注射用泮托拉唑鈉工藝研究

1、-作者xxxx-日期xxxx注射用泮托拉唑鈉工藝研究【精品文檔】畢業(yè)生姓名：（孫玉宣） 學(xué) 號：（11601217）所 學(xué) 專 業(yè):（藥物制劑） 指 導(dǎo) 教 師：（張萌）2014 年 05月畢業(yè)論文任務(wù)書注射用泮托拉唑鈉工藝研究摘要：注射用泮托拉唑鈉工藝根據(jù)處方要求，經(jīng)過洗瓶、膠塞、配方、灌裝、冷凍干燥、軋蓋共6步工序制備得到，其工藝研究重點(diǎn)所在就是控制韋迪配制液、灌裝半成品、凍干半成品等中間體質(zhì)量，嚴(yán)格要求，把握設(shè)備操作方法，提高收率。我認(rèn)為根據(jù)凍干粉針劑的特點(diǎn)再結(jié)合先進(jìn)的技術(shù)和設(shè)備對本產(chǎn)品進(jìn)行工藝研究，能更好的保證產(chǎn)品的質(zhì)量。關(guān)鍵詞：注射用泮托拉唑鈉 凍干粉針劑 工藝研究目錄摘要·

2、;··················································

3、;·······················1 關(guān)鍵詞··························

4、············································ 1.注射用泮托拉唑鈉概述品名結(jié)構(gòu)式理化性質(zhì)藥理毒理藥代動力學(xué)臨床應(yīng)用&

5、#183;·················································&

6、#183;················4 2.處方依據(jù)依據(jù)主藥和輔料的作用······························&

7、#183;····························4 3.生產(chǎn)工藝工藝流程圖主要生產(chǎn)操作中間體過程質(zhì)量控制崗位質(zhì)量監(jiān)控要點(diǎn)···············&

8、#183;···········································8 4.原料及成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)··

9、··················································

10、··········10 5.主要生產(chǎn)設(shè)備······································&

11、#183;························10 6.安全和勞動保護(hù)安全勞動保護(hù)······················&

12、#183;···········································11 7.原輔料、包裝材料消耗定額···&#

13、183;················································11 8.物料平

14、衡計(jì)算公式理論收量的計(jì)算灌裝崗位物料平衡··············································

15、3;···········12 8.3 凍干產(chǎn)品物料平衡····································&

16、#183;····················138.4 軋蓋崗位物料平衡···························

17、;······························13 8.5 燈檢崗位物料平衡·················&#

18、183;·······································13 8.6 包裝崗位物料平衡········

19、;·················································14 8.

20、7 印刷性包裝材料物料平衡················································

21、;···14 結(jié)論··············································

22、···························15 參考文獻(xiàn)······················

23、;···············································161 注射用泮托拉唑鈉概述1.1

24、 品名：注射用泮托拉唑鈉漢語拼音:zhusheyongpantuolazuona 商品名：韋迪英文名稱：Pantoprazde-sodium for Injection 1.2 結(jié)構(gòu)式1.3 理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)含有的兩個(gè)OCH3,結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，高溫條件下就能發(fā)生聚合。凍干粉針劑結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。其溶解性很好，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復(fù)原來的性狀。 1.4 藥理毒理本品為胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑，在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定，在強(qiáng)酸性條件下迅速活化，其pH依賴的活化特性，使其對H+/K+-ATP酶的作用具有更好的選擇性1。本品能特異性抑制胃壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的H+/K+-ATP酶

25、，引起該酶不可逆性的抑制，從而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+/K+-ATP酶是胃壁細(xì)胞分泌酸的最后一個(gè)過程，故本品抑酸能力強(qiáng)大。它不僅能非競爭性抑制促胃液素、組胺、膽堿引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影響的部分基礎(chǔ)胃酸分泌。本品與其它藥物配伍，具有藥物間相互作用小的特點(diǎn)。本品通過肝細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞色素P450酶系的第系統(tǒng)進(jìn)行代謝，同時(shí)也可以通過第系統(tǒng)進(jìn)行代謝。當(dāng)與其它通過P450酶系代謝的藥物伍用時(shí)，本品的代謝途徑可以通過第酶系統(tǒng)進(jìn)行，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競爭性作用，減少體內(nèi)藥物間的相互作用。無致突變、致癌和致畸作用2。1.5 藥代動力學(xué)本品具有較高的生物利用度，首次口服可

26、以達(dá)到70%80%，達(dá)峰時(shí)間1小時(shí)，有效抑酸達(dá)24小時(shí)。靜脈注射與口服給藥的生物利用度比值為1:2?？诜?0mg時(shí)的血藥濃度吸收峰在24小時(shí)，血藥濃度為23g/ml，清除半衰期約為小時(shí)，約80%的口服或靜注本品的代謝物經(jīng)尿中排泄3。腎功能不全患者不影響藥物代謝，肝功能不全者可能延緩清除。半衰期、清除率和表觀分布容積與給藥劑量無關(guān)4。 1.6 臨床應(yīng)用主要用于消化性潰瘍出血。非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷和應(yīng)激狀態(tài)下潰瘍大出血的發(fā)生；全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎5。2 處方2.1 依據(jù)批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H199901706（注射用）泮托拉唑鈉（相當(dāng)于泮托拉唑4

27、0g）甘露醇 50g依地酸鈣鈉 1.5g 注射用水 加至 2060ml 制成 1000支備注：泮托拉唑鈉投料量40mg*1.08*批量/含量×（1-水分）；甘露醇投料量50mg*批量依地酸鈣鈉投料量1.5mg*1.04*批量、配制液按瓶進(jìn)行標(biāo)定，配制液總體積（2.06*批量/1000）L2.2 主藥和輔料的作用 見表1表1 主藥和輔料的作用表主藥和輔料 泮托拉唑鈉 甘露醇 依地酸鈣鈉 氫氧化鈉 藥用炭作用 主藥 骨架劑 穩(wěn)定劑 pH調(diào)節(jié)劑 吸附劑3 生產(chǎn)工藝3.1 工藝流程圖主要生產(chǎn)操作 3.2.1.前處理憑生產(chǎn)指令，領(lǐng)取合格的泮托拉唑鈉、甘露醇、依地酸鈣鈉、藥用炭、脫去外包經(jīng)消毒處

28、理后，放至指定房間。配制（1）按配料單準(zhǔn)確稱量泮托拉唑鈉、甘露醇，稱取處方量的依地酸鈣鈉及成品體積的藥用炭。（2）將稱量好的甘露醇加入到批量體積90%的60左右注射用水中，攪拌使之全溶，加入用注射用水溶解的依地酸鈣鈉溶液，攪拌均勻。（3） 將已經(jīng)潤濕的占配制體積（g/ml）的藥用炭加入甘露醇溶液和依地酸鈣鈉的混合溶液中，攪拌均勻，降溫至25左右。（4）用1mol/L的NaOH調(diào)節(jié)pH值至，攪拌均勻，20-30保溫15分鐘，用過濾器脫炭過濾，測定中間產(chǎn)品的含量和PH值。（5）中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，經(jīng)一道微孔濾膜脫炭、兩道筒式濾芯進(jìn)行除菌過濾，灌裝、半加塞,除菌過濾后的藥液應(yīng)在8小時(shí)內(nèi)灌裝完畢。安瓿

29、的洗滌、干燥、灌封水箱放水前先要進(jìn)行清洗，清洗干凈后才能放滿水，所放水必須為可見異物合格的注射用水。洗瓶前要將過濾器排空，結(jié)束后將其中水排掉。過濾器應(yīng)每月更換。在開機(jī)之前先要手動運(yùn)行設(shè)備后，再空機(jī)清洗5分鐘方可洗瓶，洗瓶過程中應(yīng)注意檢查噴針是否通暢，針頭與瓶口是否吻合。安瓿滅菌生產(chǎn)之前先檢查烘箱隧道打印紙是否夠用，檢查冷凍水壓力、各段壓差是否在規(guī)定范圍內(nèi)。檢查完之后將溫度直接升到(310-330)度。當(dāng)西林瓶進(jìn)入隧道烘箱時(shí)密切關(guān)注各介質(zhì)是否達(dá)到要求：預(yù)熱段溫度應(yīng)為20-60度，滅菌段溫度為(310-330)度，隧道烘箱履帶速度不超過147毫米每分，冷卻段溫度應(yīng)控制在35度以下。冷凍干燥將灌裝、

30、半加塞好的中間產(chǎn)品送入凍干箱內(nèi)，打開凍干機(jī)預(yù)凍至40以下，保凍2小時(shí)后開始升華干燥，升華干燥過程約12小時(shí)；開始解吸干燥，約5小時(shí)到達(dá)25，壓力升合格后，保持1小時(shí)；在凍干結(jié)束壓塞前進(jìn)行充氮保護(hù)（氮?dú)鈮毫Ψ秶?80mbar1000mbar），凍干結(jié)束，壓塞出箱。軋蓋出箱后立即軋蓋，并進(jìn)行半成品質(zhì)量檢測，符合規(guī)定后進(jìn)行燈檢。包裝中間產(chǎn)品待規(guī)定項(xiàng)目檢查合格后，進(jìn)行貼簽、裝盒（1瓶/盒）及一張說明書，裝箱（80盒/箱，并放入填寫好的裝箱單一張）、打包入庫。 3.3 中間體過程質(zhì)量控制見表2表2中間體過程質(zhì)量控制表中間體名稱檢測項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性 狀 堿 度注射用泮托拉唑鈉配制液澄清度與顏色 含 量（干

31、法？HPLC?）注射用泮托拉唑鈉灌裝半成品性 狀 裝 量 性 狀注射用泮托拉唑鈉凍干半成品堿 度 溶液的澄 清度與顏色 裝量差異 水 分中間體名稱 注射用泮托拉唑鈉凍干半成品檢測項(xiàng)目 有關(guān)物質(zhì) 含 量應(yīng)為透明澄清液體 應(yīng)為應(yīng)澄清無色，如顯色，應(yīng)不得深于黃色2號標(biāo)準(zhǔn)比色液含泮托拉唑（C16H15F2N3O4S）應(yīng)為應(yīng)為透明澄清液體 應(yīng)為應(yīng)為白色或類白色疏松塊狀物或粉末 應(yīng)為10.8 應(yīng)澄清無色 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)不得過3.0%質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不得大于0.7%含無水泮托拉唑（C16H15F2N3O4S）應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%105.0%3.4 崗位質(zhì)量監(jiān)控要點(diǎn)見表3表3崗位質(zhì)量監(jiān)控要點(diǎn)表工序 制水監(jiān)控點(diǎn) 注

32、射用水監(jiān)控項(xiàng)目 pH值監(jiān)控方法 pH計(jì)監(jiān)控頻次 1次/2hs/cm 65以上保溫循環(huán)處理后膠塞洗瓶、塞洗瓶水 西林瓶灌裝 過濾注射用水品名、代號、原輔料批號、 編號、數(shù)量 體積 pH值：10.511.5 可見異物 物可見異電導(dǎo)率儀 1次/2h 1次/每班溫度表可見異物檢查法1次/每班復(fù)核1次/每班 1次/每班 1次/每班 1次/每班 1次/每班稱量、標(biāo)定藥液配制pH計(jì) 可見異物檢查法 高效液相色譜法含量 濾芯完整性試驗(yàn)0.2um:濾芯7ml/min/40Psi灌裝、沖洗水可見異物完整性檢測儀生產(chǎn)前、后可見異物生產(chǎn)灌裝藥液可見異物、澄清度監(jiān)控項(xiàng)目澄明度檢測儀 監(jiān)控方法生產(chǎn)前 監(jiān)控頻次 1次/30

33、min工序 監(jiān)控點(diǎn)灌裝藥液 局部百級環(huán)境監(jiān)測手及表面微生物測試 半加塞冷凍干燥凍干過程裝量偏差±3 注射器灌裝、半加塞沉降菌 培養(yǎng)皿 半個(gè)月沉降菌 漏塞、歪塞 凍干過程與凍干曲線一致 干燥過程的完成培養(yǎng)皿 目檢 目測 壓力回升試驗(yàn)每班 隨時(shí)每班次/30分鐘 隨時(shí)軋蓋 軋蓋半成品 軋蓋品質(zhì)量密封完好性檢查 三指法 密封性 松動、噴瓶、破三指法燈檢、包裝貼簽 凍干品質(zhì)量瓶、萎縮、黑點(diǎn)或異物、自溶、裝量標(biāo)簽品名、數(shù)量核對目測 隨時(shí)目測 每班及貼簽質(zhì)量檢查數(shù)量、外觀、批號、生產(chǎn)日期、包裝情況檢查有效期至、說明書、合格證、封箱清場檢查 成品其他記錄BPR檢查復(fù)核每班設(shè)備、生產(chǎn)區(qū) 質(zhì)量檢查目測

34、復(fù)核生產(chǎn)前、后 隨時(shí)復(fù)核隨時(shí)目測隨時(shí)4 原料及成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4.1 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)泮托拉唑鈉本品應(yīng)符合中國藥典2005年版二部泮托拉唑鈉項(xiàng)下規(guī)定。 本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，在水或甲醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。依地酸鈣鈉本品應(yīng)符合中國藥典2005年版依地酸鈣鈉項(xiàng)下規(guī)定。本品為乙二胺四醋酸鈣二鈉六水化合物，為白色結(jié)晶性或顆粒性粉末；無臭，無味；易潮解，在水中易溶，在乙醇或乙醚中不溶。甘露醇D-甘露糖醇本品應(yīng)符合中國藥典2005年版二部甘露醇項(xiàng)下規(guī)定。白色結(jié)晶性粉末；無臭，味甜。在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中幾乎不溶。藥用炭本品應(yīng)符合中國藥典2005年版二部藥用炭項(xiàng)下規(guī)定。為黑色粉末

35、；無臭，無味；無砂性。注射用水注射用水指符合中國藥典注射用水項(xiàng)下規(guī)定的水。注射用水為蒸餾水或去離子經(jīng)蒸餾所得的水，故又稱重蒸餾水。 注射用水的貯存可采用80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4以下存放。 4.2 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本品為白色或類白色疏松塊狀物或粉末。5 主要生產(chǎn)設(shè)備見表4表4主要生產(chǎn)設(shè)備一覽表設(shè)備名稱 配料罐膠塞處理一體機(jī) 洗瓶機(jī) 隧道烘箱 灌裝半加塞機(jī) 冷凍干燥機(jī) 干熱滅菌柜設(shè)備名稱 真空滅菌柜 軋蓋機(jī)型號、規(guī)格 100L LST120 FAU6000 DHT3670 FFV6024 GT150-D CF/1020型號、規(guī)格 XG1.DMX-0.36 RVB120001 1 1 1 1

36、1 1 2 1數(shù) 量 數(shù) 量最大生產(chǎn)能力或100L 35000只/批 15000瓶/h 15000瓶/h 15000瓶最大生產(chǎn)能力或0.36 m3 18000瓶/h6 安全和勞動保護(hù)6.1 安全（1）上崗前必須進(jìn)行安全生產(chǎn)教育，經(jīng)過三級安全教育，并經(jīng)培訓(xùn)，取得上崗證，方可上崗操作。（2）備瓶、清洗時(shí)應(yīng)輕拿輕放，勿碰碎或?qū)⑹謩澠疲┑狼逑醋⑸溆盟仨毥?jīng)濾器過濾。（3）設(shè)備必須專人操作，非本崗位人員不得開動。（4）操作人員必須按照設(shè)備操作規(guī)程操作，設(shè)備運(yùn)行時(shí)操作人員不得做其他工作或離崗。（5）開機(jī)人員在工作中要高度集中精力，主動與相鄰崗位特別是配制崗位、灌裝崗位的配合，注意洗瓶機(jī)、隧道烘箱的配合運(yùn)

37、行情況，遇有卡瓶、倒瓶應(yīng)及時(shí)排除或停機(jī)處理。（6）注意安全生產(chǎn)，嚴(yán)防工傷事故，設(shè)備傳運(yùn)部位切勿用手臂接觸或身體靠近，遇有故障，應(yīng)聯(lián)系設(shè)備管理員及時(shí)排除。（7）所有電器設(shè)備的金屬外殼必須可靠接地。（8）所有受壓容器必須安裝安全閥，并調(diào)試在安全范圍內(nèi)。 （10）生產(chǎn)區(qū)內(nèi)不準(zhǔn)吸煙，凡需動火的地方，經(jīng)申請?zhí)顚憚踊鹱C，經(jīng)有關(guān)部門批準(zhǔn)后方可動火。（11）設(shè)備上必須有安全防護(hù)裝置，不得隨意拆卸和隨便移動安全防護(hù)裝置。6.2 勞動保護(hù)車間職工上班前必須按衛(wèi)生區(qū)域規(guī)定穿戴工作服、帽、鞋及其他與工種相應(yīng)的勞保用品。7 原輔料、包裝材料消耗定額見表5，表6表5 原、輔料（以一箱計(jì)）消耗定額1瓶/盒、80瓶/箱泮托拉唑鈉 3.700g 甘露醇 4g 依地酸鈣鈉 0.125g 藥用炭 適量注： （1）因藥用炭吸附，泮托拉唑鈉追加投料8。（2）以干品泮托拉唑鈉計(jì)投料。 （3）依地酸鈣鈉因藥用炭吸附追加4。表6 包裝材料（以一箱計(jì)）消耗定額1瓶/盒、80瓶/箱西林瓶 80只 丁基膠塞 80只 鋁蓋 80只 吸塑 80