以松香為基質(zhì)材料的口服緩釋鹽酸地爾硫卓的處方及其評(píng)價(jià)畢業(yè)論文外文翻譯

1、以松香為基質(zhì)材料的口服緩釋鹽酸地爾硫卓的處方及其評(píng)價(jià)摘 要松香是一種天然的樹(shù)脂，被用作模型藥物鹽酸地爾硫卓控釋放的疏水性基質(zhì)材料。以不同比例的松香為基質(zhì)材料，在不同的稀釋劑組合下，通過(guò)直接壓片法制備骨架型片劑。制成的該片劑，表面光滑，并能長(zhǎng)時(shí)間保持原有形狀。用該法制備的骨架體系，對(duì)鹽酸地爾硫卓的釋放有明顯的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該釋放遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)定律和菲克擴(kuò)散原理。藥物的釋放可以根據(jù)uspxx中的槳法進(jìn)行分析。所有的研究都在ph為7.4的磷酸鹽緩沖液中完成。對(duì)該骨架片的厚度，硬度，脆碎度，重量差異，藥物含量和體外釋放進(jìn)行了考察研究。結(jié)果表明：松香是非常有潛力的緩釋骨架片，能使水溶性藥物在24小時(shí)內(nèi)緩

2、慢釋放。在口服緩釋給藥系統(tǒng)的發(fā)展中松香具有相當(dāng)重要的作用。關(guān)鍵詞：兼容性；差示掃描量熱法；鹽酸地爾硫； ftir；薄層；松香；緩釋骨架片；片劑輔料。引 言 有很多種多糖以廣泛的結(jié)構(gòu)和形式出現(xiàn)在自然界，它們中的大多數(shù)被作為結(jié)構(gòu)材料或供應(yīng)商的水和能源。雖然他們的功能可能無(wú)法得到充分理解，但由于多糖具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和性能，與合成聚合物頗為不同，就其發(fā)展中可取的先進(jìn)功能，它們被認(rèn)為是有前途的生物大分子。 在眾多多糖中，纖維素和甲殼素生產(chǎn)數(shù)量最多，估計(jì)每年達(dá)到1011噸之多。實(shí)際上， 他們也是地球上最豐富的有機(jī)化合物。纖維素（-1,4葡萄糖與d -葡萄糖聚合所得） 和幾丁質(zhì)（-1,4葡萄糖和2 -乙酰氨基

3、- 2 -脫氧d -葡萄糖聚合所得）被發(fā)現(xiàn)主要分布在植物和動(dòng)物王國(guó)，它們分別以大量的材料來(lái)保護(hù)生物體（圖1）。它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上類(lèi)似對(duì)方，甲殼素在c2有一個(gè)乙酰氨基組，而纖維素在相同位置則有一個(gè)羥基組。（圖2）簡(jiǎn)介口服緩釋系統(tǒng)仍然繼續(xù)主導(dǎo)市場(chǎng)，盡管為了提高臨床療效和患者的依從性，其他藥物釋放系統(tǒng)也取得了巨大的發(fā)展。從實(shí)際應(yīng)用的醫(yī)藥角度來(lái)看，當(dāng)前采用多種類(lèi)型的聚合物制備藥物劑型從而控制藥物的釋放。口服緩釋系統(tǒng)主要分為三種，即貯庫(kù)型，單片式和骨架型。在這些親水性骨架基質(zhì)中片劑是優(yōu)選的劑型，因?yàn)榇蠖鄶?shù)顯示良好的壓縮特性，即使當(dāng)直接壓縮時(shí)，也具有足夠的溶脹性能，導(dǎo)致快速形成一個(gè)的外層，使藥物釋放發(fā)生改變。在

4、過(guò)去的幾十年，各種天然樹(shù)膠和膠液聚合物應(yīng)用于藥物的緩釋已經(jīng)通過(guò)檢測(cè)。它們的物理和結(jié)構(gòu)特性和這些緩釋制劑的藥物釋藥機(jī)制及動(dòng)力學(xué)決定了這些劑型在體內(nèi)性能。松香及松香基聚合物在給藥應(yīng)用中基本實(shí)現(xiàn)了緩續(xù)/控釋放的目的。盡管合成聚合物已經(jīng)問(wèn)世，可天然聚合物及它們的半合成衍生物在藥物釋放中的應(yīng)用仍然是一個(gè)熱點(diǎn)的研究領(lǐng)域，因?yàn)閮r(jià)格便宜，容易獲得，化學(xué)修飾多樣和潛在的降解和兼容性強(qiáng)等特點(diǎn)，天然聚合物保持著他們的吸引力，松香便是其中的一種。在藥學(xué)領(lǐng)域中，松香及其衍生物已被用作微膠囊材料，在片劑中作為無(wú)水結(jié)合劑，薄膜包衣材料和用于透皮給藥。它們也可以用于口香糖中的基準(zhǔn)和化妝品。松香，是一種天然產(chǎn)品，在目前的工作中

5、，用于形成聚合物來(lái)作為基體。松香，是一種固體樹(shù)脂，它來(lái)源于松沼澤米勒和其他物種的研究。它的組成中約有90的松香酸。松香酸是一元羧酸，有一個(gè)典型的分子式c20h30o2。主要包括有共軛雙鍵的樅酸和非共軛雙鍵的海松酸。松香酸的分子中具有兩個(gè)化學(xué)反應(yīng)中心，即雙鍵和羧基。松香及其衍生物作為天然產(chǎn)物，預(yù)計(jì)具有可生物降解和生物相容性。因其成膜性能，它們還廣泛用于油漆，清漆，作為硬化劑，作為粘接劑（用于膏藥，cerates，軟膏和防水等）。地爾硫是一種鈣通道阻斷劑，廣泛用作血管擴(kuò)張劑。它也可用于降低血壓并且用于心臟感應(yīng)也有一定的效果。它以口服給藥用于治療心絞痛和高血壓。其短的生物半衰期（3-5小時(shí)），高水溶

6、性，多次給藥（通常是每天三到四次），使其成為一個(gè)潛在的候選制成緩釋制劑的藥物。材料與方法材料松香購(gòu)買(mǎi)于絲蘭公司，鹽酸地爾硫處方藥物從印度古吉拉特邦torrent制藥有限公司獲得。其他化學(xué)品有乳糖，滑石粉，硬脂酸鎂，微晶纖維素，磷酸二鈣，甘露糖醇（sd精細(xì)化學(xué)品，印度孟買(mǎi)）購(gòu)得，并原樣使用。方法鹽酸地爾硫校準(zhǔn)曲線藥物（鹽酸地爾硫），聚合物，乳糖，硬脂酸鎂和通過(guò)80分開(kāi)篩的滑石粉。六個(gè)不同的配方與各種聚合物比制備的保持量的乳糖30毫克和地爾硫卓90毫克，用硫酸鎂常數(shù)即1:1.25，1:1.5 ，1:1.75 ，1:2 ，1:2.75和1:3，硬脂酸2w/w和滑石粉3w/w的組合物示于表1。 片劑的

7、壓縮被壓縮的骨架片劑的所有配方是在一個(gè)單一的沖頭壓片機(jī)上制成的。稱(chēng)取一定量的粉末加入模具中，并根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整模具的容量。調(diào)整壓縮力，以獲得所需的硬度。一批25片準(zhǔn)備所有的配方。藥物輔料相互作用研究對(duì)于任何劑型的成功配方，處方前研究是非常重要的。差示掃描量熱法（dsc），傅立葉變換紅外（ftir）光譜法研究（喬希等，）和高效薄層色譜用于考察物理化學(xué)相容性和相互作用，這有助于在該預(yù)測(cè)中考察藥物與片劑配方中使用的聚合物，只要考慮到隨時(shí)釋放參數(shù)，極高的相互作用有時(shí)會(huì)產(chǎn)生有益的影響。建議的早期調(diào)查研究中使用的賦形劑1:5稀釋劑，3；1粘合劑或崩解劑5:1潤(rùn)滑劑和10:1著色劑，但觀察到1:1的比例的藥

8、物賦形劑相互作用的可能性最大化，并有助于容易地檢測(cè)到不兼容的。因此，在本研究中按1:1的比例使用的物理混合物的制備和分析的相容性研究。差示掃描量熱法（dsc）差示掃描量熱法（dsc）研究使用日本島津產(chǎn)的的儀器dsc60，ta60軟件。該儀器在處方前研究中只要充分考慮到的交互性和兼容性則是多功能的，可用于評(píng)測(cè)熔點(diǎn)，熱焓的變化和藥物賦形劑和聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。在，鹽酸地爾硫混合賦形劑后在溫度范圍為40 - 300，升溫速率10/分鐘，氮?dú)夥眨?0ml/min時(shí)）和氧化鋁條件下作為參考，用dsc分析各樣品。差示掃描量熱法（dsc）對(duì)純藥物，賦形劑和最終制劑的組合物進(jìn)行分析。dsc-60的加熱速率

9、為10每分鐘，將樣品在鋁杯中加熱到300。傅立葉紅外（ftir）變換紅外光譜研究在藥物與聚合物相互作用的評(píng)測(cè)中是非常有幫助的。如果在藥物和賦形劑之間存在任何不兼容的，則可以通過(guò)功能峰（特征波數(shù)）的變化來(lái)預(yù)測(cè)。漫反射技術(shù)以（400-4000每厘米）應(yīng)用，藥物，各種聚合物用300毫克溴化鉀充分混合，壓縮和放置在經(jīng)過(guò)光路中的細(xì)顆粒獲得波譜。薄層技術(shù)薄層技術(shù)是一種非熱技術(shù)，在考察藥物與聚合物的相互作用和研究中非常有幫助。如果有任何的藥物和賦形劑之間的相互作用，則可確定rf值的變動(dòng)。高效薄層色譜法（薄層色譜）通過(guò)camag工具獲取色譜數(shù)據(jù)，從而找出配方中不兼容的的藥物與賦形劑。最終制劑的藥物組合物通過(guò)以

10、下方式獲得，使用該組合物的乙酸：水：二氯甲烷：乙醇（1:3:10:12，體積/體積）為流動(dòng)相，在預(yù)涂硅膠f254板用作高效薄層色譜固定相。片劑的評(píng)價(jià)粉末混合物和片劑的特性評(píng)價(jià)粉末共混物的各種特性，如堆積密度，振實(shí)密度，休止角的，粒徑和藥物含量進(jìn)行了研究。將配制的片劑的硬度，脆碎度，重量和藥物含量的均勻性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。制定片劑藥物含量隨機(jī)從配方中選擇的5片粉碎，用100ml磷酸鹽緩沖液（ph 7.4）中萃取當(dāng)量（重量）至50毫克鹽酸地爾硫卓。從隨后的過(guò)濾后的溶液等分試樣，進(jìn)一步稀釋于磷酸鹽緩沖液（ph 7.4）中，通過(guò)這樣的方式，理論濃度與標(biāo)準(zhǔn)濃度相同。得到的溶液使用uv分光光度計(jì)（一式三份）進(jìn)行

11、分析，并選取平均值為結(jié)果。體外溶出度的研究所有批次在美國(guó)藥典xxiii溶解率試驗(yàn)裝置（型）中進(jìn)行溶解研究，一式三份。釋放的研究進(jìn)行了75轉(zhuǎn)，在ph7.4的磷酸鹽緩沖液900毫升在37±0.2c。取5毫升等分試樣，并且在預(yù)定的時(shí)間間隔加入相同體積的新鮮預(yù)熱的溶出介質(zhì)，體積保持。用分光光度計(jì)在237nm處測(cè)定提取的樣品的吸光度。數(shù)據(jù)分析不同釋放動(dòng)力學(xué)的假設(shè)，反映了不同的釋放動(dòng)力學(xué)機(jī)制。因此三個(gè)動(dòng)力學(xué)模型，包括零級(jí)釋放式（公式1），一階方程（式2）和higuchi（公式0.3）采用體外數(shù)據(jù)處理，找到最合適的方程。q = k1t (eq.1)q = 100 (1-e-k2t) (eq.2)q

12、 = k3 (t) 0.5 (eq.3)其中q是在時(shí)為t時(shí)的釋放百分比。 k1，k2和k3是零級(jí)，一級(jí)和higuchi模型的速率常數(shù)。結(jié)果與討論在本研究中，已嘗試制定骨架片，鹽酸地爾硫卓使用松香為疏水性基體材料。對(duì)藥物賦形劑相容性進(jìn)行了研究，以檢查配方中使用的藥物和輔料之間是否有任何兼容性相關(guān)的問(wèn)題。dsc結(jié)果表明，地爾硫的物理混合物與賦形劑顯示疊加的熱。觀察熔融吸熱，無(wú)相當(dāng)大的變化。dsc熱分析圖如圖1所示。鹽酸地爾硫卓包含兩個(gè)羰基，吸收頻率約在1679和1745 cm-1之間。紅外研究表明，1679和1745 cm-1兩個(gè)特征譜帶存在于所有的光譜圖中。然而沒(méi)有新的譜帶或移位特征峰的出現(xiàn)。紅

13、外光譜如圖2所示。在薄層技術(shù)的藥物，比移值（rf）在0.74左右。高效薄層色譜研究表明，藥物與賦形劑的混合物得到的rf值分也在0.74左右。薄層色譜圖如圖3，4和5所示。 dsc，ftir和薄層色譜結(jié)果表明，藥物與配方中所使用的賦形劑之間無(wú)相互作用。圖1:dsc熱分析圖。1鹽酸地爾硫卓dsc熱分析圖2鹽酸地爾硫卓:乳糖（1:1）dsc熱分析圖3鹽酸地爾硫卓:硬脂酸鎂（1:1）dsc熱分析圖4鹽酸地爾硫卓:滑石（1:1）dsc熱分析圖5鹽酸地爾硫卓:松香（1:1）dsc熱分析圖預(yù)壓縮參數(shù)，如堆積密度和壓縮性指數(shù)揭示了粉末混合物具有良好的流動(dòng)性能，其結(jié)果示于表2。壓縮后的參數(shù)的所有的配方示于表3。

14、發(fā)現(xiàn)所有的片劑的重量均勻。從所有鹽酸地爾硫卓配方中發(fā)現(xiàn)在98.5101.0的范圍。所有片劑的硬度介于4到5千克每平方厘米之間。所有的制劑表明脆碎度在0.550.85之間，表明片劑能承受機(jī)械沖擊。據(jù)報(bào)道，緩釋制劑的性能受到聚合物的物理化學(xué)性質(zhì)的巨大影響。六份不同聚合物的配比：用于制備藥物緩釋骨架片。聚合物的量會(huì)影響藥物的釋放這結(jié)論被證實(shí)，體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨著聚合物濃度比例的增加，藥物的釋放變緩。推出的結(jié)果見(jiàn)圖6。比例為1:1.25時(shí)，在12小時(shí)觀察到98.0的釋放；比例為1:1.5（藥物：聚合物），在16小時(shí)；比列為1:1.5，在16小時(shí)以及比例為 1:1.75（藥物：聚合物），24小時(shí)體

15、外釋放為98.0，這是與市場(chǎng)制定鹽酸地爾硫卓相同的。推出的結(jié)果示于圖7。超出這個(gè)比率1:1.75時(shí)，藥物釋放滯后，這可能是因?yàn)榫酆衔锏氖杷苑乐沽巳艹鼋橘|(zhì)滲透到基體片，導(dǎo)致藥物分子在骨架系統(tǒng)中溶解和擴(kuò)散變得較慢。圖2：藥物和物理混合物的紅外光譜表2：硫氮酮鹽酸鹽的粉末混合物的預(yù)壓縮參數(shù)優(yōu)化配方如乳糖，mcc(微晶纖維素)，dcp(過(guò)氧化二異丙苯)和甘露醇，然后進(jìn)行釋放效果增強(qiáng)情況的檢查，組合物見(jiàn)表4，并進(jìn)行體外釋放的研究。從基質(zhì)中的釋放速率來(lái)調(diào)節(jié)顯示的效果，可溶于水和不溶于水的稀釋劑，可以成功地用于控制這些因素。比較的釋放結(jié)果示于圖8。從釋放含有mcc為稀釋劑表明片劑釋放藥物的顯著增加，這可能

16、是由于其在水中膨脹性，并最終解體的藥片。片中含有甘露醇和乳糖為稀釋劑mcc和dcp相比表現(xiàn)出顯著較高的藥物釋放。這些可能是由于乳糖和甘露糖醇中的溶解度的快速，趨向于形成在基體中的孔隙，使溶出介質(zhì)滲透到基體和溶解該藥物。這些結(jié)果可能解釋相比，那些含有乳糖或甘露醇松香基質(zhì)含mcc和dcp的釋放較慢。控制這些因素可以成功地用于調(diào)制從基質(zhì)到可溶于水和不溶于水的稀釋劑的釋放速率。比較的釋放結(jié)果示于圖8。含有mcc為稀釋劑的片劑的釋放表明片劑釋放藥物的顯著增加，這可能是由于其在水中膨脹的行為最終導(dǎo)致藥片的解體。片中含有甘露醇和乳糖為稀釋劑與含有mcc和dcp相比表現(xiàn)出顯著較高的藥物釋放。這些可能是由于乳糖和甘露糖醇中的快速的溶解度，趨向于形成基體中的孔隙，使溶出介質(zhì)滲透到基體并溶解該藥物。這些結(jié)果可能解釋那些含有乳糖或甘露醇松香基質(zhì)比含mcc和dcp的釋放較慢。表3：片劑壓縮后配制的參數(shù)。表4：含有不同稀釋劑的鹽酸地爾硫骨架片劑的組成。圖3-鹽酸地爾硫的高效薄層色譜圖。圖4 -鹽酸地爾硫的高效薄層色譜：松香（1:1）。圖5-骨架片劑的薄層色譜。圖6 ：鹽酸地爾硫卓緩釋片體外釋放曲線。圖7 ：優(yōu)化處方和市場(chǎng)處方的體外釋放的比較。圖8 ：稀釋劑對(duì)鹽酸地爾從硫松香