胰島素口服降糖藥

1、第三十二章第三十二章胰島素及口服降糖藥胰島素及口服降糖藥糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)被確定為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)被確定為任何時(shí)候血糖任何時(shí)候血糖11.1毫摩爾毫摩爾/升升(200毫克毫克/分升分升)，和和(或或)空腹血糖空腹血糖7.0毫摩爾毫摩爾/升升(126毫克毫克/分升分升)，則可以診斷為糖尿病則可以診斷為糖尿病胰腺胰腺 pancreas糖尿病糖尿病 分類分類 型型(insulin-dependent diabetes mellitus, iddm)自身免疫性疾病自身免疫性疾病 細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏型型(non-insulin-dependent diabetes mellitus

2、, niddm) 細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺乏、胰細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺乏、胰島素抵抗島素抵抗(inr)type i or insulin-dependent diabetes mellitus is the result of a frank deficiency of insulin. the onset of this disease typically is in childhood. it is due to destruction pancreatic b cells, most likely the result of autoimmunity to one or more

3、components of those cells. many of the acute effects of this disease can be controlled by insulin replacement therapy. maintaining tight control of blood glucose concentrations by monitoring, treatment with insulin and dietary management will minimize the long-term adverse effects of this disorder o

4、n blood vessels, nerves and other organ systems, allowing a healthy life.type ii or non-insulin-dependent diabetes mellitus begins as a syndrome of insulin resistance. that is, target tissues fail to respond appropriately to insulin. typically, the onset of this disease is in adulthood. despite monu

5、mental research efforts, the nature of the defect has been difficult to ascertain - in some patients, the insulin receptor is abnormal, in others, one or more aspects of insulin signalling is defective, and in others, no defect has been identified. because there is not, at least initially, an inabil

6、ity to secrete adequate amounts of insulin, insulin injections are not useful for therapy. rather the disease is controlled through dietary t h e r a p y a n d h y p o g l y c e m i c a g e n t s . 糖尿病治療方法及展望糖尿病治療方法及展望 型糖尿病型糖尿病普通胰島素替代療法普通胰島素替代療法( 豬、牛胰島素注射豬、牛胰島素注射 ) 普通胰島素結(jié)構(gòu)改造普通胰島素結(jié)構(gòu)改造( 豬胰島素豬胰島素 鏈第鏈第

7、30 位的位的丙氨酸用蘇氨酸代替丙氨酸用蘇氨酸代替)重組重組 dna 技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素型糖尿病型糖尿病 控制飲食控制飲食 藥物治療藥物治療 常用藥物種類常用藥物種類 磺酰脲類磺酰脲類 雙胍類雙胍類 - 葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮） 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈）餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈） 胰島素治療胰島素治療第一節(jié)第一節(jié) 胰島素胰島素 胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素的結(jié)構(gòu)n分子量為分子量為 58kd 的酸性蛋白質(zhì)的酸性蛋白質(zhì)n由兩條多肽鏈以二硫鍵共價(jià)相連由兩條多肽鏈以二硫鍵共價(jià)相連na 鏈有鏈有21個(gè)

8、氨基酸殘基個(gè)氨基酸殘基nb 鏈有鏈有30個(gè)氨基酸殘基。個(gè)氨基酸殘基。（1）糖代謝：增加全身組織（腦除外）對(duì)葡萄）糖代謝：增加全身組織（腦除外）對(duì)葡萄 糖的攝取和利用，減少血糖的來源。糖的攝取和利用，減少血糖的來源。1. 加速心肌、骨骼肌和脂肪細(xì)胞膜上載體加速心肌、骨骼肌和脂肪細(xì)胞膜上載體（glut-4）轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。）轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。2. 促進(jìn)肝臟等器官對(duì)葡萄糖的氧化和酵解。促進(jìn)肝臟等器官對(duì)葡萄糖的氧化和酵解。3. 促進(jìn)肝、肌肉的器官的糖原的合成。促進(jìn)肝、肌肉的器官的糖原的合成。4. 促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪和氨基酸。促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪和氨基酸。5. 抑制糖異生：抑制糖異生的關(guān)鍵酶

9、抑制糖異生：抑制糖異生的關(guān)鍵酶作用作用 insulin-mediated glucose uptake - insulin binding to the insulin receptor induces a signal transduction cascade which allows the glucose transporter (glut4) to transport glucose into the cell. 糖酵解糖酵解 糖異生糖異生丙酮酸羧化酶丙酮酸羧化酶 磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸 羧激酶羧激酶 1,6-二磷酸果糖磷二磷酸果糖磷酸酶酸酶葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶 丙

10、酮酸激酶丙酮酸激酶 6-磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶-1 己糖激酶己糖激酶 血血糖糖食食 物物 糖糖 消化，消化，吸收吸收 肝糖原肝糖原 分解分解 非糖物質(zhì)非糖物質(zhì) 糖異生糖異生 氧化氧化分解分解 co2 + h2o 糖原合成糖原合成 肝（?。┨窃危。┨窃?磷酸戊糖途徑等磷酸戊糖途徑等 其它糖其它糖 脂類、氨基酸合成代謝脂類、氨基酸合成代謝 脂肪、氨基酸脂肪、氨基酸 血糖來源和去路血糖來源和去路血液中的葡萄糖濃度血液中的葡萄糖濃度 ：3.8-6.1mmol/l （2）脂肪代謝）脂肪代謝 脂肪合成增加，分解減少。脂肪合成增加，分解減少。（3）蛋白質(zhì)代謝：）蛋白質(zhì)代謝： 蛋白質(zhì)合成增加，分解減少。

11、蛋白質(zhì)合成增加，分解減少。（4）鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：）鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)： 促進(jìn)促進(jìn)k+進(jìn)入細(xì)胞，有降血進(jìn)入細(xì)胞，有降血k+作用。作用。（5）長(zhǎng)時(shí)間作用）長(zhǎng)時(shí)間作用 在軀體和內(nèi)臟成長(zhǎng)和發(fā)育重起關(guān)鍵作用。在軀體和內(nèi)臟成長(zhǎng)和發(fā)育重起關(guān)鍵作用。作用機(jī)制作用機(jī)制n 胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物n兩個(gè)兩個(gè) -亞單位亞單位n兩個(gè)兩個(gè) -亞單位亞單位n -亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位n -亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。氨酸蛋白激酶。ssssss pppp亞單位tpk激活irssh2域蛋白對(duì)激酶和磷酸酶的作

12、用對(duì)激酶和磷酸酶的作用改變關(guān)鍵酶的磷酸化方式改變關(guān)鍵酶的磷酸化方式補(bǔ)充葡萄糖補(bǔ)充葡萄糖 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白rasg攝取攝取+g利用利用+g生成生成-作用于作用于 dna及及rna作用于關(guān)鍵作用于關(guān)鍵 酶的合成酶的合成生長(zhǎng)和基生長(zhǎng)和基 因表達(dá)因表達(dá)g血糖下降血糖下降 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 n 口服無(wú)效，被消化酶破壞，必須注射給藥口服無(wú)效，被消化酶破壞，必須注射給藥n 靜注作用出現(xiàn)快，血漿靜注作用出現(xiàn)快，血漿 t 僅為僅為 5-6 分鐘。分鐘。n主要在肝、腎滅活。經(jīng)谷胱甘肽胰島素轉(zhuǎn)氫主要在肝、腎滅活。經(jīng)谷胱甘肽胰島素轉(zhuǎn)氫酶還原二硫鍵成巰基，再由蛋白水解酶水解酶還原二硫鍵成巰基，再由蛋白水解酶水解成短肽或

13、氨基酸。成短肽或氨基酸。 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1. 糖尿病糖尿病n重癥糖尿病重癥糖尿病 (iddm, 型）型）（1）經(jīng)飲食及口服降糖藥未能控制的）經(jīng)飲食及口服降糖藥未能控制的niddm。（2）發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒滲）發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒滲 性昏迷或乳酸酸中毒）的糖尿病性昏迷或乳酸酸中毒）的糖尿病（3）經(jīng)飲食及口服降糖藥無(wú)效的糖尿?。┙?jīng)飲食及口服降糖藥無(wú)效的糖尿病（4）合并重度感染、高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術(shù)的糖）合并重度感染、高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術(shù)的糖 尿病尿病代謝定位：代謝定位：生成：生成：肝細(xì)胞線粒體肝細(xì)胞線粒體利用：利用：肝外組織細(xì)胞線粒體肝外組織細(xì)胞線粒體酮體的生

14、成和利用酮體的生成和利用ch3-c-ch2-coohoch3-c-ch2-coohohch3-c-ch3o乙酰乙酸-羥丁酸丙酮30%70%微量co2 coash coash nad+ nadh+h+ -羥丁酸羥丁酸脫氫酶脫氫酶hmgcoa 合酶合酶乙酰乙酰乙酰乙酰coa硫解酶硫解酶hmgcoa 裂解酶裂解酶酮體的生成酮體的生成 chch3 3cscoa cscoa = =oochch3 3cscoa cscoa = =oo= =oochch3 3cscoa cscoa = =oochch3 3cscoa cscoa = =oo= =oochch3 3cchcch2 2cscoa cscoa (

15、 (乙乙酰酰乙乙酰酰乙乙酰酰乙乙酰酰coacoa) )= =oo= =oochch3 3cchcch2 2cscoa cscoa ( (乙乙酰酰乙乙酰酰乙乙酰酰乙乙酰酰coacoa) )= =oo= =oo= =oo= =oohocchhocch2 2cchcch2 2cscoacscoa( (hmgcoahmgcoa) ) chch3 3ohoh羥羥甲甲基基戊戊二二酸酸單單酰酰羥羥甲甲基基戊戊二二酸酸單單酰酰coacoa= =oo= =oohocchhocch2 2cchcch2 2cscoacscoa( (hmgcoahmgcoa) ) chch3 3ohoh羥羥甲甲基基戊戊二二酸酸單單酰

16、酰羥羥甲甲基基戊戊二二酸酸單單酰酰coacoa= =oo= =oo= =oo= =oochch3 3chchchch2 2cooh cooh d(d(- -) )- - - -羥羥丁丁酸酸羥羥丁丁酸酸ohohchch3 3chchchch2 2cooh cooh d(d(- -) )- - - -羥羥丁丁酸酸羥羥丁丁酸酸chch3 3chchchch2 2cooh cooh d(d(- -) )- - - -羥羥丁丁酸酸羥羥丁丁酸酸ohohchch3 3cchcch3 3 丙丙酮酮丙丙酮酮= =oochch3 3cchcch3 3 丙丙酮酮丙丙酮酮chch3 3cchcch3 3 丙丙酮酮丙丙

17、酮酮= =oo= =oochch3 3cchcch2 2coh coh 乙乙酰酰乙乙酸酸乙乙酰酰乙乙酸酸= =oo= =oochch3 3cchcch2 2coh coh 乙乙酰酰乙乙酸酸乙乙酰酰乙乙酸酸= =oochch3 3cchcch2 2coh coh 乙乙酰酰乙乙酸酸乙乙酰酰乙乙酸酸chch3 3cchcch2 2coh coh 乙乙酰酰乙乙酸酸乙乙酰酰乙乙酸酸= =oo= =oo= =oo= =oo nad+ nadh+h+ 琥珀酰琥珀酰coa 琥珀酸琥珀酸 coash+atp ppi+amp coash 酮體的利用酮體的利用 琥珀酰琥珀酰coa轉(zhuǎn)硫酶轉(zhuǎn)硫酶（心、腎、腦及骨（心、腎

18、、腦及骨骼肌的線粒體）骼肌的線粒體）乙酰乙酰乙酰乙酰coa硫激酶硫激酶（腎、心和腦（腎、心和腦的線粒體）的線粒體）chch3 3chchchch2 2cooh cooh d(d(- -) )- - - -羥羥丁丁酸酸羥羥丁丁酸酸ohohchch3 3chchchch2 2cooh cooh d(d(- -) )- - - -羥羥丁丁酸酸羥羥丁丁酸酸chch3 3chchchch2 2cooh cooh d(d(- -) )- - - -羥羥丁丁酸酸羥羥丁丁酸酸ohohchch3 3cchcch2 2coh coh 乙乙酰酰乙乙酸酸乙乙酰酰乙乙酸酸= =oo= =oochch3 3cchcch2

19、 2coh coh 乙乙酰酰乙乙酸酸乙乙酰酰乙乙酸酸= =oochch3 3cchcch2 2coh coh 乙乙酰酰乙乙酸酸乙乙酰酰乙乙酸酸chch3 3cchcch2 2coh coh 乙乙酰酰乙乙酸酸乙乙酰酰乙乙酸酸= =oo= =oo= =oo= =oochch3 3cchcch2 2cscoa cscoa ( (乙乙酰酰乙乙酰酰乙乙酰酰乙乙酰酰coacoa) )= =oo= =oochch3 3cchcch2 2cscoa cscoa ( (乙乙酰酰乙乙酰酰乙乙酰酰乙乙酰酰coacoa) )= =oo= =oo= =oo= =oochch3 3cscoa cscoa = =oo2ch

20、ch3 3cscoa cscoa = =oochch3 3cscoa cscoa = =oo= =oo2乙酰乙酰乙酰乙酰coa硫解硫解酶酶（心、腎、腦及（心、腎、腦及骨骼肌線粒體）骨骼肌線粒體）酮體生成的生理意義酮體生成的生理意義* 是是肝臟輸出能源肝臟輸出能源的一種形式。尤其是長(zhǎng)期饑的一種形式。尤其是長(zhǎng)期饑 餓時(shí)的餓時(shí)的腦組織腦組織的重要能源。的重要能源。* 酮體利用的增加可減少糖的利用，有利于酮體利用的增加可減少糖的利用，有利于維維 持血糖水平恒定，節(jié)省蛋白質(zhì)的消耗持血糖水平恒定，節(jié)省蛋白質(zhì)的消耗。酮癥酸中毒酮癥酸中毒酮尿酮尿2. 其他其他（1）高鉀血癥高鉀血癥 （2）糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀）糾正

21、細(xì)胞內(nèi)缺鉀極化液極化液n由胰島素、葡萄糖與由胰島素、葡萄糖與 kcl 組成組成n糾正胞內(nèi)缺糾正胞內(nèi)缺 k+n提供能量，提供能量， 防治心律失常，減少死亡率。防治心律失常，減少死亡率。不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1. 低血糖反應(yīng)低血糖反應(yīng)：及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射 50%葡萄糖葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷和嚴(yán)重酮癥酸中毒昏迷注意鑒別低血糖昏迷和嚴(yán)重酮癥酸中毒昏迷 2. 過敏反應(yīng)：過敏反應(yīng)： 異體蛋白進(jìn)入人體所致異體蛋白進(jìn)入人體所致 3. 胰島素耐受性胰島素耐受性 4. 局部反應(yīng)：局部反應(yīng)：紅腫、硬結(jié)和脂肪萎縮等紅腫、硬結(jié)和脂肪萎縮等低血糖癥狀發(fā)抖發(fā)抖出虛汗出虛汗心跳加快心跳加快頭暈想睡

22、頭暈想睡焦慮不安焦慮不安饑餓饑餓情緒不穩(wěn)情緒不穩(wěn)頭疼頭疼四肢無(wú)力四肢無(wú)力視覺模糊視覺模糊33制劑制劑 第二節(jié)第二節(jié) 口服降糖藥口服降糖藥常用藥物種類常用藥物種類 磺酰脲類磺酰脲類 雙胍類雙胍類 - 葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮） 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈）餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈）一、磺酰脲類一、磺酰脲類 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 (tolbutamide, d860) 氯磺丙脲氯磺丙脲 (chlorpropamide) 格列本脲格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪格列吡嗪 (glipizide) 格列齊特格列齊

23、特 (gliclazipe) 格列美脲格列美脲 (glimepride) 格列喹酮格列喹酮 (gliquidone)(一一) 藥理作用機(jī)制藥理作用機(jī)制 1. 降血糖降血糖 內(nèi)源性胰島素釋放增加（胰島內(nèi)源性胰島素釋放增加（胰島 細(xì)胞）細(xì)胞）降低胰島素代謝（抑制胰高血糖素分泌，提高降低胰島素代謝（抑制胰高血糖素分泌，提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，增強(qiáng)靶細(xì)胞上靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，增強(qiáng)靶細(xì)胞上insr 的數(shù)目和親和力）的數(shù)目和親和力） 2. 對(duì)水排泄的影響對(duì)水排泄的影響氯磺丙脲：促進(jìn)氯磺丙脲：促進(jìn) adh 分泌，抗利尿作用分泌，抗利尿作用磺酰脲類藥物的降糖機(jī)制磺酰脲類藥物的降糖機(jī)制(二二) 臨床應(yīng)用

24、臨床應(yīng)用糖尿病糖尿病胰島功能尚存的，飲食控制無(wú)效的非胰島素依胰島功能尚存的，飲食控制無(wú)效的非胰島素依賴型糖尿病。賴型糖尿病。對(duì)產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量。對(duì)產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量。氯磺丙脲：促進(jìn)氯磺丙脲：促進(jìn) adh 分泌，治療分泌，治療尿崩癥。尿崩癥。 二二. . 雙胍類雙胍類1. 減慢葡萄糖在腸道的吸收減慢葡萄糖在腸道的吸收2. 使肌肉組織中的葡萄糖無(wú)氧酵解增加使肌肉組織中的葡萄糖無(wú)氧酵解增加3. 促進(jìn)肝對(duì)葡萄糖的攝取促進(jìn)肝對(duì)葡萄糖的攝取4. 增加靶組織對(duì)胰島素的敏感性增加靶組織對(duì)胰島素的敏感性5. 降低胰高血糖素降低胰高血糖素(一一) 藥理作用機(jī)制藥理作用機(jī)制臨床

25、應(yīng)用臨床應(yīng)用肥胖的肥胖的型型糖尿病或飲食控制未成功糖尿病或飲食控制未成功病人病人不良反應(yīng)不良反應(yīng)可出現(xiàn)罕見的乳酸血癥及酮尿可出現(xiàn)罕見的乳酸血癥及酮尿三三. -葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑新型口服降糖藥新型口服降糖藥機(jī)制：機(jī)制：在小腸上皮刷狀緣競(jìng)爭(zhēng)性抑制水解碳水在小腸上皮刷狀緣競(jìng)爭(zhēng)性抑制水解碳水化合物的化合物的 - 葡萄糖苷酶，使淀粉、糊葡萄糖苷酶，使淀粉、糊精、雙糖在小腸的吸收減少。精、雙糖在小腸的吸收減少。comparison of starch and cellulose 抑制糖的分解 延緩糖的吸收u競(jìng)爭(zhēng)性抑制競(jìng)爭(zhēng)性抑制 糖苷酶糖苷酶u減緩葡萄糖吸收入血減緩葡萄糖吸收入血拜唐蘋拜唐蘋寡糖寡糖小腸細(xì)胞小腸細(xì)胞餐后血糖峰值降