臨床試驗(yàn)開始前準(zhǔn)備

1、研究準(zhǔn)備在這一章中我們將討論進(jìn)行臨床研究之前必須要做的準(zhǔn)備事項(xiàng)，它們包括：確定研究設(shè)計(jì)、方案和病例報(bào)告表。因?yàn)樯鲜鰞?nèi)容是CRA工作的重要部分，即使他們不參與決定這些內(nèi)容，CRA也必須對(duì)每一項(xiàng)內(nèi)容有很好的了解。我們將從一些試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的問(wèn)題開始，到試驗(yàn)方案、病例觀察表逐一討論，這也是形成研究計(jì)劃的通常模式。這一章主要是介紹一些基本信息。隨后以劃線注釋形式給出的更多材料向你提供關(guān)于設(shè)計(jì)這些文件的基本思路。試驗(yàn)設(shè)計(jì)CRA應(yīng)該對(duì)研究設(shè)計(jì)的重要方面都有個(gè)基本的了解。在這一部分，我們先看CRA熟悉的一些術(shù)語(yǔ)和常見的研究設(shè)計(jì)。一般來(lái)講，統(tǒng)計(jì)學(xué)家在咨詢過(guò)臨床監(jiān)察員之后將決定哪一種設(shè)計(jì)是合理的。我們還要討論研究

2、方法中的樣本大小、研究中使用的對(duì)照方法和使誤差最小化的方法。確定樣本大小當(dāng)考慮需要多少人加入試驗(yàn)的時(shí)候有很多的因素需要考慮。第一個(gè)就是樣本大小。一個(gè)試驗(yàn)的樣本大小通常由統(tǒng)計(jì)學(xué)家計(jì)算后得出，也取決于如下3個(gè)可變因素：1、 試驗(yàn)中期望得到的效果程度2、 試驗(yàn)終點(diǎn)的變化3、 對(duì)觀察到的療效帶有多大的期望值。（這一點(diǎn)是試驗(yàn)的決定因素，通常占至少80%）試驗(yàn)結(jié)果的不同取決與你希望看到自己的藥和參照藥（安慰劑或別的藥）。有多大的區(qū)別。例如，如果你希望自己的藥有70%的療效，同時(shí)你用作比較的藥只有50%的療效，差異是20%。在評(píng)估測(cè)定效果差異的時(shí)候都要有點(diǎn)猜測(cè)的，特別是在II期研究中研究一個(gè)新的化合物的時(shí)候

3、。因?yàn)樵谘芯课赐瓿汕埃銓?duì)療效的差異方面無(wú)法掌握更多的信息。在任何研究之前可以通過(guò)合理的猜測(cè)估計(jì)療效。估計(jì)結(jié)果近似程度的問(wèn)題就象雞和蛋的關(guān)系你需要知道估計(jì)的情況以計(jì)算樣本的大小，而沒(méi)有預(yù)測(cè)你又是不能計(jì)算的。在期臨床研究的早期你需要先做個(gè)預(yù)測(cè)，接下來(lái)在研究中收集到的數(shù)據(jù)將有助于確認(rèn)效果， 然后用這些信息在后面的研究中計(jì)算樣本大小。隨著研究的進(jìn)行，可以獲得越來(lái)越多研究對(duì)象的信息，對(duì)效果的估計(jì)也越來(lái)越準(zhǔn)確，樣本容量就很容易計(jì)算了。到期臨床研究進(jìn)行的時(shí)候，對(duì)療效的估計(jì)將是相當(dāng)準(zhǔn)確的。伴隨著療效數(shù)據(jù)的增加，必要的樣本數(shù)量開始下降；也就是說(shuō)，只需要更少的病人參與試驗(yàn)就可以獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著區(qū)別，而且在

4、治療中這樣的區(qū)別是有巨大意義的。關(guān)于療效方面，對(duì)于可變性的評(píng)估首先建立在對(duì)期和期起始階段研究的合理預(yù)測(cè)的基礎(chǔ)上，但是隨著期研究的深入，它會(huì)越來(lái)越準(zhǔn)確。可變性是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)，將由統(tǒng)計(jì)學(xué)家決定，它是建立在前期工作掌握的信息和參與試驗(yàn)的臨床醫(yī)生的基礎(chǔ)上的。關(guān)于療效和可變性，統(tǒng)計(jì)學(xué)家可以設(shè)計(jì)出針對(duì)不同選擇所需要的樣本容量曲線。這些將確保有足夠的對(duì)象進(jìn)入試驗(yàn)以證實(shí)治療效果。計(jì)算出來(lái)的樣本容量可以告訴我們?cè)谠囼?yàn)結(jié)束進(jìn)行有效分析的時(shí)候需要多少病人的參與。然而要求參加試驗(yàn)的每一個(gè)人都完成試驗(yàn)也很難的，研究對(duì)象退出有很多原因（詳見12章）。因此，你必須要求多于試驗(yàn)需要的人數(shù)開始研究以彌補(bǔ)那些不能完成試驗(yàn)的人。

5、如果預(yù)計(jì)25%的對(duì)象將無(wú)法完成試驗(yàn)，那么至少要有多于原來(lái)的容量25%的人加入。例如，如果樣本大小是每個(gè)治療組300人，那么將至少再增加75人（25%）到每個(gè)治療組共計(jì)375人。更多的時(shí)候大樣本要比小樣本好很多，但是隨著樣本容量的增加費(fèi)用和時(shí)間管理也越來(lái)越難。安慰劑反應(yīng)和安慰劑效果在試驗(yàn)中接受安慰劑治療的研究對(duì)象根本沒(méi)有收到任何治療效果，如果能夠預(yù)見到這點(diǎn)就好了，但是現(xiàn)實(shí)往往不是這樣的。人們對(duì)安慰劑治療的反應(yīng)有時(shí)相當(dāng)明顯。例如，在治療沮喪或焦慮的試驗(yàn)中，觀察到安慰劑反應(yīng)可達(dá)到25%到40%，這也是很十分普通。在臨床試驗(yàn)中，受試者受到了很多的照顧，包括頻繁的探望，許多的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)，來(lái)自研究者和協(xié)調(diào)者

6、的關(guān)注所有的這些都能使他們感覺(jué)好很多，即使他們只接受到了安慰劑的治療。大量的研究表明現(xiàn)有疾病對(duì)安慰劑也有一些可以觀察到的反應(yīng)，包括降低血壓，緩解術(shù)后疼痛，減輕焦慮、沮喪、恐懼和精神分裂等癥狀。數(shù)字指示測(cè)試器已經(jīng)表明安慰劑將成為下一種神奇的藥物。關(guān)于安慰劑反應(yīng)方面有很多的論著，但是不在本書的討論范圍之內(nèi)，因此不做深度的探討。但是，你必須認(rèn)識(shí)到這是一種真實(shí)存在的現(xiàn)象并且對(duì)臨床試驗(yàn)有著重要的影響。在試驗(yàn)中沒(méi)有接受安慰劑治療的研究對(duì)象也受益于“安慰劑效果”。所有的受試者從試驗(yàn)中得到了同樣的關(guān)注：更多的檢查、探望、照顧。因此，接受真實(shí)治療的和接受安慰劑治療的受試者都體驗(yàn)到了安慰劑效果。理想中的安慰劑效果

7、將平衡兩個(gè)治療組使得差別歸結(jié)于藥物實(shí)際的效果。統(tǒng)計(jì)學(xué)重要性統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義和諸如兩種治療方法的不同這樣的事情單獨(dú)出現(xiàn)的幾率具有相關(guān)性。當(dāng)一個(gè)研究者在試驗(yàn)中比較一個(gè)藥和安慰劑或是和另外一種藥的療效時(shí)，都希望在研究的藥物上可以獲得明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。差異水平通常設(shè)定在5%，或p=0.05，這里p代表概率。如果在0.05水平的試驗(yàn)中藥物表現(xiàn)得比安慰劑好，并不證明藥物真的不錯(cuò)，但是它能夠給你一個(gè)不錯(cuò)的信息：在兩種治療方法的效果之間的確存在差別。應(yīng)該注意的是看到明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異并不能在差異的大小和臨床重要性方面說(shuō)明什么問(wèn)題。關(guān)于這種差異的真正的臨床重要性的推論必須建立在對(duì)可變性價(jià)值的真實(shí)研究的基礎(chǔ)之上。例如，

8、假定最后HAM-D總的平均分在研究藥物組是10.6，在安慰劑組是13.2，差異2.6在p=0.05時(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這意味著粗略估計(jì)差異單獨(dú)出現(xiàn)的概率只有5%。是否這種區(qū)分兩組的差異在臨床上也有重要意義就需要臨床的工作人員決定。臨床試驗(yàn)中的對(duì)照組什么是對(duì)照組？比較性的試驗(yàn)中受試者分成兩組（甚至更多）：治療組和對(duì)照組。治療組的病人接受研究藥物，而對(duì)照組的病人接受安慰劑或另外一種已經(jīng)開始在市場(chǎng)上使用的藥物。在臨床試驗(yàn)中引進(jìn)對(duì)照組是把它作為比較一種新的治療方法的基線以驗(yàn)證新的方法的安全性和有效性。三個(gè)主要的對(duì)照類型-安慰劑對(duì)照、主動(dòng)的比較對(duì)照、歷史性對(duì)照將在下面一一討論。安慰劑對(duì)照在研究中使用安慰劑

9、對(duì)照意味著一組使用活性藥物另一組使用安慰劑，結(jié)果進(jìn)行比較。試驗(yàn)中使用安慰劑有助于控制心理作用和由使用活性藥物而產(chǎn)生的副作用，而這些事實(shí)上都是疾病或其他外部因素簡(jiǎn)單變化的結(jié)果。在美國(guó)所有的試驗(yàn)中，安慰劑對(duì)照是很常用的，也是FDA最滿意的形式，但是一些不道德的安慰劑對(duì)照的使用是排除在外的（例如在感染性疾病的治療上）。在其他的一些國(guó)家，安慰劑對(duì)照研究的使用相對(duì)較少。但是如果不使用安慰劑對(duì)照，無(wú)論觀察到的療效有多好，也很難說(shuō)活性藥物是否真的有效。這是因?yàn)橛^察到的結(jié)果是安慰劑效果而不是治療效果。主動(dòng)的比較對(duì)照在一些從倫理學(xué)角度考慮不能使用安慰劑的病例中，被研究的藥物可以同另外一種有活性的化合物進(jìn)行比較。

10、比較者可以是已經(jīng)銷售的產(chǎn)品，它通常是一種已經(jīng)建立的、標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，盡管它有可能是最新的、最有意義的或者是市場(chǎng)的主流。研究者通常都希望被研究的藥物和它的比較者相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的優(yōu)越性。盡管觀察到的一個(gè)或兩個(gè)療效都可能是安慰劑效果，而且在這樣的比較對(duì)照中沒(méi)有辦法區(qū)別。有時(shí)安慰劑對(duì)照和主動(dòng)的比較對(duì)照在一個(gè)試驗(yàn)中同時(shí)使用，把病人分成三個(gè)治療組。這就允許研究的藥物可以同安慰劑做比較也可以同其他的藥物做比較，以消除前面談到的安慰劑效果的問(wèn)題。一般來(lái)講，應(yīng)該有更多的病人接受活性藥物治療而不是安慰劑治療。如果入選病例中的1/3隨機(jī)分配到三個(gè)研究組中，2/3的病人接受活性藥物治療而1/3的接受安慰劑治療。既然大

11、多數(shù)的受試者都愿意接受活性藥物治療，那么這個(gè)對(duì)照設(shè)計(jì)也能夠使研究更加吸引人。歷史對(duì)照有時(shí)在臨床試驗(yàn)中也采用歷史性對(duì)照研究。有兩種歷史性對(duì)照，一種是使用從同樣受試人群獲得的數(shù)據(jù)（沒(méi)有接受治療的、接受同樣治療或不同治療的）。它有可能在交叉研究中使用，這將在后面的章節(jié)中討論到。另外一種歷史性對(duì)照是把從其他病人身上獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。這類試驗(yàn)在檢驗(yàn)新的腫瘤治療方法時(shí)更常見，這個(gè)時(shí)候通常沒(méi)有其他的治療。試驗(yàn)結(jié)果是和一般人群中的沒(méi)有接受治療的同樣腫瘤患者進(jìn)行死亡率的比較。例如，如果在一段特定時(shí)間內(nèi)某一腫瘤未接受治療病人的死亡率是35%，而同樣時(shí)間段內(nèi)同一腫瘤類型接受治療后病人的死亡率是25%，這就顯示出了

12、使用研究藥物后明顯的不同。誤差最小化按照Webster詞典的解釋，所謂誤差，就是由于選擇或鼓勵(lì)一個(gè)超過(guò)其他水平的結(jié)果/回答而引入樣本或試驗(yàn)的系統(tǒng)錯(cuò)誤。在臨床試驗(yàn)中這些錯(cuò)誤會(huì)干擾數(shù)據(jù)，有可能產(chǎn)生錯(cuò)誤的結(jié)論。誤差被引入臨床試驗(yàn)后，參與其中的任何人包括發(fā)起者、研究者、監(jiān)察人員和受試者都會(huì)盡力避免受到影響。研究者在研究組中設(shè)置受試者會(huì)引入誤差，這是建立在他們認(rèn)為每一個(gè)特殊的受試者對(duì)一個(gè)治療超過(guò)另一個(gè)有什么的反應(yīng)的基礎(chǔ)之上的。評(píng)估受試者對(duì)藥物的反應(yīng)的時(shí)候會(huì)引入誤差，這取決于評(píng)估者（研究者、協(xié)調(diào)者）認(rèn)為治療進(jìn)行的怎樣。如果你在治療中關(guān)于期待的結(jié)果方面有特殊的看法也很難給出一個(gè)公平的判斷。在臨床試驗(yàn)中使用的

13、兩種主要的消除誤差的方法是盲法和隨機(jī)。盲法盲法是指在一個(gè)臨床試驗(yàn)中不知道受試者身上采用的是哪一種治療方法。首先對(duì)試驗(yàn)中的受試者、研究者、管理者和統(tǒng)計(jì)學(xué)家采用這種方法。它是給每一個(gè)治療組看起來(lái)相同的治療。如果沒(méi)有辦法使這些治療看起來(lái)相同，那就要通過(guò)讓一些同試驗(yàn)沒(méi)有關(guān)系的人來(lái)管理治療活動(dòng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，而研究者在評(píng)估受試者的時(shí)候還要保持盲的狀態(tài)。最常見的盲法設(shè)計(jì)如下： 三盲。受試者、研究者、管理者和統(tǒng)計(jì)學(xué)家都不知道某一個(gè)病人接受的是哪一種治療。 雙盲。受試者和研究者都不知道某一個(gè)病人接受的是哪一種治療。 單盲。只有受試者都不知道自己接受的是哪一種治療，而研究者知道。 開放試驗(yàn)。受試者和研究者都知道病人接受

14、的是哪一種治療。隨機(jī)選擇隨機(jī)選擇這種方法是把受試者隨機(jī)的分到各個(gè)治療組中。它通常利用有效的計(jì)算機(jī)程序生成隨機(jī)的密碼。由于確保了受試者在被分配到各個(gè)治療組的時(shí)候沒(méi)有固定的模式，所以隨機(jī)化可以減少試驗(yàn)中的誤差。它可以為一個(gè)病人打破但不能同時(shí)為所有的病人打破。如果受試者想他們來(lái)的時(shí)候那樣被逐個(gè)的分配到A和B兩個(gè)治療組中，研究者就不會(huì)不知道。即使藥物本身是采用了盲法，他或她總會(huì)知道接下來(lái)要分配的是哪個(gè)組。（見表1）在隨機(jī)設(shè)計(jì)中，研究者不能夠知道模式，因?yàn)樗请S機(jī)的。當(dāng)采用盲法研究的藥物被送到研究地點(diǎn)的時(shí)候，它們都被貼了標(biāo)簽，標(biāo)注著受試者的號(hào)碼，#101，#102等。研究者和當(dāng)?shù)氐娜藛T只知道受試者的號(hào)碼

15、，不知道下面的治療和隨機(jī)設(shè)計(jì)。對(duì)同樣的治療組A和B，隨機(jī)的治療模式可能是這樣的：（見表2）注意：在每一個(gè)隨機(jī)設(shè)計(jì)中有12個(gè)受試者，每6個(gè)接受一種治療。在隨機(jī)設(shè)計(jì)中不容易預(yù)測(cè)下一個(gè)治療方法是什么，因?yàn)樵O(shè)計(jì)中沒(méi)有特殊的規(guī)定。有時(shí)隨機(jī)化是整體操作的，每一批受試者在一個(gè)治療組中的人數(shù)相同。如果你仔細(xì)看上面的隨機(jī)設(shè)計(jì)，你將發(fā)現(xiàn)在每一批6個(gè)受試者中各有3個(gè)分別接受兩種治療。這叫做整體化隨機(jī)選擇。受試者、研究者和CRA都不知道分配的模式，這將是非常重要的。如果他們知道，就不能有效的在治療中實(shí)施盲法，進(jìn)而引入誤差，也會(huì)消除因采用隨機(jī)選擇和盲法給試驗(yàn)帶來(lái)的益處。隨機(jī)選擇和盲法在臨床試驗(yàn)中通常一起使用，它們共同構(gòu)

16、成避免誤差的最好的預(yù)防措施。通常的研究設(shè)計(jì)在試驗(yàn)中有很多種不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)研究設(shè)計(jì)，但是大多數(shù)CRA采用的試驗(yàn)只有兩種方案，或者是把它們稍做改動(dòng)而已，下面都將討論到。如果你對(duì)研究設(shè)計(jì)這方面感興趣希望了解更多，Bert Spilker的“臨床試驗(yàn)指南”是個(gè)不錯(cuò)的選擇。平行原則這是在臨床試驗(yàn)中最普通、最直接的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)。在這樣的設(shè)計(jì)中，每一個(gè)受試者進(jìn)入一個(gè)治療組，所有的人遵循同樣進(jìn)度安排和活動(dòng)表。治療組都遵守平行原則。同時(shí)可能有兩個(gè)或更多的治療組。（見表3）分析時(shí)將在各個(gè)組之間進(jìn)行比較。交叉原則交叉設(shè)計(jì)在某種程度上更復(fù)雜一些。每一個(gè)組都要接受所有的治療。在開始有點(diǎn)象平行設(shè)計(jì)，但是在中途，這個(gè)組要變換成

17、另外一種治療。在兩種治療之間經(jīng)常要有緩沖的時(shí)間。最簡(jiǎn)單的交叉設(shè)計(jì)見表4。在這種設(shè)計(jì)中，每一組即要同自己比較也和別的組比較。交叉設(shè)計(jì)同平行設(shè)計(jì)相比可變性減少了。然而，許多藥物在停止使用后有遺留效應(yīng)或后遺效應(yīng)，這是很難評(píng)估的。在生物利用度的試驗(yàn)中經(jīng)常可以看到這類設(shè)計(jì)，它允許在十個(gè)或更多半效藥物對(duì)抗后遺效應(yīng)的時(shí)候有一段時(shí)間。在交叉設(shè)計(jì)中有許多變化，但是一般的前提都是同樣的?？偨Y(jié)臨床試驗(yàn)比較復(fù)雜，它有自己的規(guī)則和術(shù)語(yǔ)。CRA至少應(yīng)當(dāng)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)和使用的術(shù)語(yǔ)比較熟悉。當(dāng)一個(gè)臨床試驗(yàn)的基本設(shè)計(jì)元素已經(jīng)確定，接下來(lái)就要編寫試驗(yàn)方案。下面的部分將討論方案。形成方案在這個(gè)部分，我們來(lái)看看試驗(yàn)方案的形成和組成

18、。試驗(yàn)方案是臨床研究的設(shè)計(jì)藍(lán)圖，也就是描述研究怎樣操作。如果方案寫好、研究設(shè)計(jì)也合理，臨床試驗(yàn)將能夠獲得學(xué)術(shù)界包括FDA在內(nèi)都能認(rèn)可的有效數(shù)據(jù)。CRA幾乎不會(huì)寫出一個(gè)完整的方案，但是內(nèi)部可能要求CRA準(zhǔn)備方案的部分內(nèi)容，或者是草擬試驗(yàn)計(jì)劃，部分內(nèi)容將由藥物研究機(jī)構(gòu)的其他人員完成，例如臨床監(jiān)察員和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家。即使CRA沒(méi)有參與編寫方案，對(duì)他們來(lái)說(shuō)了解試驗(yàn)的基本內(nèi)容也是非常重要的。方案是臨床試驗(yàn)的基本工具，是CRA的每一個(gè)監(jiān)察員都要使用的。了解方案的基本內(nèi)容將使CRA的工作更有效，也更容易。CRA應(yīng)當(dāng)認(rèn)真閱讀方案并確認(rèn)它是否包括了試驗(yàn)中所有的重要元素和關(guān)鍵的醫(yī)學(xué)信息。CRA至少要從后勤的立場(chǎng)上可

19、以確認(rèn)方案是否切實(shí)可行。對(duì)CRA來(lái)說(shuō)沒(méi)有其他的研究文件是需要他們這樣重點(diǎn)了解的。 （如果CRA沒(méi)有完全的理解方案那也是辦事職員的麻煩。）設(shè)計(jì)臨床研究、編寫試驗(yàn)方案需要了解科學(xué)的試驗(yàn)方法、規(guī)則和醫(yī)學(xué)背景知識(shí)。Bert Spilker曾經(jīng)寫了一篇關(guān)于形成研究方案的文章，想在這個(gè)方面做更深層次討論的人可以找來(lái)閱讀。方案的內(nèi)容沒(méi)有兩個(gè)方案是相同的。不同的公司甚至同樣的公司不同的作者格式都將不同。內(nèi)容也將根據(jù)研究治療的領(lǐng)域而調(diào)整變化。許多研究牽頭人都有按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程設(shè)計(jì)好的試驗(yàn)方案格式。由于藥物研究的階段不同試驗(yàn)方案也有區(qū)別。I期臨床研究更靈活而且也不需要象II、III期那樣詳細(xì)，因?yàn)镮期研究在藥物研

20、究過(guò)程中比較簡(jiǎn)單而且不需要對(duì)研究藥物在人體身上的作用機(jī)制了解很多。I期研究方案首先是體外研究，它應(yīng)當(dāng)包括： 描述研究對(duì)象的數(shù)目 安全排除性描述 劑量計(jì)劃，包括曾經(jīng)使用的確定劑量的持續(xù)時(shí)間、劑量大小和給藥方法 詳細(xì)的安全步驟描述，例如重要的標(biāo)記、實(shí)驗(yàn)室評(píng)估II期和III期方案需要內(nèi)容詳細(xì)，準(zhǔn)確描述研究的所有方面。FDA對(duì)這些方案還確定了一些細(xì)微的必備條件，它至少包括以下內(nèi)容： 研究目的和意圖的描述 每一個(gè)研究目的的名稱、地址和限制條件 在研究者指導(dǎo)下工作的次級(jí)研究人員的名稱 研究者將要執(zhí)行的制度 IRB的姓名和地址 研究對(duì)象的入選標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn) 評(píng)估對(duì)象的數(shù)量 研究設(shè)計(jì)，包括可行的對(duì)照組類型 使

21、誤差最小化的方法（通常是隨機(jī)化和盲法） 用于確定劑量的方法，最大劑量和使用后的持續(xù)時(shí)間 描述試驗(yàn)中使用的觀察和評(píng)估方法 描述在判定研究藥物療效和盡量減少研究對(duì)象風(fēng)險(xiǎn)時(shí)使用的評(píng)估方法（實(shí)驗(yàn)室操作、步驟等）上述是細(xì)微的必備條件；幾乎所有的方案也要包括一些額外的內(nèi)容。一般的組成和通常都會(huì)出現(xiàn)的要求是： 題目頁(yè) 方案摘要 概括（可選內(nèi)容） 目錄 介紹 研究對(duì)象 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 隨機(jī)化或盲法 研究對(duì)象的選擇 研究對(duì)象的入選條件 知情同意書 放映程序 研究對(duì)象的替換 治療 伴隨治療 研究活動(dòng)和觀察內(nèi)容 不良反應(yīng) 數(shù)據(jù)記錄指導(dǎo)原則 數(shù)據(jù)質(zhì)量控制 分析計(jì)劃 風(fēng)險(xiǎn)和利益 參考文獻(xiàn) 附錄下面就典型的試驗(yàn)方案中每一個(gè)基礎(chǔ)

22、組成進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。方案的基本組成1、 題目頁(yè)。所有的方案都有題目頁(yè)。它要包括的必需信息有： 題目：標(biāo)題應(yīng)當(dāng)具有特殊性以便于同那些相似的研究區(qū)別開來(lái)。它要對(duì)研究進(jìn)行簡(jiǎn)單的描述，提供給讀者關(guān)于藥物、設(shè)計(jì)和研究階段這樣的信息。例如：一個(gè)針對(duì)廣泛性焦慮癥患者的隨機(jī)、雙盲的III期試驗(yàn)。一個(gè)為期12周的多腫瘤治療研究，采用安慰劑平行對(duì)照和固定劑量。 方案編號(hào)：確認(rèn)方案都需要一個(gè)獨(dú)一無(wú)二的編號(hào)。許多發(fā)起者通過(guò)特殊的方法確定藥物和研究的號(hào)碼。例如：12AB345/0021，這里12AB345是藥物的分類號(hào)，0021是藥物研究計(jì)劃中的方案編號(hào)。 IND號(hào)碼：藥物的IND號(hào)碼是在IND下研究的編號(hào) 日期：所有

23、的方案應(yīng)以日期作為標(biāo)識(shí)符的一部分。這樣各種不同的版本易于區(qū)分。 發(fā)起方的醫(yī)學(xué)監(jiān)察員：需要標(biāo)明他/她的姓名和聯(lián)系方式。 主要研究人：參與試驗(yàn)的主要研究者的姓名和地址。 一些方案的封面內(nèi)容還包括：統(tǒng)計(jì)學(xué)專家，CRA，次一級(jí)的研究者，合作者和實(shí)驗(yàn)室聯(lián)系信息，但是這些是可選的。2、 方案摘要。方案摘要應(yīng)當(dāng)對(duì)研究給出一個(gè)正面的概括并且極力推薦。即使整個(gè)方案并不完整，當(dāng)CRA被有興趣的研究者詢問(wèn)的時(shí)候他們也可是使用這個(gè)摘要。摘要可以提供給他們足夠的信息以便于這些人確認(rèn)自己是否真的對(duì)研究項(xiàng)目有興趣，還有自己是否具有參與研究的能力。摘要通常有12頁(yè)的內(nèi)容，主要包括： 方案題目：作為標(biāo)題頁(yè)的重復(fù) 研究目的：對(duì)主

24、要研究目的的陳述例如：主要目的是為了證明被研究的藥物在短期（12周）內(nèi)針對(duì)廣泛性焦慮癥的治療中比安慰劑更有效。次要目的是獲得藥物短期安全性研究的信息。 研究對(duì)象：簡(jiǎn)單描述入選的研究對(duì)象的類型。例如：研究對(duì)象是年齡18歲以上經(jīng)診斷為廣泛性焦慮癥的女性，臨床上沒(méi)有出現(xiàn)由疾病引起的相關(guān)精神癥狀。 研究設(shè)計(jì)：簡(jiǎn)單描述設(shè)計(jì)，例如：?jiǎn)蝿┝?，多劑量，安全性，有效性，有無(wú)隨機(jī)分組，單盲或雙盲，開放試驗(yàn)，平行，交叉等。例如：研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、固定劑量、安慰劑對(duì)照、多中心的III期臨床試驗(yàn)。 研究藥物，包括：-化合物的一般名稱和商品名例如：阿普唑侖(Xanax)-劑量形式。如每片0.25 mg-給藥途徑。例如

25、：口服-攝入量。例如：0.25 mg，一天三次 治療時(shí)間：這是患者使用研究藥物的時(shí)間。如果治療沒(méi)有繼續(xù)，要做詳細(xì)的記錄。例如：患者接受為期10周的治療，隨后是2周單盲的減量時(shí)間。 方法和材料：對(duì)步驟、試驗(yàn)等的一般性描述，它是必需的。 患者參與時(shí)間：研究中涉及到的患者完整的治療時(shí)間，包括試驗(yàn)中的和隨后的。例如：完成試驗(yàn)的患者要有12周時(shí)間的參與研究。 預(yù)計(jì)患者總?cè)藬?shù)：所有治療組中患者的總?cè)藬?shù)。例如：每個(gè)治療組中440人總計(jì)880人。中心數(shù)：如果知道的話。3、 摘要。這里的摘要是可選的。它通常被限制在12和段落，需要描述目的、設(shè)計(jì)、人數(shù)、樣本大小和主要研究活動(dòng)。4、 目錄表。一個(gè)詳細(xì)的目錄表應(yīng)該包

26、括所有的方案。5、 介紹。介紹需要確認(rèn)開展研究的原因、和之前研究的關(guān)系以及在所有研究計(jì)劃中的重要地位。如果介紹比較長(zhǎng)，應(yīng)使用副標(biāo)題。盡量不要使用縮寫詞。如果使用在第一次出現(xiàn)的時(shí)候應(yīng)當(dāng)使用完整的形式。例如：汗密爾頓焦慮分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(HAM-A)。介紹一般包括： 簡(jiǎn)單討論研究的藥物，包括臨床需要和基本原理。 描述設(shè)計(jì)內(nèi)容和研究終點(diǎn)，包括設(shè)計(jì)原理。 描述這個(gè)方案和同樣治療的其他相似方案有什么區(qū)別。 確認(rèn)允許加入研究的患者的條件（門診病人、住院病人等）。 劑量和給要方法的參考數(shù)據(jù)。 描述研究的對(duì)照設(shè)計(jì)（如安慰劑）和/或?qū)φ账幬?，加上使用原理?對(duì)研究時(shí)間和過(guò)程的一般性描述。6、 研究目的。在這個(gè)部分中明確陳述首要和次要目的，指明將使用中另人滿意的研究終點(diǎn)。首要的終點(diǎn)通常是是研究中有效的關(guān)鍵性參數(shù)。次要終點(diǎn)通常由試驗(yàn)中具有一般臨床意義和安全性的參