泊沙康唑預(yù)防和治療侵襲性真菌病

1、侵襲性真菌感染侵襲性真菌感染(IFI)的流行病學(xué)特的流行病學(xué)特征征近年來因侵襲性真菌感染（近年來因侵襲性真菌感染（IFI）所致的發(fā)病和死亡人數(shù)）所致的發(fā)病和死亡人數(shù)逐年增多。逐年增多。IFI的感染率：的感染率：1. 美國疾病預(yù)防與控制中心美國疾病預(yù)防與控制中心(CDC)的流行病學(xué)研究顯示：的流行病學(xué)研究顯示：侵襲性真菌感染的年發(fā)病率為侵襲性真菌感染的年發(fā)病率為178.3/100萬萬1.2. 1999到到2003年在對血液科病人回顧性隊列調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年在對血液科病人回顧性隊列調(diào)查發(fā)現(xiàn)，IFI的感染率約為的感染率約為5% 2.1.Pfaller, M.A. and D.J. Diekema, Epi

2、demiology of invasive mycoses in North America. Crit Rev Microbiol, 2010. 36(1): p. 1-53.2.Pagano, L., et al., The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica, 2006. 91(8): p. 1068-75 曲霉菌感染曲霉菌感染 曲霉屬中最常見的是煙曲霉、黃曲霉及黑曲霉曲霉屬中最常見的是煙曲霉、黃曲

3、霉及黑曲霉 1。曲霉感染發(fā)病率的增高曲霉感染發(fā)病率的增高更需重視，因為它對患者生命的危更需重視，因為它對患者生命的危害更嚴(yán)重。侵襲性曲霉病未能及早診治的病死率高達(dá)害更嚴(yán)重。侵襲性曲霉病未能及早診治的病死率高達(dá)90-100% 2。美國霉菌發(fā)病率由美國霉菌發(fā)病率由20世紀(jì)世紀(jì)80年代的年代的8.4/100萬增至萬增至90年代的年代的12.4/100萬萬 3。在歐洲，近幾年曲霉菌的感染比例也逐年。在歐洲，近幾年曲霉菌的感染比例也逐年增加增加 4 。1. 中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會, 重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007). 中華內(nèi)科雜志, 2007.2.Kontoyiannis, D.P. a

4、nd G.P. Bodey, Invasive aspergillosis in 2002: an update. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2002. 21(3): p. 161-72.3.Rees, J.R., et al., The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993: results of population-based laboratory active surveillance. Cl

5、in Infect Dis, 1998. 27(5): p. 1138-47.4.Koch, S., F.M. Hohne, and H.J. Tietz, Incidence of systemic mycoses in autopsy material. Mycoses, 2004. 47(1-2): p. 40-6.毛霉菌感染毛霉菌感染 毛霉菌分布極為廣泛，土壤、空氣、食物中均較常見。毛霉菌分布極為廣泛，土壤、空氣、食物中均較常見。毛霉菌易感者主要是白血病及惡性腫瘤化療所致中性粒毛霉菌易感者主要是白血病及惡性腫瘤化療所致中性粒細(xì)胞減少的患者。細(xì)胞減少的患者。 美國一項人群監(jiān)測項目報告在美

6、國一項人群監(jiān)測項目報告在1992年至年至1993年間毛霉菌年間毛霉菌的發(fā)病率為的發(fā)病率為1.7/100萬人萬人 1 。歐洲的歐洲的2004年年SEIFEM數(shù)據(jù)調(diào)查表明毛霉病病死率在血數(shù)據(jù)調(diào)查表明毛霉病病死率在血液腫瘤病人中接近液腫瘤病人中接近65% 2。Rees, J.R., et al., The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993: results of population-based laboratory active surve

7、illance. Clin Infect Dis, 1998. 27(5): p. 1138-47.Pagano, L., et al., The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica, 2006. 91(8): p. 1068-75.接合菌?。毫餍胁W(xué)和發(fā)病機(jī)制接合菌?。毫餍胁W(xué)和發(fā)病機(jī)制接合菌包括許多不同菌種，在非洲、東南亞、和南美洲的發(fā)病率較高接合菌包括許多不同菌種，在非洲、東南亞、和南美洲的發(fā)病率較

8、高主要感染途徑：吸入至鼻竇和肺、口服進(jìn)入胃腸道和通過皮膚創(chuàng)傷主要感染途徑：吸入至鼻竇和肺、口服進(jìn)入胃腸道和通過皮膚創(chuàng)傷根霉菌是最常見的菌種根霉菌是最常見的菌種人類中不常見，但有人類中不常見，但有逐年增高趨勢逐年增高趨勢常見于實體器官移植、常見于實體器官移植、HIV、血液腫瘤、糖尿病和創(chuàng)傷、血液腫瘤、糖尿病和創(chuàng)傷/燒傷燒傷死亡率高，治療選擇有限死亡率高，治療選擇有限未治患者死亡率接近未治患者死亡率接近100%*兩性霉素兩性霉素B（只有靜脈制劑）是唯一的治療選擇，（只有靜脈制劑）是唯一的治療選擇，腎毒性的副作用腎毒性的副作用嚴(yán)重限制了其長期使用嚴(yán)重限制了其長期使用25.Clinical miobi

9、ology and infecton 2011, 17;1859-1867男性，男性，37歲，歲，2013年年3月月11日，主因日，主因發(fā)熱伴牙齦出血發(fā)熱伴牙齦出血1天入院天入院 診斷：診斷：ph+急性淋巴細(xì)胞白血病急性淋巴細(xì)胞白血病 治療：治療：VDCLP聯(lián)合伊馬替尼誘導(dǎo)緩聯(lián)合伊馬替尼誘導(dǎo)緩解后解后VDCP、MA、大劑量、大劑量MTX等方案聯(lián)等方案聯(lián)合伊馬替尼鞏固治療合伊馬替尼鞏固治療 治療過程中多次發(fā)生侵襲性真菌病。治療過程中多次發(fā)生侵襲性真菌病。 2014年年2月月26日行非血緣異基因造日行非血緣異基因造血干細(xì)胞移植治療。血干細(xì)胞移植治療。Case 1 化療化療12天，高熱、體溫天，高熱

10、、體溫39 ，不伴咳嗽咳痰；，不伴咳嗽咳痰；血常規(guī)：中性粒細(xì)胞血常規(guī)：中性粒細(xì)胞0.4109/L；1,3 -D-葡葡聚糖陰性。聚糖陰性。治療：治療： 碳青霉烯聯(lián)合萬古霉素，治療碳青霉烯聯(lián)合萬古霉素，治療2 2天，高熱無緩解天，高熱無緩解 聯(lián)合伏立康唑聯(lián)合伏立康唑+ +卡泊芬凈治療，卡泊芬凈治療，4 4天后，體溫正常天后，體溫正常停用碳青霉烯、萬古霉素，繼續(xù)伏立康唑停用碳青霉烯、萬古霉素，繼續(xù)伏立康唑+ +卡泊芬卡泊芬凈治療凈治療第一次第一次IFDIFD治療治療 第一次第一次IFD 2013年年10月給予月給予MA方案鞏固治療后于骨髓抑制期出現(xiàn)方案鞏固治療后于骨髓抑制期出現(xiàn)高熱、上呼吸道感染癥狀

11、，很快進(jìn)展為呼吸困難、呼吸衰竭高熱、上呼吸道感染癥狀，很快進(jìn)展為呼吸困難、呼吸衰竭治療：治療： 碳青霉烯聯(lián)合膦甲酸鈉治療碳青霉烯聯(lián)合膦甲酸鈉治療2 2天，仍高熱，低氧天，仍高熱，低氧血癥無緩解，面罩吸氧血癥無緩解，面罩吸氧 進(jìn)而聯(lián)合伏立康唑進(jìn)而聯(lián)合伏立康唑+ +卡泊芬凈治療卡泊芬凈治療 7 7天后，體溫逐天后，體溫逐漸正常，低氧血癥逐漸恢復(fù)漸正常，低氧血癥逐漸恢復(fù)停用碳青霉烯、膦甲酸鈉，繼續(xù)伏立康唑停用碳青霉烯、膦甲酸鈉，繼續(xù)伏立康唑+ +卡泊芬卡泊芬凈治療凈治療第二次第二次IFDIFD治療治療 第二次第二次IFD 移植過程及環(huán)孢菌素濃度監(jiān)測移植過程及環(huán)孢菌素濃度監(jiān)測移植過程順利，移植移植過程

12、順利，移植+8天曾合并肛周感染，體天曾合并肛周感染，體溫溫37.5 ,沒有出現(xiàn)侵襲性真菌病情況沒有出現(xiàn)侵襲性真菌病情況移植過程中，環(huán)孢菌素濃度穩(wěn)定移植過程中，環(huán)孢菌素濃度穩(wěn)定移植時間移植時間-9-9-8-8-7-7-6-6-5-5-3-3-2-2-1-1環(huán)孢菌素濃度（環(huán)孢菌素濃度（ng/mlng/ml）- - - - -CTXCTX- -CTXCTX9090Flu+Ara-CFlu+Ara-C113113Flu+Ara-CFlu+Ara-C105105移植時間移植時間0 01 12 24 45 56 67 78 8環(huán)孢菌素濃度（環(huán)孢菌素濃度（ng/mlng/ml）132132202202258

13、258301301294294325325質(zhì)子泵抑制質(zhì)子泵抑制劑劑305305338338碳青霉烯碳青霉烯移植時間移植時間9 91111121213131414151516161818環(huán)孢菌素濃度（環(huán)孢菌素濃度（ng/mlng/ml）284284306306336336309309311311352352鈣離子拮抗鈣離子拮抗劑劑327327334334女，女，26歲歲,主因主因“乏力乏力2月余，發(fā)熱月余，發(fā)熱1天天” 入院入院血常規(guī)：白細(xì)胞血常規(guī)：白細(xì)胞2.32109/L，血紅蛋白，血紅蛋白51g/L，血小，血小板板23109/L；骨穿及白血病免疫分型考慮急性髓細(xì)胞骨穿及白血病免疫分型考慮急性

14、髓細(xì)胞白血病白血病M2b；染色體染色體46XX,t（8，21）3/46XX 15；融合基因融合基因AML1-ETO陽性陽性HAD方案化療方案化療骨髓抑制期出現(xiàn)頭痛、右眼腫漲及鼻腔分泌物，行鼻窺鏡骨髓抑制期出現(xiàn)頭痛、右眼腫漲及鼻腔分泌物，行鼻窺鏡顯示局部粘膜發(fā)黑，予局部清理，顯示局部粘膜發(fā)黑，予局部清理，3天后分泌物培養(yǎng)均為天后分泌物培養(yǎng)均為毛霉菌毛霉菌核磁示雙側(cè)額葉底部感染并局部膿腫形成，右側(cè)眶內(nèi)感染核磁示雙側(cè)額葉底部感染并局部膿腫形成，右側(cè)眶內(nèi)感染并內(nèi)直肌與眶內(nèi)壁間膿腫并內(nèi)直肌與眶內(nèi)壁間膿腫鼻內(nèi)窺鏡病理顯示鼻內(nèi)窺鏡病理顯示毛霉菌毛霉菌Case 2診斷診斷：鼻眶腦型毛霉菌感染鼻眶腦型毛霉菌感染

15、兩性霉素兩性霉素B脂質(zhì)體，逐漸加量至脂質(zhì)體，逐漸加量至3mg/kg/d一周后一周后行顱內(nèi)膿腫清除及鼻內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)，術(shù)后病行顱內(nèi)膿腫清除及鼻內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)，術(shù)后病理顯示毛霉菌，持續(xù)應(yīng)用兩性霉素理顯示毛霉菌，持續(xù)應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體脂質(zhì)體出現(xiàn)腎損害，將兩性霉素出現(xiàn)腎損害，將兩性霉素B脂質(zhì)體減量應(yīng)用，同時脂質(zhì)體減量應(yīng)用，同時聯(lián)合口服泊沙康唑聯(lián)合口服泊沙康唑 400mg bid鞏固治療期間持續(xù)應(yīng)用泊沙康唑，骨髓抑制期聯(lián)合鞏固治療期間持續(xù)應(yīng)用泊沙康唑，骨髓抑制期聯(lián)合兩性霉素兩性霉素B兩次兩次行鼻竇清理、右眶紙板切除術(shù)、篩板切除修補(bǔ)行鼻竇清理、右眶紙板切除術(shù)、篩板切除修補(bǔ)術(shù)術(shù)行自體外周血造血干細(xì)胞移植，聯(lián)合

16、應(yīng)用兩性霉素行自體外周血造血干細(xì)胞移植，聯(lián)合應(yīng)用兩性霉素B及泊沙康唑預(yù)防真菌，過程順利及泊沙康唑預(yù)防真菌，過程順利停用泊沙康唑及兩性霉素停用泊沙康唑及兩性霉素B出院，隨訪至今白血病出院，隨訪至今白血病持續(xù)緩解，感染無反復(fù)持續(xù)緩解，感染無反復(fù)（泊沙康唑口服持續(xù)（泊沙康唑口服持續(xù)14個月）個月）泊沙康唑概述泊沙康唑概述廣譜三唑類藥物廣譜三唑類藥物特性特性: 與其他唑類相比，針對所有霉菌（包括難治性霉菌感染，念珠菌）與其他唑類相比，針對所有霉菌（包括難治性霉菌感染，念珠菌）唯一對接合菌有效的唑類藥物唯一對接合菌有效的唑類藥物廣泛的抗真菌活性，包括曲霉菌屬真菌、接合菌、念珠菌、青霉菌、廣泛的抗真菌活性

17、，包括曲霉菌屬真菌、接合菌、念珠菌、青霉菌、隱球菌、足分支菌和隱球菌、足分支菌和著色芽生菌著色芽生菌、組織胞漿菌和球孢子菌、組織胞漿菌和球孢子菌體內(nèi)有抗數(shù)種霉菌和酵母的活性體內(nèi)有抗數(shù)種霉菌和酵母的活性在主要研究中患者的安全性及耐受性良好在主要研究中患者的安全性及耐受性良好作用機(jī)制作用機(jī)制Modified from MSD profile：CAN-2010-W-6004-ST-5B 抗真菌藥物分類抗真菌藥物分類分類分類代表性藥物代表性藥物中文名中文名英文名英文名多烯類多烯類兩性霉素兩性霉素B及衍生物及衍生物Amphotericin B及及ABLC、ABCD、L-AmB唑類唑類( (吡咯類吡咯類)

18、 )咪唑類咪唑類第一代第一代米康唑米康唑Miconazole第二代第二代酮康唑酮康唑Ketoconazole三唑類三唑類第一代第一代氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑FluconazoleItraconazole第二代第二代伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑VoriconazolePosaconzole嘧啶類嘧啶類胞嘧啶胞嘧啶氟胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺類丙烯胺類特比萘芬特比萘芬Terbinafine棘白菌素類棘白菌素類卡泊芬凈卡泊芬凈米卡芬凈米卡芬凈阿尼芬凈阿尼芬凈CaspofunginMicafunginAnidulafungin所有三唑類抗真菌藥物都共有一個通用基團(tuán)（紅色）所有三

19、唑類抗真菌藥物都共有一個通用基團(tuán)（紅色）泊沙康唑和伊曲康唑有一個延長的側(cè)鏈（綠色）泊沙康唑和伊曲康唑有一個延長的側(cè)鏈（綠色）延長的側(cè)鏈可以和受體部位緊密而穩(wěn)定的結(jié)合，減少耐藥的風(fēng)險延長的側(cè)鏈可以和受體部位緊密而穩(wěn)定的結(jié)合，減少耐藥的風(fēng)險三唑類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)三唑類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)伏立康伏立康唑唑FFNNCH3NNNOHFNNONOFFNNNHNNOCH3H3CHO泊沙康唑泊沙康唑氟康唑氟康唑FFNNNOHNNN伊曲康唑伊曲康唑NNONOOClClNNNHNNOCH3H3C三唑類抗真菌藥物的抗菌譜比較三唑類抗真菌藥物的抗菌譜比較1. Sabatelli F et al. Antimicrob Age

20、nts Chemother. 2006;50:2009. 氟康唑僅作用于酵母菌有活性氟康唑僅作用于酵母菌有活性伊曲康唑不是對所有曲霉菌均有活性伊曲康唑不是對所有曲霉菌均有活性只有泊沙康唑?qū)雍暇谢钚灾挥胁瓷晨颠驅(qū)雍暇谢钚訬D，沒有確定。接合菌（毛霉、根霉）敏感性數(shù)據(jù)接合菌（毛霉、根霉）敏感性數(shù)據(jù)15. Almyroudis NG, Sutton DA, Fothergill AW, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(7):2587-90.根霉屬根霉屬毛霉屬毛霉屬上皮細(xì)胞與抗真菌藥物（泊上皮細(xì)胞與抗真菌藥物（泊沙康唑、伏立康唑）共培養(yǎng)沙

21、康唑、伏立康唑）共培養(yǎng)4 4小時，移除培養(yǎng)基中的抗小時，移除培養(yǎng)基中的抗真菌藥物，將真菌藥物，將上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞A549A549與煙曲霉共培養(yǎng)，只與煙曲霉共培養(yǎng)，只有泊沙康唑組的上皮細(xì)胞表有泊沙康唑組的上皮細(xì)胞表現(xiàn)出抗真菌的活性，持續(xù)時現(xiàn)出抗真菌的活性，持續(xù)時間長達(dá)間長達(dá)4848小時。采用小時。采用巨噬細(xì)巨噬細(xì)胞系胞系RAW264.7RAW264.7也觀察到類也觀察到類似情況。似情況。肺內(nèi)濃度分布（健康志愿者肺內(nèi)濃度分布（健康志愿者N=21）9. Conte JE et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:703-707.給藥第給藥第8天（天（40

22、0 mg bid po，高脂飲食后，高脂飲食后10min）肺內(nèi)濃度分布）肺內(nèi)濃度分布血漿血漿肺泡細(xì)胞肺泡細(xì)胞肺上皮黏液層肺上皮黏液層泊沙康唑在肺部可達(dá)到理想濃度泊沙康唑在肺部可達(dá)到理想濃度n=21常用唑類常用唑類藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)參數(shù)參數(shù)參數(shù)參數(shù)泊沙康唑泊沙康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑生物利用度生物利用度受劑量和食物影響受劑量和食物影響90%50-75%95%蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率98%11%99%58%Vd/F(L/kg) 7-250.7-0.8114.6Tmax(h)3-62-44-51-2CL(L/h/kg) 0.25-0.50.0140.2-0.40.2-0.5代謝

23、代謝肝：葡萄糖苷酸化肝：葡萄糖苷酸化(UDP(UDP酸化代謝酸化代謝) )肝：肝：11%代謝代謝肝：肝：CYP3A4肝：肝：CYP2C19，2C9，3A4T1/2(h)15-3522-3135-646-24（變化的）（變化的）排泄途徑排泄途徑1%原形從尿中排出原形從尿中排出66%原形從糞便中排原形從糞便中排出出80%原形從尿原形從尿中排出中排出肝肝1%原形從尿原形從尿中排出中排出肝肝2%原形從尿中排原形從尿中排出出T1/2：排泄半衰期； Vd/F：口服后的表觀分布容積； CL：表觀總清除率1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pha

24、rmacokinet. 2010;49(6):379-96. 26食物增加泊沙康唑吸收食物增加泊沙康唑吸收3. Courtney R, Wexler D, Radwanski E, et al. Br J Clin Pharmacol. 2004;57:218222.AUC、Cmax 增加4.0倍AUC增加2.6倍 Cmax 增加3.0倍00726048362412100200300400500600Time, h泊沙康唑血漿濃度泊沙康唑血漿濃度 ng/mL單次給藥，健康志愿者單次給藥，健康志愿者(N = 20) 高脂飲食高脂飲食(48.5 g脂肪脂肪)無脂飲食無脂飲食(0 g脂肪脂肪)空腹空

25、腹(基線基線)唑類的與細(xì)胞色素唑類的與細(xì)胞色素P450酶的相互作用酶的相互作用泊沙康唑不是泊沙康唑不是CYP酶系統(tǒng)底物酶系統(tǒng)底物11僅抑制僅抑制CYP3A41211. Drug interactions. Med Letter. 2003;45(W1158B):4648.12. Wexler D, et al. Eur J Pharm Sci. 2004;21:645-653.細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑- 三唑類之間存在很大差異三唑類之間存在很大差異 Dodds Ashley ES, CID 2006; 43: S28-39泊沙康唑僅僅作為泊沙康唑僅僅

26、作為CYP3A4的抑制劑與的抑制劑與P450酶系統(tǒng)存在相互作用酶系統(tǒng)存在相互作用2929泊沙康唑：泊沙康唑： 可能的藥物相互作用可能的藥物相互作用泊沙康唑主要以原型形式排泄泊沙康唑主要以原型形式排泄僅抑制CYP3A4，不抑制其他的同工酶1 不是CYP酶的底物，因此不會受到這些酶的誘導(dǎo)劑或者抑制劑的影響1泊沙康唑是泊沙康唑是P糖蛋白的底物并且抑制糖蛋白的底物并且抑制P 糖蛋白糖蛋白的外排作用的外排作用2泊沙康唑被泊沙康唑被UDP葡糖醛酸代謝（葡糖醛酸代謝（20%）3,41. Wexler D et al. Eur J Pharm Sci. 2004;21:645-653. 2. Study re

27、port P02811, pp 47-49. Kenilworth, NJ, USA; February 2004.3. Krieter P et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3543-3551.4. Ghosal A et al. Drug Metab Dispos. 2004;32:267-271.通路的抑制劑或者誘導(dǎo)劑可能通路的抑制劑或者誘導(dǎo)劑可能會影響血漿濃度會影響血漿濃度Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing

28、Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑環(huán)孢素環(huán)孢素 環(huán)孢素環(huán)孢素AUC (92%), Cmax (60%), Cmin (157%) 環(huán)孢素環(huán)孢素血藥濃度血藥濃度 環(huán)孢素環(huán)孢素AUC (1,7 fold)環(huán)孢素環(huán)孢素血藥谷濃度血藥谷濃度他克莫司他克莫司 他克莫司他克莫司血藥濃度血藥濃度 (5 fold) 他克莫司他克莫司血藥濃度血藥濃度 他克莫司他克莫司AUC (3 fold), Cma

29、x (2 fold)他克莫司他克莫司AUC (358%), Cmax (121%)西羅莫司西羅莫司西羅莫司西羅莫司血藥濃度血藥濃度西羅莫司西羅莫司血藥濃度血藥濃度西羅莫司西羅莫司AUC (11 fold), Cmax (7 fold)西羅莫司西羅莫司血藥濃度血藥濃度 (9 fold)三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用- 免疫抑制劑的藥物劑量調(diào)整免疫抑制劑的藥物劑量調(diào)整Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):84285432腎功能不全腎功能不全對泊沙康唑藥

30、代動力學(xué)的影響對泊沙康唑藥代動力學(xué)的影響單次給藥單次給藥400mg，與食物同服，與食物同服(N = 24)020406080100120140泊沙康唑血漿濃度，ng/mL02004006008001000重度, GFR 80 mL/min腎功能腎功能10. Courtney R, Sansone A, Smith W, et al. J Clin Pharmacol. 2005;45(2):185-92.時間(h)33肝功能不全肝功能不全對泊沙康唑藥代動力學(xué)的影響對泊沙康唑藥代動力學(xué)的影響時間時間(h)6. NOXAFIL Prescribing Information File of MSD

31、單次給藥單次給藥200mg，與食物同服，與食物同服(N = 16)CP：Child-Pugh分級分級.0024487296120100200300400500600正常正常中度中度 (CP (CP 評分評分 79) 79)輕度輕度 (CP (CP 評分評分 56) 56) 肝功能肝功能重度重度 (CP (CP 評分評分 1015) 1015)泊沙康唑血漿濃度，泊沙康唑血漿濃度，ng/mL粒缺患者的抗真菌預(yù)防：粒缺患者的抗真菌預(yù)防：泊沙康唑泊沙康唑 vs.vs.氟康唑氟康唑/ /伊曲康唑伊曲康唑?qū)嶒炘O(shè)計實驗設(shè)計隨機(jī)、開放、多中心、對照實驗隨機(jī)、開放、多中心、對照實驗新發(fā)或第一次復(fù)發(fā)的急性髓性白血

32、?。ㄐ掳l(fā)或第一次復(fù)發(fā)的急性髓性白血?。ˋMLAML）或骨髓增生）或骨髓增生異常綜合癥（異常綜合癥（MDSMDS）預(yù)計粒缺時間預(yù)計粒缺時間 ( (絕對粒細(xì)胞計數(shù)絕對粒細(xì)胞計數(shù)ANC 500/l) 7ANC 500/l) 7天天實驗藥物實驗藥物 ( (口服混懸液口服混懸液/ /口服液口服液) )泊沙康唑泊沙康唑: : 200 mg 200 mg一天三次一天三次標(biāo)準(zhǔn)唑類標(biāo)準(zhǔn)唑類: :氟康唑氟康唑 400 mg 400 mg 一天一次一天一次 或或伊曲康唑伊曲康唑 200 mg 200 mg 一天兩次一天兩次與每個化療周期同步使用，最長使用與每個化療周期同步使用，最長使用8484天天Cornely O

33、.A. et al. NEJM 2007確診確診/ /臨床診斷臨床診斷IFI情況情況氟康唑氟康唑/伊曲康唑伊曲康唑 (n = 298)泊沙康唑泊沙康唑 (n = 304)0510152025發(fā)發(fā)生生IFIIFI的數(shù)量的數(shù)量3035225720所有真菌感染曲霉感染曲霉感染藥藥物暴露期物暴露期(預(yù)預(yù)防防結(jié)結(jié)束后束后+7天天)2331426所有真菌感染曲霉感染曲霉感染固定治固定治療療期期(100天天)2%1%5%1%8%7%11%9%.Cornely OA, et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.P 0 .001P 0.001P = 0.003P 0 .001總

34、死亡率總死亡率 時間生存曲線時間生存曲線log rank, P = .035生存率生存率1.000.750.500.000.25020406080100天數(shù)（隨機(jī)分組后）天數(shù)（隨機(jī)分組后）泊沙康唑泊沙康唑氟康唑氟康唑/伊曲康唑伊曲康唑Censoring time is last contact or day 100.Cornely O.A. et al. NEJM 2007對于合并嚴(yán)重對于合并嚴(yán)重GVHDGVHD患者的抗真菌預(yù)防患者的抗真菌預(yù)防泊沙康唑泊沙康唑 vs. vs. 氟康唑氟康唑39研究目的及主要研究目標(biāo)研究目的及主要研究目標(biāo)目的目的: :評價泊沙康唑在評價泊沙康唑在600600名異

35、基因名異基因HSCTHSCT合并急性或慢性合并急性或慢性GVHDGVHD患患者中預(yù)防者中預(yù)防IFIIFI的安全性和耐受性的安全性和耐受性 主要目標(biāo)主要目標(biāo): :判定從隨機(jī)分組開始到第判定從隨機(jī)分組開始到第112112天，泊沙康唑與氟康唑?qū)Υ_天，泊沙康唑與氟康唑?qū)Υ_診或臨床診斷的診或臨床診斷的IFIIFI的預(yù)防保護(hù)效果的預(yù)防保護(hù)效果HSCT indicates hematopoietic stem cell transplant; GVHD, graft-versus-host disease. Ullmann et al. NEJM 200740入組條件入組條件 13 13歲的異基因歲的異基因

36、HSCTHSCT受者受者急性或慢性廣泛型急性或慢性廣泛型GVHDGVHD接受免疫抑制治療接受免疫抑制治療大劑量類固醇激素大劑量類固醇激素抗胸腺細(xì)胞球蛋白抗胸腺細(xì)胞球蛋白包含包含 2 2種免疫抑制藥物或療法的激素減量治療種免疫抑制藥物或療法的激素減量治療Ullmann et al. NEJM 200741實驗設(shè)計實驗設(shè)計雙盲、雙模擬、隨機(jī)實驗雙盲、雙模擬、隨機(jī)實驗泊沙康唑泊沙康唑 200mg 200mg 一日三次一日三次 氟康唑膠囊氟康唑膠囊 400mg 400mg 一天一次一天一次無法口服用藥的患者無法口服用藥的患者: :實驗藥物可以使用至患者無法耐受時為止實驗藥物可以使用至患者無法耐受時為止

37、非唑類的靜脈預(yù)防藥物替代不能超過非唑類的靜脈預(yù)防藥物替代不能超過5 5天天Ullmann et al. NEJM 200742累計預(yù)防時間累計預(yù)防時間泊沙康泊沙康唑唑 (n = 301)氟康氟康唑唑 (n = 299)預(yù)預(yù)防持防持續(xù)時間續(xù)時間 平均平均值值 SDSD80 42.977 42.7 中位中位值值 ( (范范圍圍) ) 111 (1138)108 (1130)所有接受預(yù)防的患者 (ITT人群中接受 1 劑量): 泊沙康唑 (n = 291); 氟康唑 (n = 288).Ullmann et al. NEJM 2007異基因造血干細(xì)胞移植伴有異基因造血干細(xì)胞移植伴有GVHD患者的預(yù)防研究：患者的預(yù)防研究： 治療相關(guān)不良反應(yīng)治療相關(guān)不良反應(yīng) ( ( 2%)2%)Body System/Preferred TermPatients, n (%)Posaconazole(n = 301)Fluconazole(n = 299)發(fā)發(fā)生不良反生不良反應(yīng)應(yīng)的的總總患者數(shù)患者數(shù)107 (36)115 (38)整體整體 厭食3 (1)7 (2) 頭暈4 (1)5 (2) 藥物水平改變5 (2)2 (1) 乏力4 (1)6 (2) 頭痛3 (1)8 (3) 虛弱3 (1)5 (2)心血管系心血管系統(tǒng)統(tǒng) 高血壓2 (1)5 (2)中樞和外周神中樞和外周神經(jīng)