肥胖相關(guān)性腎病

1、 由于熱量攝入過多導(dǎo)致的肥胖發(fā)病率在逐漸增高，已經(jīng)成為代謝綜合征的一個(gè)重要標(biāo)志。肥胖不僅威脅著心、腦血管疾病，而且對(duì)腎臟的損害已經(jīng)日益受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注?；颊邥?huì)出現(xiàn)蛋白尿、甚至發(fā)生腎功能衰竭，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量乃至縮短壽命。目前國(guó)內(nèi)外將該病命名為“肥胖相關(guān)性腎病”（obesity-related glomerulopathy，org）。 本病早在1923年由pyeble等首先觀察到40%的肥胖患者可以出現(xiàn)蛋白尿，但直到1974年weisinger再次證實(shí)并首先命名。而我國(guó)是在2002年由南京軍區(qū)總醫(yī)院的陳惠萍首次報(bào)道，此后包括北京中日友好醫(yī)院等單位陸續(xù)有少量病例報(bào)道。 中國(guó)2002年由一肥

2、胖問題工作組提供的數(shù)據(jù)表明：國(guó)人的肥胖率由1992年的不足3%上升到1998年的50%-60%，上海糖尿病研究所所長(zhǎng)項(xiàng)坤三院士的一項(xiàng)最新研究表明：上海20歲以上的人群中1/5存在糖調(diào)節(jié)障礙，1/3有腹型肥胖，1/10患代謝綜合征，其中“大肚子細(xì)腿”為高危人群，同時(shí)強(qiáng)調(diào)體重指數(shù)為23可能更適合我國(guó)國(guó)情。雖然本病的確切發(fā)病率還不清楚，但隨著肥胖發(fā)病率的增加，本病必有增加趨勢(shì)，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。發(fā)病機(jī)制 尚不明確，與代謝有關(guān)，但非免疫因素所致。肥胖本身常伴有代謝性疾病，如血脂異常、高血壓、胰島素抵抗、糖尿病，1999年who將此命名為x綜合征，即目前認(rèn)為的代謝綜合征。其腎臟病變的發(fā)病機(jī)制可能

3、與下列因素有關(guān) 發(fā)病機(jī)制（一） 血液動(dòng)力學(xué)改變： 該病的免疫病理特點(diǎn)為無(wú)免疫復(fù)合物沉積，偶爾僅為非特異的igm沉積，說(shuō)明免疫因素并未參與該病的發(fā)生，故血液動(dòng)力學(xué)的改變可能起了主要的作用。其中腎臟高灌注起了主要作用，文獻(xiàn)報(bào)道，肥胖者gfr及腎血流量分別比對(duì)照組高31%和51%。腎臟的高灌注、高濾過和腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓升高，引起腎小球硬化。 發(fā)病機(jī)制（二）胰島素抵抗（ir）： 臨床主要出現(xiàn)游離脂肪酸增加、高胰島素血癥、脂肪代謝異常、高尿酸血癥、皮質(zhì)激素水平異常。其中高胰島素血癥是重要原因。胰島素能直接對(duì)抗腎上腺素引起的入球小動(dòng)脈收縮，胰島素抵抗能擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，引起“三高”。此外胰島素還能刺激多種

4、細(xì)胞因子，如胰島素樣生長(zhǎng)因子（igf-1）和igf-2，增強(qiáng)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（tgf-），膠原i、iv及纖連蛋白mrna的表達(dá)，它們可以加重腎小球的肥大和硬化；增加腎小管對(duì)尿酸的重吸收，導(dǎo)致高尿酸血癥；刺激內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原活化抑制劑（pai-1）的產(chǎn)生，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。血生長(zhǎng)激素（gh）水平的增高，不僅可以導(dǎo)致胰島素的抵抗，還能促進(jìn)體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，所以患者的低蛋白血癥可能并不明顯。 發(fā)病機(jī)制（三）高脂血癥： 可直接導(dǎo)致腎小球硬化。高胰島素血癥刺激肝臟產(chǎn)生極低密度脂蛋白，臨床表現(xiàn)為高脂血癥。 研究表明：排除年齡、性別等因素外，肥胖的程度與甘油三脂、極低密度脂蛋白、膽固醇水平呈顯著正相關(guān)。高脂血癥

5、是除高血壓、蛋白尿外的第三個(gè)促進(jìn)腎臟病進(jìn)展的因素。脂質(zhì)進(jìn)入腎小球后附著內(nèi)皮細(xì)胞并穿透至內(nèi)皮下，并與單核巨噬細(xì)胞發(fā)生作用形成泡沫細(xì)胞，在脂質(zhì)浸潤(rùn)的過程中受損的內(nèi)皮細(xì)胞和泡沫細(xì)胞又進(jìn)一步釋放一些血管活性物質(zhì)如血栓素a2（txa2）、txb2、腫瘤壞死因子（tnf）、白介素-1（il-1）等刺激系膜細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)增加。 發(fā)病機(jī)制（四）睡眠呼吸暫停綜合征（sas）： 部分肥胖患者可同時(shí)合并sas，sas患者可出現(xiàn)低氧血癥和高碳酸血癥，缺氧可誘導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素（epo）和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vegf）的產(chǎn)生。前者增加血紅蛋白加重了血液黏滯度，后者可加重腎小球通透性，導(dǎo)致和加重蛋白尿。 病理表現(xiàn)（

6、一）光學(xué)顯微鏡檢查可將org分成兩型： 僅表現(xiàn)為腎小球肥大者稱為“肥胖相關(guān)性腎小球肥大癥”（obesity-associated glomerulomegaly，ob-gm）; 表現(xiàn)為腎小球肥大及局灶節(jié)段性腎小球硬化者稱為“肥胖相關(guān)性局灶節(jié)段性腎小球硬化”（obesity-associated focal and segmental glomerulosclerosis，ob-fsgs）。 2型均無(wú)特異性，并認(rèn)為ob-fsgs是ob-gm的結(jié)果。但總的特點(diǎn)是腎小球直徑增大（229.8926.18）m，平均200m（對(duì)照組177.18m），可有不同程度的球性硬化，腎小管也可擴(kuò)張，與腎小球硬化相平

7、行的腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮。雖病理改變相差懸殊，但臨床表現(xiàn)卻無(wú)明顯差別。 病理表現(xiàn)（二）免疫熒光檢查ob-gm常呈陰性，而ob-fsgs與特發(fā)性fsgs相似，在病變腎小球的受累節(jié)段上可見lgm和c3沉積。病理表現(xiàn)（三）電鏡：局限性足突融合，臟層上皮細(xì)胞胞漿內(nèi)可見較多的脂質(zhì)和蛋白吸收滴，66.7%的患者基膜增厚，三層結(jié)構(gòu)消失，33.3%節(jié)段性系膜插入。臨床表現(xiàn)(一）肥胖 體重指數(shù)（body mass index，bmi）28kg/m2，但不絕對(duì)，此數(shù)是否適合我國(guó)？ 臨床表現(xiàn)（二）腎小球性蛋白尿，早期為微量蛋白尿（ob-gm期），以后蛋白量逐漸增多，多為中等蛋白尿（即表現(xiàn)為慢性腎炎），24小時(shí)尿

8、蛋白在1.072.4g之間，少數(shù)可有大量蛋白尿，但出現(xiàn)低蛋白血癥符合腎病綜合征者僅占1/4，嚴(yán)重的浮腫也少見。有人認(rèn)為蛋白尿的量和進(jìn)展的速度相對(duì)原發(fā)性fsgs者輕，低白蛋白血癥也相對(duì)輕或不出現(xiàn) 臨床表現(xiàn)（三）尿常規(guī)改變 主要為蛋白尿，33.3%可伴有鏡下血尿，肉眼血尿罕見，近端腎小管受損指標(biāo)nag、rbp也可增高，腎活檢也證實(shí)這些患者存在較明顯的腎小管間質(zhì)病變。 臨床表現(xiàn)（四）腎功能改變 與非肥胖fsgs相比，本病進(jìn)展相對(duì)緩慢，但也可出現(xiàn)腎功能衰竭，5年腎存活率77% 臨床表現(xiàn)（五）高血壓： 占50%，且發(fā)生早。（140/90mmhg為標(biāo)準(zhǔn)）臨床表現(xiàn)（六）其他代謝異常其他代謝異常脂代謝異常：高

9、甘油三脂血癥多見而高膽固醇血癥相對(duì)少見，肥胖相關(guān)性脂肪肝肝酶可以升高。糖代謝異常：空腹及餐后2小時(shí)的血糖、糖化血紅蛋白多正常，可出現(xiàn)糖耐量減低甚至糖尿病。內(nèi)分泌代異常：高胰島素血癥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，高生長(zhǎng)激素。高尿酸血癥：50%患者升高（420mol/l），但多不符合高尿酸血癥的診斷，是由于高胰島素血癥促進(jìn)腎小管重吸收尿酸增加引起。臨床表現(xiàn)（七）其他：b超提示腎臟、肝臟、脾臟的體積可以增大，可有肝功能異常，可能為脂肪肝所致。也可出現(xiàn)血色素偏高。 診斷目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)如下：1.體重指數(shù)（bmi）28kg/m2。2.代謝異常3.腎小球性蛋白尿4.病理提示腎小球肥大，伴或

10、不伴局灶、節(jié)段性腎小球硬化治療（一）減肥：肥胖是本病之源，故減肥是治療的重中之重。如低熱量飲食、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、減肥藥物、減肥手術(shù)等綜合措施。其本身不僅可以使尿蛋白減少，延緩腎功能進(jìn)展，而且還可以減輕許多相應(yīng)的其他代謝紊亂。 治療（二）糾正ir：減肥及運(yùn)動(dòng)本身可改善c肽水平，增高患者的胰島素敏感性。但這些c肽水平增高的慢性腎臟病患者是否需要更積極的藥物治療ir目前尚無(wú)定論，鑒于這類藥物的副作用少，若無(wú)反指征，可以使用，如二甲雙胍、羅格列酮，近來(lái)國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的胰島素增敏劑噻唑烷二酮（tzd）是逆轉(zhuǎn)ir狀態(tài)的較好藥物，同時(shí)還具有腎臟保護(hù)作用。 治療（三）.減少蛋白尿：acei或arb類藥物可以減少尿蛋白的排泄，但此作用似與體重呈負(fù)相關(guān)。pr國(guó)外學(xué)者實(shí)驗(yàn)研究表明：使用acei后使尿蛋白減少的作用發(fā)生在用藥的前6個(gè)月內(nèi)。南京軍區(qū)總院的研究認(rèn)為大黃酸具有減少尿蛋白、減輕腎臟損傷、改善脂代謝紊亂、拮抗tgf-、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抑