比照研究：一般采用在四種溶出介質(zhì)PH1.2、PH4.5、PH6.8.水中的溶出曲線比照的 方法，用f2因子法f2>50 來比擬原研藥和仿制品的曲線相似性?？记绊氈?用于比擬的兩種制劑含量差值應(yīng)在 5%以內(nèi)。 計算時所選取的時間點間隔無需相等，但兩制劑所取時間點必須一致；且 計算時間點應(yīng)不少于3個；由于

24、該計算結(jié)果有依賴于比擬時間點個數(shù)的特性，故 在溶出率85%緩釋80鳩上以上的時間點應(yīng)不多于一個。溶出量應(yīng)按累計溶 出量來計算。 除0時外，第一選取時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過 20%，自第二時 間點至最后時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過 10%。如超出，應(yīng)從儀器適用性 或樣品均一性的角度考慮予以解決。2雜質(zhì)的比照研究此項內(nèi)容可與方法學(xué)驗證同做：對于有關(guān)物質(zhì)檢查，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同，仿制藥的 雜質(zhì)種類和被仿制藥可能不同，因此要求進行比照研究，分析仿制藥和被仿制藥 中雜質(zhì)的種類和含量情況。 可通過強制降解試驗及影響因素試驗的比照研究， 來比擬仿制藥與原研藥 的雜質(zhì)種類、降解

25、途徑及雜質(zhì)大小。 對于復(fù)方制劑來講，首先應(yīng)對雜質(zhì)進行歸屬。采用方法：分別做單個原料、 空白輔料及制劑的強制降解試驗。要求如下：如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國家標準規(guī)定，或者研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì)，那么建議首先通過改良處方工藝降低雜質(zhì)含量或種類， 使不高于被仿制藥。否那么需要分析雜質(zhì)的平安性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時應(yīng)進行 相關(guān)的平安性試驗。如果國家標準中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度， 研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含 量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實測值，雜質(zhì)種類也不得更多，否那么也需 要分析雜質(zhì)的平安性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時應(yīng)進行相關(guān)的平安性試驗。3檢測方法的比照研究與方法學(xué)驗證同時進行：如研究

26、發(fā)現(xiàn)國家藥品標準中一些檢測方法不適用于研制產(chǎn)品，為進一步驗證 是檢測方法存在問題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問題，可以采用被仿制藥進行 比照研究。4、質(zhì)量標準的制定結(jié)合比照研究結(jié)果、穩(wěn)定性研究結(jié)果制定：1可在國家藥品標準的根底上，參考國外藥典及參考文獻，增加必要的檢 測工程。2檢測方法：如新建方法與國家藥品標準中收載方法相比無明顯優(yōu)點時，因國家藥品標準已經(jīng)過較長時間和多家單位的驗證，建議仍采用國家藥品標準中收載方法。3限度：有多種方法可參考時，限度的制定遵循“就高不就低的原那么。4分別制定貨架期標準及放行標準，即注冊標準和內(nèi)控標準，寫入申報資 料。五穩(wěn)定性研究中試產(chǎn)品1、影響因素試驗：取中試一批

27、和參比制劑，除去內(nèi)包裝，分散為單層置適宜的條件下進行。 一 般包括高溫60或40度、高濕92.5%、75%、光照試驗。分別于第5天和第10 天取樣檢測，重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，高濕增加吸濕增重項。以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。 根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時可以設(shè)計其 他試驗，如考察pH值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩(wěn)定性的影響。對于需要 溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無菌粉末、溶液片劑、干混懸劑等，還應(yīng) 考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。2、包材相容性試驗：包材的選擇參考原研制劑，最好與原研材質(zhì)相同。對于口服固體制劑，用擬 定的包裝做加速試驗及長期試驗即可； 對于液體制劑和半固體制劑，需考察

28、包材 材料中的成分尤其是添加劑成分是否會滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化 如力百汀塑化劑事件。就公司現(xiàn)有條件來講，這項是難點，只有通過與包材商的溝通，請包材商進行自我控制。3、加速試驗：取擬上市包裝的三批樣品進行，建議在比長期試驗放置溫度至少高15C的條 件下進行。一般可選擇40C± 2C、RH7% 土 5%條件下進行6個月試驗。在試 驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測考察指標。如在 6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢 測不符合質(zhì)量標準要求或發(fā)生顯著變化，那么應(yīng)在中間條件30C± 2C、RH6%±5%同法進行6個月試驗。具體溫度，可以參考原研藥的說明書中貯藏一項。討論：關(guān)于

29、穩(wěn)定性試驗比照研究，法規(guī)要求研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得低于已上 市產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在通過強制降解試驗和影響因素試驗的比照以后， 對兩者的穩(wěn) 定性有了一定程度的了解。 假設(shè)產(chǎn)品本身比擬穩(wěn)定，參比制劑可只取 0月和加速6月時樣品來進行比照。 假設(shè)產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定，建議參比制劑和三批中試制劑同步進行比照。4、長期試驗：長期試驗是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進行，目的是考察藥品在運輸、保 存、使用過程中的穩(wěn)定性，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存 條件的最終依據(jù)。取三批中試樣品在25C± 2C、RH6%± 10%條件進行試驗，取樣時間點為0月、3月、6月、9月、12月、18月、2

30、4月、36月。長期試驗時間的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性情況、與被仿制藥穩(wěn)定性的比擬情 況、擬定有效期等綜合考慮。申請注冊時，一般應(yīng)提供不少于6個月的長期穩(wěn)定性研究資料。5、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價根據(jù)穩(wěn)定性研究的結(jié)果，結(jié)合原研藥的情況，確定包裝材料、貯藏及有效期。六藥理毒理研究1大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻研究資料即可，這中情況 下可以查閱國內(nèi)外文獻數(shù)據(jù)，找到該藥物藥理毒理資料進行整理歸納總結(jié)。2局部用制劑應(yīng)在GLP實驗室，根據(jù)品種需進行刺激性、過敏性、溶血性 試驗。如丙酸氟替卡松鼻噴劑需進行刺激性試驗。七申報資料的撰寫、整理穩(wěn)定性試驗完成后 1個月內(nèi)1、綜述資料1藥品名稱。2證明性文件。需注意科技查新報告的委托查詢，一般在穩(wěn)定性試驗中期委 托查詢。3立題目的與依據(jù)有國家局公布的撰寫技術(shù)指導(dǎo)原那么， 可以在查詢資料后 即可撰寫。4對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價有國家局公布的撰寫技術(shù)指導(dǎo)原那么， 可以 在進入穩(wěn)定性考察后撰寫。5 藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻根據(jù)原研藥的說明書。6包裝、標簽設(shè)計樣稿。2、藥學(xué)研究資料附件2為715項仿制藥六類按照國