林升清-保健食品生產工藝審評要點與產品不予批準原因

1、保健食品生產工藝審評要點與產品不予批準原因分析福建省疾病預防控制中心林升清保健食品技術審評基本情況保健食品工藝審評依據(jù)保健食品工藝審評要點保健食品技術審評結論及判定標準申報產品不予批準原因分析1.2010年17月技術審評結果統(tǒng)計 國產保健食品406個 不予批準43個 進口保健食品15個 樣品檢驗報告401個不予批準5個 不予批準原因（以個次計）： 工藝 48.2%、配方 22.9%、毒理學報告 8.4%、 功能學試驗 衛(wèi)生學試驗各6%、樣品復檢6%、 送審樣品2.4%2.技術評審產品情況分析 功能分布 增強免疫力30.6% 營養(yǎng)素補充劑25.6% 緩解體力疲勞8.8% 增加骨密度6.9% 輔助

2、降血脂、輔助降血糖各為5.6% 改善皮膚水分3.8% 改善睡眠3.1% 使用頻次增加的原料品種：納豆、蛹蟲草子實體、肉蓯蓉、氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、葉黃素、越桔提取物、膠原蛋白、蜂膠、天然維生素E、天然 胡蘿卜素等。第五十一條國家對聲稱具有特定保健功能的食品實行嚴格監(jiān)管。有關監(jiān)督管理部門應當依法履職，承擔責任。具體管理辦法由國務院規(guī)定。 保健食品監(jiān)督管理條例（待頒布）保健食品注冊管理辦法（試行） （SFDA局長令第19號令） （2005年4月30日頒布， 2005年7月1日實施） 第十條 申請人申請保健食品注冊應當按照規(guī)定如實提交規(guī)范完整的材料和反映真實情況，并對其申報資料實質內容的真實性負責

3、。 第二十條 申請人在申請保健食品之前，應當做相應的研究工作。 第二十六條 申請注冊保健食品所需的樣品，應當在符合保健食品良好生產規(guī)范的車間生產，其加工過程必須符合保健食品良好生產規(guī)范的要求。保健食品注冊申報資料項目要求（試行） （國食藥監(jiān)注2005第203號，2005年7月1日實施）保健食品樣品試制和試驗現(xiàn)場核查規(guī)定（試行） （國食藥監(jiān)注2005261號，2005年7月1日起正式實施）關于實施保健食品注冊管理辦法（試行）有關問題的通知 （國食藥監(jiān)注2005281號）關于進一步加強保健食品注冊現(xiàn)場核查及試驗檢驗工作有關問題的通知關于進一步加強保健食品注冊有關工作的通知 （國食藥監(jiān)許201010

4、0號） 關于進一步規(guī)范保健食品原料管理的通知 （衛(wèi)法監(jiān)發(fā)200251號）保?。üδ埽┦称吠ㄓ脴藴剩℅B16740-1997）保健食品良好生產規(guī)范（GB17405-1998 ）食品添加劑使用衛(wèi)生標準（GB2760）食品營養(yǎng)強化劑使用衛(wèi)生標準（GB14880）一、生產工藝審評的一般原則一、生產工藝審評的一般原則一、生產工藝審評的一般原則一、生產工藝審評的一般原則一、生產工藝審評的一般原則二、各部分內容應符合相應的要求 （二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（

5、二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（二）生產工藝說明（三）相關研究資料關于兩種劑型問題定義：一個產品含兩種或兩種以上劑型以及同一劑型分別成型符合下列條件的保健食品，可申請注冊兩種劑型 1、有足夠的證據(jù)說明，目前的生產技術條件下，不能加工成一種劑型，或雖可加工成一種劑型，但影響產品保質期，保質期小于6個月的 2、單獨的一種劑型，不具有一種保健功能的；若兩種劑型分別具有某種保健功能，應作為兩個產品申報與

6、審批 產品的最小包裝應含有一日或一次服用量產品名稱標明兩種劑型 關于增補劑型問題 符合下列條件的增補劑型產品可免做毒理學安全性評價試驗和功能學評價試驗（提供原產品檢驗報告的復印件），但其檢驗與評價方法的指標和判斷標準應符合現(xiàn)行的檢驗規(guī)定產品的配方原料、功效成分食用量應與原產品相同，生產工藝無質的變化并且產品的性狀相同，如同為固體或同為液體 增補劑型的產品，原產品應為已注冊的保健食品，或正在申報審評中。申請人應提供增補劑型的必要性和依據(jù)兩個產品的申請人相同產品的原料與主要輔料相同涉及不同口味、不同顏色，在產品名稱后注明口味或顏色 需提供特殊資料的劑型滴丸：申請人應提供本產品選用滴丸的科學依據(jù)及理

7、由 需提供特殊資料的劑型-緩釋制劑產品的原料構成應為單體成分，其純度為90以上申報單位應提供充分的證據(jù)說明緩釋制劑的必要性（包括文獻及試驗依據(jù)）提交相關的安全性毒理學評價資料，保證普通制劑改為緩釋劑產品的食用安全申報單位應提供按照中華人民共和國藥典二部附錄中的緩釋控釋制劑指導原則、釋放度測定方法、藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則進行普通制劑和緩釋制劑的釋放度比較試驗、人體生物利用度和生物等效性試驗的試驗報告不宜作為保健食品的劑型保健食品的根本屬性是食品，應該通過消化道吸收。舌下吸收及噴霧吸收的劑型不能作為保健食品。 例如：舌下含片、氣霧劑水丸：一般也不宜作為保健食品 建議批準 補

8、充資料后，建議批準 補充資料后，大會再審 建議不批準 咨詢 違規(guī)建議批準 審評產品符合受理要求，且經技術審評未發(fā)現(xiàn)問題，判定為“建議批準” 補充資料后，建議批準（1）：修改說明書、標簽；需要修改產品名稱；配方依據(jù)不完善，需要補充提供產品配方依據(jù)；需要提供某些原料的品種或菌種鑒定報告的；對于安全性試驗和功能性試驗檢驗報告，在結果真實可信、結論基本符合要求的前提下，如果檢驗報告格式不規(guī)范，需要重新出具檢驗報告或補（重）做Ames試驗中的某項指標；補充資料后，建議批準（2）：需要對質量（企業(yè)）標準進行文字或格式上的修改；需要提供某些原料質量標準或來源證明；工藝基本合理，需要提供某個技術參數(shù)或需對工藝

9、個別部分作詳細說明；衛(wèi)生學或/和穩(wěn)定性檢驗中需要補測非功效成分指標及污染物指標的；補充資料后，大會再審 配方需要進一步提供支持性試驗和國內外文獻資料或證明來說明配方的功能依據(jù)；缺乏原料的制備工藝或產品的生產工藝不清；企業(yè)標準缺項或其中的指標不適宜，需要重新提供者；申報資料中無功效成分指標或關鍵功效成分指標，需提供有關功效成分指標的檢驗結果。建議不批準（1）申報資料有關內容不一致，申報資料的真實性難以保證檢測結果與配方不符，配方、生產工藝的真實性難以保證送審樣品與申報資料不符，樣品的真實性難以保證或樣品質量不合格配方不合理或缺乏科學依據(jù)配方原料可能存在安全性問題產品的毒理、功能、衛(wèi)生學、穩(wěn)定性試

10、驗結果顯示產品不合格產品的毒理、功能、興奮劑、衛(wèi)生學、穩(wěn)定性試驗不符合程序規(guī)定建議不批準（2）產品劑型選擇不合理，不適宜作為保健食品劑型生產工藝不合理樣品檢驗報告表明，抽檢的樣品質量不符合質量標準的或試制現(xiàn)場不符合規(guī)定的保健食品審評委員會有三分之二以上的委員認為該產品不宜作為保健食品，同意“建議不批準” 咨詢在審評中發(fā)現(xiàn)有新的技術問題或帶有共性的技術或/和管理方面的問題，需要專家或管理人員共同認真研討，并需要征求更多的專家和管理人員的意見后，再進行技術審評的違規(guī) 提供偽造試驗數(shù)據(jù)以及其他弄虛作假的情況，判定為“違規(guī)”，該產品按照“建議不批準”處理。 對判定為“違規(guī)”的產品，將采取如下措施：將上

11、述弄虛作假的情況及時上報國家食品藥品監(jiān)督管理局有關監(jiān)管部門調查處理。按有關規(guī)定進行處理。 工藝與配方內容不一致工藝與配方內容不一致 如：1、工藝圖中有“鮮奶精”，工藝說明中有“白砂糖”，而配方中無上述輔料； 2、配方中無山梨酸鉀，而生產工藝研究中增加了山梨酸鉀； 3、囊皮配方注明含焦糖色、二氧化鈦、胭脂紅、亮藍，與生產工藝流程圖及工藝說明不符；補充資料與原申報資料多處不一致，如銀杏葉提取工藝增加了石油醚補充資料與原申報資料多處不一致，如銀杏葉提取工藝增加了石油醚萃取步驟。萃取步驟。提供的工藝資料不可信提供的工藝資料不可信 如：補充提供的生地黃、菊花、枸杞子提取工藝和參數(shù)基本一致，提取率均為10

12、:1，且都在30萬級潔凈區(qū)內提取等?，F(xiàn)場核查與工藝不一致現(xiàn)場核查與工藝不一致 如：現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)試制記錄中未見原輔料過篩記錄，未體現(xiàn)分步混合過程。與申報資料中生產工藝說明中第25步不符；現(xiàn)場核查記錄的試劑單位GMP證書號和生產過程與申報資料相關內容不一致。自檢報告結果不可信自檢報告結果不可信 如：補充提供的同批號中試產品自檢報告部分項目灰分、酸價、不飽和脂肪酸及維生素E檢測結果與原申報資料自檢報告檢測結果不一致，而部分項目如蛋白質、氨基酸的檢測值完全一致，資料的真實性難以保證。三批中試生產驗證數(shù)據(jù)中表明中試放大比例與配方中原料不一致三批中試生產驗證數(shù)據(jù)中表明中試放大比例與配方中原料不一致三批中試

13、生產驗證數(shù)據(jù)中植物油、蜂蠟的投料量與配方比例不一致三批中試生產驗證數(shù)據(jù)中植物油、蜂蠟的投料量與配方比例不一致三批中試生產驗證數(shù)據(jù)中某批樣品量明顯少于送檢樣品量三批中試生產驗證數(shù)據(jù)中某批樣品量明顯少于送檢樣品量u原料發(fā)酵工藝不屬于傳統(tǒng)生產工藝，食用安全性難以保證如：1 何首烏發(fā)酵不屬于傳統(tǒng)生產工藝，發(fā)酵后成分不清； 2 原料番茄紅素采用三孢布拉霉菌發(fā)酵制成，且發(fā)酵液中添加了煙草水提物，食用安全性難以保證； 3 以蝙蝠蛾被毛孢菌絲體和發(fā)酵液為原料，發(fā)酵液成分不清。u工藝用輔料及加工助劑不符合規(guī)定使用品種不符合GB2760食品添加劑使用衛(wèi)生標準或藥典2005年二部規(guī)定，如殼聚糖酶、二氯甲烷、氯仿、丁

14、酮等。送審樣品感官性狀及檢測結果與產品工藝投料不一致，如一種產品為深紅色片，卻無著色劑加入工藝；產品檢出山梨酸，無山梨酸加入工藝。未提供品種使用級別或級別不符規(guī)定，如生產工藝及企業(yè)標準未注明硬脂酸鎂的使用級別，使用醫(yī)用酒精、工業(yè)酒精作為提取溶劑，濃縮磷脂使用二級品，氨基酸制備工藝使用試劑級鹽酸。 保健食品工藝用輔料及加工助劑使用原則：使用品種質量要求應為食品添加劑規(guī)格，如無食品添加劑規(guī)格可采用藥典（常用品種、無副作用）l產品劑型選擇不合理 1 單一補充維生素C營養(yǎng)素補充劑制成軟膠囊，維生素C為水溶性維生素，選擇軟膠囊作為劑型不合理； 2 1個阿膠制品，規(guī)格為30g/片，推薦日用量為6g，無法定

15、量服用； 3 維生素AD軟膠囊劑型，0-1歲嬰兒不宜服用。l提取工藝不合理 如：1 枸杞子提取物生產工藝中水煮醇沉后未取沉淀物，而取上清液，枸杞子提取工藝不合理；淫羊藿提取物采用70乙醇回流提取2小時、2小時、1.5小時，加水量分別為8、7、6倍，工藝不合理； 2 人參用70%乙醇提取后，去掉了具有申報功能的主要有效成分，僅食用其藥渣水提物投料，工藝不合理； 3 生產工藝中用56%白酒提取枸杞子、靈芝、茯苓、山藥等多糖成分，又不能說明生產工藝合理性 4 以靈芝為原料產品，功效成分為粗多糖，靈芝提取、純化工藝為70%乙醇提取、95%乙醇醇沉。 5 提取方法名稱與工藝步驟不一致，工藝流程圖及工藝說

16、明中提取方法均為“滲漉法”，而工藝步驟實為乙醇靜態(tài)浸漬法。l工藝參數(shù)不合理真空干燥溫度110115，噴霧干燥時（未添加輔料）待干燥提取液相對密度為1.01.2（60測）。l壓丸工藝不合理如：申報資料和答復意見中描述的膠囊內容物脫氣工序、壓丸定型相對濕度與現(xiàn)場核查不一致，且壓丸定型相對濕度4565不符合軟膠囊生產的常規(guī)要求；軟膠囊生產工藝中無脫氣工序，產品質量無法保證等。l滅菌與消毒工藝不合理 滅菌與消毒是兩個不同的概念。應用物理或化學方法將所有微生物及其芽胞全部殺死的方法為滅菌法，公認的滅菌法有濕熱滅菌、干熱滅菌、濾過滅菌、輻射滅菌。以物理或化學方法殺滅物品中病原體微生物的方法稱為消毒法，常用

17、消毒法有巴氏消毒、煮沸消毒等。存在的主要問題：原料及工藝過程 均未采取殺菌處理，產品質量無法保證。如1個產品將石斛粉、西洋參粉發(fā)酵蟲草菌粉直接混合裝膠囊，原料、半成品及成品均未殺菌；1個產品以山楂粉直接投料，工藝說明中述及混合料不合格再對山楂粉輻照殺菌，顯然不可行。生產工藝中原料靈芝孢子粉未經滅菌，終產品也無滅菌措施，難以保證產品微生物指標合格。未能根據(jù)物料的特性選擇適宜的滅菌方法，如以大豆色拉油，月見草油為原料的軟膠囊制品釆用輻照滅菌，大蒜油軟膠囊釆用干熱滅菌（160、2h）。殺菌工藝技術參數(shù)不合理，如一口服液釆用水浴殺菌（8085、25min）；另一口服液58，15分鐘殺菌。 釆用有毒氣體

18、化學方法殺菌，如軟膠囊釆用環(huán)氧乙烷與鹵烴混合氣體殺菌。l滅菌與消毒技術要點1 根據(jù)不同劑型、不同原料及成分的穩(wěn)定性情況選擇不同殺菌方式。釆用滅菌方法的，須提供該方法的理論依據(jù)或實驗性文獻依據(jù)；采用消毒方法的，須以生物性指標進行方法驗證，考察其殺菌效果；對于產品原料成分不穩(wěn)定、生產過程未釆用殺菌工藝的產品，必須提供產品加工全過程使微生物指標合格的質量保證措施。2 不得釆用環(huán)氧乙烷等有毒氣體對產品滅菌，不得釆用甲醛進行車間空氣消毒。l滅菌與消毒技術要點3 滅菌、消毒工藝的技術參數(shù)可參照常用殺菌條件，結合產品配料、劑型和試驗結果綜合確定。 附表 各種殺菌方式常用技術條件 適宜于熱穩(wěn)定性較差的保健飲品

19、，要求料液預先過濾除菌，結合PH防腐劑使用6265 30min,7590 15min巴氏消毒法主要用于生產器具煮沸,3060 min煮沸消毒法適宜于不耐高熱產品常壓,100 3060min流通蒸汽法不適于易被氧化功能性原料、乳粉、軟膠囊及液體制劑輻照源,吸收劑量小于8Gy輻照滅菌適宜于熱不穩(wěn)定液體制劑微孔濾膜孔徑不得大于0.22um濾過滅菌適宜于熱灌裝（85）飲料137141 15 超高溫瞬間滅菌滅菌溫度高，多數(shù)物品不宜140至少3h,160至少2h干熱滅菌濕熱滅菌敏感物品不宜115.5 30min，121.5 20min，126.5 15min熱壓滅菌注意事項技術條件殺菌方式u動、植物原料提

20、取物 近年來，隨著新理論、新材料、新方法在分離、純化技術上的應用，從動、植物中提取有效成分的產業(yè)獲得巨大的發(fā)展，越來越多的保健食品原料使用天然產物提取物，如大豆異黃酮、原花青素、人參皂苷、淫羊藿苷、番茄紅素、蛋白多肽、真菌多糖、茶多酚、殼聚糖、氨基葡萄糖鹽酸鹽、葛根素、大蒜素、葉黃素以及多不飽和脂肪酸等。但由于天然產物提取物生產企業(yè)技術設備條件、工藝流程不一，產品質量參差不齊，給保健食品申報，產品安全性與工藝合理性的審查帶來復雜性，主要存在的問題： u動、植物原料提取物1 未能提供詳細的制備工藝（分離、純化步驟及提取用溶劑、加工助劑）；2 外購提取物未能提供真實的制備工藝，如80%純度茶多酚僅

21、以綠茶經水提、濃縮、干燥制得，95%純度原花青素以葡萄籽醇提、濃縮、干燥簡易工藝制得。3 未能提供提取物供貨方有效的資質證明、質量標準及質量檢驗報告書。提示：保健食品研發(fā)階段就必須針對原料提取物的生產廠家資質、質量狀況進行調查，了解不同純度提取物的工藝特點，如原花青素，一般溶劑萃取法50%70%，臨界萃取法95%。選擇供貨單位并索取制備工藝、質量標準及檢驗報告書。u動、植物原料提取物 按照國家SFDA保健食品審評中心要求，申報產品使用原料提取物須提供以下資料：1 企業(yè)自行生產的原料提取物，須提供該提取物主要生產工藝步驟，主要工藝參數(shù)，包括提取所用溶劑或分離純化所用的加工助劑名稱及必要的設備名稱

22、和質量控制指標，如提取率，含量指標等，同時提供本企業(yè)具有生產提取物能力的資質證明。2 企業(yè)使用外購提取物，須提供能夠反映該提取物的主要成分及安全性控制指標的主要生產工藝步驟，工藝參數(shù)、提取率、提取所用的加工助劑名稱。另須提供該提取物生產廠家的質量標準、出廠檢驗報告書、營業(yè)執(zhí)照等；同時提供提取物的入庫驗收及質量控制措施等相關資料，如：入廠檢驗報告書或原料入廠驗收（檢驗）規(guī)程等（企業(yè)標準中已列入的不需重復提供）。 u營養(yǎng)素補充劑的均勻性、穩(wěn)定性 營養(yǎng)素補充劑生產工藝存在兩個突出問題：一是產品中營養(yǎng)素均勻性，制劑中物料量相差幾十倍甚至上百倍，如何確?；旌暇鶆?，尤其是確保維生素A、D、泛酸在產品中的均勻性。如一種營養(yǎng)素補充劑（9種維生素、3種礦物質），釆用原、輔料一次直接混合制粒工藝，均勻性難以保證；一種營養(yǎng)素補充劑包衣片，感官檢查發(fā)現(xiàn)片芯中有明顯的維生素B2的黃色斑點，說明混合工藝達不到均勻性要求。二是產品中營養(yǎng)成分穩(wěn)定性，維生素A、E、C、B12及葉酸在加工過程，由于溫度、光、水分活性、酸堿度、氧氣共同作用會發(fā)生變化，必須嚴格控制加工的條件，如一種維生素C口服液，釆用90熱水溶解，115 30in滅菌，缺乏理論和實驗依據(jù)。 u營養(yǎng)素補充劑的均勻性、穩(wěn)定性工藝研究要點：1、維生素原料，宜直接干混，避免生產過程降解。2、微量維生素