金屬接骨板審評原則意見稿

1、附件1：指導(dǎo)原則編號：金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則 （征求意見稿）二一三年十一月目 錄一、前言1二、適用范圍1三、基本要求2（一）注冊單元的劃分2（二）產(chǎn)品的技術(shù)資料3（三）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理資料5（四）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)6（五）產(chǎn)品的注冊檢驗(yàn)9（六）產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)資料9（七）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告14（八）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識15四、參考文獻(xiàn)15附錄1722一、前言 金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)作為骨科植入性醫(yī)療器械，是治療骨折的主要手段之一，其安全性和有效性直接影響骨折的治療效果。本指導(dǎo)原則旨在為申請人/生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品的注冊申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為食品藥品監(jiān)督管理部門

2、對注冊申報(bào)資料的審評提供技術(shù)參考。 本指導(dǎo)原則系對金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的一般要求，申請人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。 本指導(dǎo)原則是對申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。 本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行

3、適時的調(diào)整。 二、適用范圍本指導(dǎo)原則涉及的金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品適用于四肢骨（包括上肢帶骨：鎖骨、肩胛骨，自由上肢骨：肱骨、橈骨、尺骨、腕骨、掌骨、指骨，下肢帶骨：髖骨、坐骨、恥骨；自由下肢骨：股骨、髕骨、脛骨、腓骨、跗骨、跖骨、趾骨）骨折內(nèi)固定；由非鎖定金屬接骨板、非鎖定金屬接骨螺釘、鎖定金屬接骨板、鎖定金屬接骨螺釘和空心螺釘組成；由外科植入物用金屬材料制成，涵蓋純鈦、Ti6Al4V鈦合金、Ti6Al7Nb鈦合金、00Cr18Ni14Mo3不銹鋼、00Cr18Ni15Mo3N不銹鋼、高氮不銹鋼、鍛造鈷鉻鉬合金。本指導(dǎo)原則不包含特殊設(shè)計(jì)及創(chuàng)新設(shè)計(jì)的產(chǎn)品。三、基本要求 （一）注冊單元的劃分 金

4、屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)可按照實(shí)現(xiàn)某種臨床預(yù)期用途的產(chǎn)品組合劃分注冊單元，亦可以組件作為注冊單元進(jìn)行申報(bào)： 1、若按照實(shí)現(xiàn)某種臨床預(yù)期用途的產(chǎn)品組合進(jìn)行申報(bào)，金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)包括如下注冊單元： （1）直型非鎖定金屬接骨板系統(tǒng)：由直型非鎖定金屬接骨板、非鎖定金屬接骨螺釘組成； （2）解剖型非鎖定金屬接骨板系統(tǒng)：由解剖型非鎖定金屬接骨板、非鎖定金屬接骨螺釘組成； （3）角度型非鎖定金屬接骨板系統(tǒng)：由非鎖定金屬角度固定器、非鎖定金屬接骨螺釘組成； （4）鎖定型金屬接骨板系統(tǒng)：一般由鎖定金屬接骨板、鎖定金屬接骨螺釘組成。若鎖定金屬接骨板包含非鎖定孔型設(shè)計(jì)，該系統(tǒng)亦可包括與鎖定金屬接骨板的非鎖定孔配合使用

5、的非鎖定金屬接骨螺釘。鎖定金屬接骨螺釘包含一體式和組合式兩種結(jié)構(gòu)。 注：上述條款中非鎖定金屬接骨螺釘包括與金屬接骨板配合使用的深螺紋螺釘、淺螺紋螺釘、空心螺釘，鎖定金屬接骨螺釘包括實(shí)心螺釘、空心螺釘、桿狀螺釘、螺塞三種型式。 2、若以組件為注冊單元進(jìn)行申報(bào)，該類產(chǎn)品主要包括如下注冊單元： （1）直型非鎖定金屬接骨板； （2）解剖型非鎖定金屬接骨板；（3）非鎖定金屬角度固定器；（4）鎖定金屬接骨板；（5）非鎖定金屬接骨螺釘：（6）鎖定金屬接骨螺釘；（7）空心螺釘。（二）產(chǎn)品的技術(shù)資料 1、提供產(chǎn)品的基本信息，包括： （1）產(chǎn)品各型號、各組件、各關(guān)鍵部位（如接骨板各種孔型、接骨螺釘?shù)念^部及螺紋部分

6、等）的結(jié)構(gòu)圖；（2）產(chǎn)品各組件的材料牌號及其符合的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)，材料牌號的描述應(yīng)與其符合的標(biāo)準(zhǔn)一致。進(jìn)口產(chǎn)品材料牌號的描述及其符合的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與原產(chǎn)國上市證明文件/說明書一致，且同時應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)；（3）接骨板螺釘孔孔徑的具體標(biāo)稱值及公差，接骨板長度、寬度、厚度、角度的具體標(biāo)稱值，接骨板的孔數(shù)； （4）接骨螺釘直徑和長度的具體標(biāo)稱值及公差；（5）各型號產(chǎn)品的具體適用部位（如股骨近端、脛骨平臺、股骨干等）。 2、提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分原則。 3、對于改進(jìn)型產(chǎn)品，應(yīng)在設(shè)計(jì)原理、結(jié)構(gòu)型式、特征尺寸、力學(xué)性能和預(yù)期用途等方面與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行對比，以證明其具有相同的安全有效性

7、。4、提供該類產(chǎn)品力學(xué)性能確定依據(jù)的研究資料，如金屬接骨板彎曲強(qiáng)度和等效彎曲剛度、金屬接骨螺釘最大扭矩和最大斷裂扭轉(zhuǎn)角、金屬角度固定器壓彎性能（壓彎剛度和壓彎強(qiáng)度）、彎曲性能和彎曲疲勞性能等的確定依據(jù)的研究資料。5、明確產(chǎn)品從人體取出期限及其確定依據(jù)。6、關(guān)于產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和過程控制： （1）詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖；（2）明確特殊過程和關(guān)鍵工藝，提供特殊過程的確認(rèn)資料以及關(guān)鍵工藝的驗(yàn)證資料。如陽極氧化工藝驗(yàn)證資料中，對于經(jīng)著色陽極氧化處理的產(chǎn)品，可通過表面元素分析法驗(yàn)證其氧化層未引入與基體材料不一致的新元素；對于經(jīng)型陽極氧化處理的產(chǎn)品，可通過表面元素分析法驗(yàn)證其氧化層元素組成，應(yīng)

8、對引入的新元素提供質(zhì)量控制要求；應(yīng)通過適當(dāng)?shù)纳飳W(xué)試驗(yàn)方法（至少包括細(xì)胞毒性）來評估該工藝下產(chǎn)品的生物安全性。（3）明確產(chǎn)品的清洗過程，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗(yàn)證資料； （4）明確原材料及生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液、冷卻液、拋光劑等）的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。 7、滅菌產(chǎn)品應(yīng)參照無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則提供產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗(yàn)證資料。鑒于本指導(dǎo)原則涉及的產(chǎn)品為金屬材料產(chǎn)品，僅要求對包裝系統(tǒng)的性能穩(wěn)定性進(jìn)行驗(yàn)證。對于不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應(yīng)分別提供驗(yàn)證資料。 8、明確非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù)。9、對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，明確輻照劑量并提

9、供確定依據(jù)；對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，提供關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定依據(jù)。（三）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理資料 根據(jù)YY/T 0316醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用，充分識別金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征,從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、老化及存儲不當(dāng)引起的危害等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險(xiǎn)管理活動進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)

10、和出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料。至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列（即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)評價、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評價匯總表。 風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告及相關(guān)資料的要求可參考附錄金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求。（四）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn) 注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上, 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中試驗(yàn)方法應(yīng)依據(jù)有關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)

11、準(zhǔn)制訂，或應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。1、相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)舉例YY 0340 外科植入物 基本原則；YY/T 0640 無源外科植入物 通用要求；YY 0341 骨結(jié)合無源外科金屬植入物通用技術(shù)條件；YY 0017 骨接合植入物 金屬接骨板；YY 0018 骨接合植入物 金屬接骨螺釘；YY/T 0856 骨接合植入物 金屬角度固定器；GB/T 13810外科植入物用鈦及鈦合金加工材；GB 4234 外科植入物用不銹鋼；ISO 5832-1 外科植入物 金屬材料 第1部分：鍛造不銹鋼；ISO 5832-2 外科植入物 金屬材料 第2部分：純鈦；ISO 5832-3 外科植入物 金屬材料 第3部分

12、：鈦-6鋁-4釩合金加工材 ；ISO 5832-11 外科植入物-金屬材料-第11部分：鈦6鋁7鈮合金加工材ISO 5832-12 外科植入物-金屬材料-第12部分：鍛造鈷-鉻-鉬合金；GB/T 14233.2 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第2部分：生物學(xué)試驗(yàn)方法 2、產(chǎn)品相關(guān)信息 （1）明示產(chǎn)品的組成、各組成部分的材料牌號及符合的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)；（2）提供各型號產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖并標(biāo)識特征參數(shù)；（3）提供接骨板螺釘孔孔徑的具體標(biāo)稱值及公差、接骨板長度、寬度、厚度、角度的具體標(biāo)稱值、接骨板的孔數(shù)，以及接骨螺釘長度的具體標(biāo)稱值及直徑的具體標(biāo)稱值和及公差；（4）提供接骨板孔型的俯視圖

13、和剖面圖、接骨螺釘頭部和螺紋部分的剖面圖并標(biāo)識重要部位尺寸。 3、技術(shù)要求 （1）產(chǎn)品的化學(xué)成分和顯微組織；（2）不銹鋼產(chǎn)品的耐腐蝕性能； （3）產(chǎn)品的表面質(zhì)量，包括外觀、表面缺陷和表面粗糙度；（4）產(chǎn)品重要部位尺寸和公差：接骨螺釘頂徑和底徑，接骨板孔徑；（5）產(chǎn)品的力學(xué)性能，如：硬度；金屬接骨板彎曲強(qiáng)度和等效彎曲剛度； 對于符合YY/T 0342外科植入物 接骨板彎曲強(qiáng)度和剛度的測定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的金屬接骨板，即接骨板的直型部分長度50mm、孔距10mm、孔數(shù)4，當(dāng)接骨板孔數(shù)為4或5孔時，最外孔距離接骨板的邊緣距離10 mm，其彎曲強(qiáng)度和等效彎曲剛度應(yīng)符合注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。對于不符合YY/T 0

14、342標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的金屬接骨板，應(yīng)在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中明示接骨板的直型部分長度、孔距、孔數(shù)，當(dāng)接骨板為4或5孔時，明示最外孔距離接骨板邊緣的距離。 金屬接骨螺釘最大扭矩和最大斷裂扭轉(zhuǎn)角； 對于不同材料、不同螺紋型式、不同標(biāo)稱直徑、不同頭部型式（如球形、錐形、鎖定型等）螺釘?shù)淖畲笈ぞ睾妥畲髷嗔雅まD(zhuǎn)角應(yīng)分別規(guī)定。 金屬角度固定器壓彎性能（壓彎剛度和壓彎強(qiáng)度）、彎曲性能、彎曲疲勞性能。（6）鎖定型金屬接骨板系統(tǒng)中鎖定接骨板與鎖定接骨螺釘?shù)呐浜闲阅埽?（7）滅菌產(chǎn)品的無菌性能。（五）產(chǎn)品的注冊檢驗(yàn) 1、典型性產(chǎn)品的選擇：在不同材料牌號產(chǎn)品應(yīng)分別進(jìn)行檢測的前提下，在同一注冊單元內(nèi)，（1）接骨板及接骨螺釘應(yīng)分別進(jìn)

15、行注冊檢驗(yàn)； （2）鎖定接骨螺釘與非鎖定接骨螺釘應(yīng)分別進(jìn)行注冊檢驗(yàn)； （3）深螺紋螺釘、淺螺紋螺釘應(yīng)分別進(jìn)行注冊檢驗(yàn)。（六）產(chǎn)品的臨床資料 1、臨床試驗(yàn)評價指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)除受試產(chǎn)品本身的性能外，金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)的臨床療效受多種因素影響，如損傷嚴(yán)重程度、手術(shù)操作技術(shù)、術(shù)后功能鍛煉等。因此，該類產(chǎn)品的療效指標(biāo)考察骨折的愈合情況，可不考察骨折累及部位的功能評分（如關(guān)節(jié)活動度、肌力等）和骨密度等指標(biāo)。（1） 主要評價指標(biāo)主要評價指標(biāo)：“產(chǎn)品有效率”，定義為同時滿足以下要求（a）骨折愈合評價標(biāo)準(zhǔn)：局部無壓痛及縱向叩擊痛，局部無異常活動；術(shù)后24周之內(nèi)骨折部位正側(cè)位X線片上骨折間隙模糊或消失，或者正側(cè)

16、位X線片上可見連續(xù)性骨痂越過骨折線；（b）術(shù)后24周之內(nèi)受試產(chǎn)品無變形或斷裂。 （2）次要評價指標(biāo) 有效性指標(biāo)：（a）手術(shù)復(fù)位內(nèi)固定后骨折愈合時間；（b）手術(shù)醫(yī)生對產(chǎn)品術(shù)中操作性能的評價； 安全性指標(biāo)：隨訪期間觀察應(yīng)接骨板、接骨螺釘?shù)淖冃巍嗔?、松動、骨折不愈合及延遲愈合的發(fā)生情況等不良事件。 2、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型 鑒于該類產(chǎn)品在實(shí)際臨床應(yīng)用中表現(xiàn)良好，且沒有發(fā)生本質(zhì)改變,僅在外形設(shè)計(jì)、產(chǎn)品表面處理等方面進(jìn)行少許改進(jìn)或僅僅進(jìn)行仿制，可在該類產(chǎn)品注冊申報(bào)臨床試驗(yàn)中應(yīng)用單組目標(biāo)值法，即該試驗(yàn)設(shè)計(jì)不設(shè)立對照組。3、臨床試驗(yàn)持續(xù)時間與隨訪窗口期 臨床試驗(yàn)的持續(xù)時間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，至

17、少隨訪至骨折的臨床愈合，應(yīng)在6個月以上。應(yīng)在術(shù)后7天內(nèi)、6周、12周、24周進(jìn)行臨床隨訪評估。4、樣本量的估算申請人/制造商應(yīng)提供樣本量足以評價該類產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)，包括以下內(nèi)容：同類產(chǎn)品臨床認(rèn)可的主要評價指標(biāo)的目標(biāo)值、受試產(chǎn)品主要評價指標(biāo)的預(yù)期療效、I型誤差、II型誤差；所用到的樣本量計(jì)算公式；失訪率的合理估計(jì)；使用的統(tǒng)計(jì)軟件；引用的參考文獻(xiàn)等。例如：行業(yè)認(rèn)可的該類產(chǎn)品的目標(biāo)值為80%，當(dāng)雙側(cè)顯著性水平取0.05，取0.2，按照經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)學(xué)公式，若申報(bào)產(chǎn)品術(shù)后六個月的預(yù)期療效假設(shè)為95%，納入臨床試驗(yàn)的受試者病例數(shù)至少為42例，假設(shè)20%的失訪率，則受試者病例數(shù)至少為53例；若

18、申報(bào)產(chǎn)品術(shù)后六個月的預(yù)期療效假設(shè)為90%，納入臨床試驗(yàn)的受試者病例數(shù)至少為108例，假設(shè)20%的失訪率，則受試者病例數(shù)至少為135例。6、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征（1）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；（2）臨床療效相關(guān)的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的階段和程度、臨床分類、疾病亞組，如骨折原因、骨折后至手術(shù)時間、骨折的臨床癥狀觀察和局部體征檢查、骨折部位正側(cè)位X線檢查，軟組織損傷類型（開放性/閉合性）、AO分型（組、亞組、限定）等； （3）既往病史：是否有骨質(zhì)疏松、營養(yǎng)不良(鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵)、貧血、激素缺乏(生長激素、甲狀旁腺素等)、放射治療、吸煙、嗜酒、手術(shù)史、糖尿病史等。 7

19、、病例選擇 通過入排標(biāo)準(zhǔn)確定臨床驗(yàn)證的目標(biāo)人群，需同時兼顧目標(biāo)人群的同質(zhì)性及代表性。 （1）入選標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素 年齡；性別；軟組織損傷情況；受傷原因； 骨折的AO分型；自愿參加臨床驗(yàn)證并簽署知情同意書。 （2）排除標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素如骨髓炎；病理性骨折（如結(jié)核，原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤，骨纖維異樣增殖癥等）；骨折伴有嚴(yán)重的軟組織損傷、合并血管損傷、合并骨筋膜室綜合征者；嚴(yán)重骨缺損；嚴(yán)重多發(fā)傷；研究者通過病史與骨折部位X線片判斷有骨質(zhì)疏松者；全身系統(tǒng)性疾病；正在使用化療藥物，或接受放射治療，系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇激素的患者，或使用生長因子的患者，或長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用3個月以上），或長期使用非甾體類消炎

20、藥（連續(xù)使用3個月以上）；一年內(nèi)有酗酒，或不能保證在骨折愈合期間戒煙者，或藥物濫用者；研究者判斷患者不適合入選的其他情況（如：代謝性骨病、小兒麻痹后遺癥等）等。 （3）不同部位骨折病例的納入比例 對于金屬直型接骨板系統(tǒng)（非鎖定）、金屬解剖型接骨板系統(tǒng)（非鎖定）、金屬角度型接骨板系統(tǒng)（非鎖定）臨床試驗(yàn)單元：建議下肢骨折病例的比例不低于50%。 對于金屬鎖定接骨板系統(tǒng)臨床試驗(yàn)單元，建議使用直型、解剖型、角度型接骨板系統(tǒng)的病例各占一定比例，最少病例比例不低于10%。其中建議下肢骨折病例的比例不低于50%。 8、統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性。所有簽署知情同意書并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最

21、終的統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)，并在研究方案中預(yù)先說明。 臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全集，研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補(bǔ)方法應(yīng)在方案中予以說明，并進(jìn)行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響，如最差值法等。主要研究終點(diǎn)的分析應(yīng)同時在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。 應(yīng)在方案中預(yù)先寫明具體的統(tǒng)計(jì)分析方法以及統(tǒng)計(jì)分析軟件及版本。對于主要研究終點(diǎn)的評價，需采用主要研究終點(diǎn)點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%置信區(qū)間進(jìn)行評價。對于單組目標(biāo)值臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)計(jì)算“有效率

22、”的95%置信區(qū)間，當(dāng)被試產(chǎn)品“有效率”的95%置信區(qū)間下限大于目標(biāo)值，認(rèn)為該臨床驗(yàn)證成功，即：被試產(chǎn)品達(dá)到行業(yè)認(rèn)可的療效目標(biāo)。對于同一患者存在兩處骨折的情況，應(yīng)對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行靈敏度分析，即分別對病例（可以隨機(jī)選擇一處骨折，或選擇兩處骨折中療效較差者）及例次（所有植入物）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。為了保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性和病人的安全性，單組目標(biāo)值臨床試驗(yàn)或隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，均應(yīng)采用中央注冊系統(tǒng)或中央隨機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行病人的入選。 對驗(yàn)證期間發(fā)生的所有有害事件的種類、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及與驗(yàn)證產(chǎn)品的關(guān)系應(yīng)列表描述。（七）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告 參照無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則中對產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告的要求

23、提交相關(guān)資料。（八）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識 1、產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定要求，還應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。 2、產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌癥、注意事項(xiàng)應(yīng)與臨床試驗(yàn)所能驗(yàn)證的范圍一致。 3、產(chǎn)品有效期、從人體取出的期限、采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告所述一致。四、參考文獻(xiàn) 1、醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例（中華人民共和國國務(wù)院令第276號） 2、醫(yī)療器械注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號） 3、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）4、醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包

24、裝標(biāo)識管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）5、YY/T 0316醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用6、YY/T 0342外科植入物 接骨板彎曲強(qiáng)度和剛度的測定標(biāo)準(zhǔn)7、無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則（食藥監(jiān)辦械函2009519號文）8、無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則（食藥監(jiān)辦械函2011116號文）附錄: 金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求 一、總體要求 制造商/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險(xiǎn)管理活動進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告以及相關(guān)的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料。該風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)說明：（1）風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；（2）綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；（3）已有恰

25、當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)和出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。 除此之外，風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告還應(yīng)扼要說明：（1）在產(chǎn)品研制的初期階段，對風(fēng)險(xiǎn)管理活動的策劃及所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃；（2）說明已識別了產(chǎn)品有關(guān)的可能危害，并對其危害產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了估計(jì)和評價；（3）在降低風(fēng)險(xiǎn)措施方面，考慮了相關(guān)安全標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，并有針對性地實(shí)施了降低風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)和管理方面的措施；（4）通過產(chǎn)品的成分、性能等測試、生產(chǎn)工藝的確認(rèn)及驗(yàn)證、相關(guān)文件的審查、試生產(chǎn)等活動對風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性實(shí)施驗(yàn)證；（5）制造商應(yīng)對產(chǎn)品的安全性作出承諾。 風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)由制造商/生產(chǎn)企業(yè)的最高管理者（法人）或其授權(quán)的代表簽字批準(zhǔn)。 二、風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告及風(fēng)險(xiǎn)管理資料內(nèi)容 1、職責(zé)權(quán)限 制造商/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)明確參與風(fēng)險(xiǎn)管理活動的成員，包括風(fēng)險(xiǎn)分析人員、風(fēng)險(xiǎn)評價人員、風(fēng)險(xiǎn)控制措施制定人員及驗(yàn)證人員、風(fēng)險(xiǎn)管理過程評審人員以及風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告的編制及審批人員，他們可能是同一組人，應(yīng)列出其姓名、職務(wù)及責(zé)任范圍。其成員應(yīng)具有與風(fēng)險(xiǎn)管理任務(wù)相適應(yīng)的知識和經(jīng)驗(yàn)。 2、產(chǎn)品描述 （1）通過照片、結(jié)構(gòu)圖、圖表和文字描述等形式表征產(chǎn)品的型號規(guī)格、組件以及關(guān)鍵部位； （2）各組件的材料牌號； （3）各型號產(chǎn)品的具體適用部位