輕度認(rèn)知功能障礙課件

1、 輕度認(rèn)知功能障礙輕度認(rèn)知功能障礙施建生施建生 人口的老齡化，老年性癡呆(Alzheimer disease，AD)的發(fā)病呈現(xiàn)出較快的增長趨勢。60歲以上的人群中，癡呆的發(fā)病率為1%，65以上為8% ，85以上為20% 。 65以后的AD病人多于心血管病人。其中FAD為5%，SAD為95%。對AD的防治，成為社會發(fā)展的需要。 中晚期AD的治療效果不佳，研究的注意力已經(jīng)開始轉(zhuǎn)向早期診斷和早期干預(yù)。輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment MCl)，一種發(fā)生在老年人群中的綜合征，常是AD發(fā)病的預(yù)警信號。對MCI進(jìn)行深入研究，有希望發(fā)現(xiàn)和篩選出AD高危人群，提供一個最佳的

2、治療時間窗，預(yù)防或推遲AD的發(fā)生。 一、認(rèn)知概念一、認(rèn)知概念 認(rèn)知(cognition)一般是指認(rèn)識活動或認(rèn)識過程即個體對“感覺信號的接受、檢測、轉(zhuǎn)換、簡約、合成、編碼、儲存、提取、重建、概念形成、判斷和問題解決等信息加工的過程”。認(rèn)知概念有廣義和狹義之分，廣義的概念就是應(yīng)用信息加工處理的理論將人的認(rèn)知看成是一個過程，即包括，接受和評估信息的過程；產(chǎn)生應(yīng)對和處理問題方法的過程；預(yù)測和估計結(jié)果的過程。而狹義的認(rèn)知就是指認(rèn)識。 廣義的認(rèn)知概念: 包括了傳統(tǒng)心理學(xué)中的多種心理活動，如感覺、知覺、注意、記憶等與認(rèn)知的接受過程密切相關(guān)：智能、思維、情感和性格等與認(rèn)知的應(yīng)對、處理和結(jié)果預(yù)測等過程相關(guān)。因此

3、認(rèn)知障礙可產(chǎn)生失認(rèn)癥、忽視綜合癥、體象障礙、記憶障礙、智力障礙等。 二、二、MCI的概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)的概念和診斷標(biāo)準(zhǔn) 最早由Kral于1962年提出良性老年健忘癥(BSF)，主要癥狀有近事遺忘和情節(jié)回憶不能，對自己的記憶問題一般有自知力，常常伴有抑郁。這一概念缺乏神經(jīng)心理評價標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)已較少應(yīng)用： 1986年，Crook提出了與年齡相關(guān)的記憶損害(概念，主要指主訴為記憶下降的老年人，經(jīng)記憶測試證實，且與年輕成人的均數(shù)相比至少有1個標(biāo)準(zhǔn)差的下降。隨后的研究表明，由于這一標(biāo)準(zhǔn)完全依賴于記憶檢查(如韋氏記憶量表等)，以至90%以上的正常老年人被診斷為AAMI，換言之，診斷被泛化了，因此實用價值較小。AA

4、MI概念最大的缺點是記憶評測以年輕成人為標(biāo)準(zhǔn)，診斷人群過于擴(kuò)大。同時AAMI與AD關(guān)系不夠密切，無助于發(fā)現(xiàn)最需要早期干預(yù)的個體。 1999年，Perterson發(fā)表論文描述了MCI的臨床特征，其提出的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)，則彌補(bǔ)了這些不足。MCI是目前廣為接受的概念，特指有輕度記憶或認(rèn)知損害但沒有達(dá)到癡呆的老年人，其病因不能由己經(jīng)認(rèn)識到的神經(jīng)或精神疾病解釋，其發(fā)病與患者當(dāng)時神經(jīng)精神及內(nèi)科疾患無關(guān)。 MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：主訴記憶障礙，而且有知情者證實：總體認(rèn)知功能正常，但可有某一認(rèn)知方面的變化：日生活能力正常；量表評價總體衰退量表(GDS)=2或3；臨床癡呆量表(CDR)=0.5，記憶測查分值在年齡和教

5、育匹配對照組1.5SD以下，且精神狀態(tài)量表（MMSE）至少24分或Mattis癡呆評價表(DRS)至少123分；可能影響社會活動、人際交往、工作能力和家庭生活；不夠癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)排除癡呆和其他可引起腦功能障礙的內(nèi)科或精神心理狀態(tài)。從臨床上看，MCI的記憶損害與早期AD很相似，如果患者表現(xiàn)為延時記憶障礙而且不被語義線索所改善，其他認(rèn)知功能相對保留，則可考慮診斷MCI。 MCI患病率，由于分類和診斷標(biāo) 準(zhǔn) 的 差 別 而 有 所 不 同 ，Koivisto報道在60-78歲中為53.8%，Schroder報道在6064歲中為13.5%。MIC分型遺忘型 (型) 記憶障礙為主，易發(fā)展為 AD多個認(rèn)知領(lǐng)

6、域輕度損傷(型) 如計算、語言等，易發(fā)展為 AD 、VD ？、正常 單個非記憶性領(lǐng)域損傷(型) 易發(fā)展為 AD、VD或PD、PPA、LBD、FTD遺忘型診斷標(biāo)準(zhǔn) 記憶障礙 有人證實 記憶障礙大于年齡和教育匹配對照組 認(rèn)知功能保留 非癡呆 向AD的轉(zhuǎn)化率1015%/年，對照組為12%，6年內(nèi)轉(zhuǎn)化率為80%。MCI的非均一性穩(wěn)定型 不發(fā)展波動型 時好轉(zhuǎn)時加重進(jìn)展型 易發(fā)展為癡呆或其它類型癡呆三、三、MCI與正常腦老化性記憶下降的與正常腦老化性記憶下降的區(qū)別區(qū)別 正常老年人隨著年齡的增長，客觀上都發(fā)生腦老化，必然存在著或多或少的記憶力下降，但達(dá)不到MCI的程度。區(qū)別正常腦老化性記憶力下降和MCI，對

7、于及時治療和判斷預(yù)后具有十分重要意義。 正常腦老化性記憶下降常常有如下特點：記憶力雖下降，但經(jīng)提示仍能部分或全部回憶；認(rèn)知功能基本正常：仍能學(xué)習(xí)和掌握新知識；基本不影響社會活動、人際交往、工作能力和家庭生活；記憶或認(rèn)知量表評分基本在正常范圍或正常低限；神經(jīng)影像有老年腦表現(xiàn)，即腦室、腦池的輕度擴(kuò)大和腦溝輕度增寬，多為兩側(cè)對稱，可同時伴大腦半球縱裂前部及小腦扁桃體周圍蛛網(wǎng)膜下腔擴(kuò)大。 MCI和正常腦老化性記憶下降有所不同可歸結(jié)為以下幾點：記憶力下降，雖經(jīng)提示回憶仍有困難；可有認(rèn)知方面的變化，但不夠癡呆標(biāo)準(zhǔn)：學(xué)習(xí)和掌握新知識有困難；可能影響社會活動、人際交往、工作能力和家庭生活；記憶或認(rèn)知神經(jīng)心理量

8、表評分可低于同年齡和同教育程度者；神經(jīng)影像可有嚴(yán)重于腦老化的某些部位(如海馬結(jié)構(gòu)、海馬旁結(jié)構(gòu))的萎縮。 利用神經(jīng)影像和功能神經(jīng)影像，測定內(nèi)嗅區(qū)皮層葡萄糖代謝率和海馬結(jié)構(gòu)容積能精確區(qū)分正常老人和MCI者。磁共振波譜(MRS)可無創(chuàng)檢測活體內(nèi)化學(xué)成分。 N-乙酰天冬門氨酸(NAA)是神經(jīng)元特有的物質(zhì)并均勻分布于全腦，被認(rèn)為是神經(jīng)元的標(biāo)志物，而肌醇(MI)為神經(jīng)膠質(zhì)的標(biāo)志物，其水平提高被認(rèn)為是膠質(zhì)增生的指標(biāo)，MCI和AD患者NAA水平明顯下降，MI水平則升高，灰質(zhì)的NAAMI比率可鑒別MCI與正常腦老化。兩者區(qū)分的主要意義在于：腦老化性記憶下降是一個正常的老化過程，不需要特殊治療。而一旦診斷為MCI

9、，則需要追蹤觀察和必要干預(yù)。四、四、MCI與早期人與早期人AD的區(qū)別的區(qū)別 從臨床角度來說，MCI雖有記憶損害，但對日常生活能力的影響較小，也不夠癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。早期AD則不同，一般具備以下幾個方面：年齡大多在55歲以上；符合阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病時間較短，病史常常不超過兩年；能夠獨立生活。 從病理方面來看，MCI和早期AD有明顯的不同。在區(qū)別MCI和早期AD時，神經(jīng)元喪失較神經(jīng)元纖維纏結(jié)更有意義：海馬海馬周圍結(jié)構(gòu)，尤其是內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)有無大量的神經(jīng)元壞死可能反映了AD與MCI之間的主要區(qū)別：MCI患者的Meynen基底核區(qū)膽堿能神經(jīng)元無減少，而早期AD減少15.0%以上。 應(yīng)用MRI定量技術(shù)來

10、測定海馬海馬周圍腦容積對于區(qū)別正常老化、MCI和早期AD很有價值。 正常老化海馬容積隨年齡增加而下降，約為1.56.0%，海馬頭部尤為明顯。 MCI海馬容積則呈明顯下降，大約為14.0%左右, 嚴(yán)格的MRI定量測量海馬萎縮，可預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化為AD：海馬結(jié)構(gòu)越小，AD轉(zhuǎn)化率越高。而且，萎縮評分的預(yù)測價值獨立于其他因素。海馬定量測量有助于預(yù)測MCI是否發(fā)展，有助于AD的早期診斷。 AD的海馬海馬周圍結(jié)構(gòu)的容積與對照組比較呈一致性降低，即使是在很輕的AD者也如此，平均海馬容積低于對照組均值1.8個標(biāo)準(zhǔn)差，97.0%的患者海馬容積低于正常者50.0%。另外，海馬萎縮的嚴(yán)重程度及其容積的年改變率約是正常

11、對照組的2.5倍。 從功能性神經(jīng)影像來看，正常老化表現(xiàn)為輕度對稱性血流和代謝下降。 MCI則主要為頂葉血流或代謝輕度減低，并存在著兩側(cè)半球的不對稱性。 AD可見明顯的區(qū)域性低灌注或低代謝，顳頂改變是最為敏感和特異的指標(biāo)。五、五、MCI的心理認(rèn)知改變的心理認(rèn)知改變 心理認(rèn)知檢測方法長期以來用于早期AD的識別。 1.早期AD患者中突出特點是記憶功能減退。AD患者最早緩慢出現(xiàn)獲取新信息能力減退，如對其記憶功能進(jìn)行臨床認(rèn)知心理評價時可發(fā)現(xiàn)AD者詞語和非詞語的回憶和再認(rèn)能力均受損。 2.臨床前AD患者中的語言序列學(xué)習(xí)和記憶任務(wù)的缺陷。這些方法包括故事復(fù)述，詞表學(xué)習(xí)及語言配對相關(guān)任務(wù)。在隨訪進(jìn)展為AD中發(fā)

12、現(xiàn), 序列記憶缺陷先于視覺記憶減退，而后者又先于全面認(rèn)知功能檢查報告，其像輕度AD患者一樣有語言序列記憶受損表現(xiàn)，但在評價其他認(rèn)知領(lǐng)域中與正常老年對照組相同。Petersen等人研究發(fā)現(xiàn)，診斷為MCI后4年中發(fā)展為AD者，語言記憶是最初受累的。 在AD早期即有執(zhí)行功能異常。MCI患者的空間結(jié)構(gòu)和連線測驗成績較差，很難完成與執(zhí)行功能有關(guān)的空間結(jié)構(gòu)測驗和連線測驗，通過對MCI認(rèn)知功能的研究，可推測聽覺詞匯學(xué)習(xí)、詞匯流暢性、分類、小標(biāo)記、視覺推理、連線和空間結(jié)構(gòu)測驗可能對AD的早期診斷比較敏感，此類測驗反映的認(rèn)知功能改變具有早期診斷價值。 神經(jīng)心理量表對神經(jīng)心理量表對MCI的意義的意義必要工具預(yù)測功

13、能要防止單純依賴、要臨床判斷CDR 0.5可見于早期AD或MCIGDS 2可見于正?；騇CI 3可見于早期AD或MCI六六.MCI的神經(jīng)影像改變的神經(jīng)影像改變 核磁共振(MRl)技術(shù)可以清晰的顯示腦萎縮，腦室擴(kuò)大等腦大體結(jié)構(gòu)的變化，特別有報告指出海馬結(jié)構(gòu)的實際大小與活體神經(jīng)影像相關(guān)，神經(jīng)影像測定是否存在海馬結(jié)構(gòu)的萎縮可反映出實際組織學(xué)損傷及神經(jīng)元丟失。 Convit等人1995年研究發(fā)現(xiàn)伴有輕度認(rèn)知損傷的非癡呆老年人，腦組織結(jié)構(gòu)的萎縮主要限于海馬。 DeLeon在1997年應(yīng)用神經(jīng)影像對130例正常老年人、72例MCI患者的海馬結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)從MCI至重度AD海馬萎縮的發(fā)生率分別為76

14、，84以及96，且與年齡無關(guān)。研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)老年人中海馬萎縮與延遲回憶成績有一定相關(guān)性。 Jack等人曾嚴(yán)格測定80例MCI患者的海馬萎縮程度，在群體水平預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化為AD的可能性，報告顯示海馬結(jié)構(gòu)越小，AD轉(zhuǎn)化率越高，而且其萎縮評分的預(yù)測價值獨立于其他因素如神經(jīng)心理測量評分或APOE-4基因表型。 PET已發(fā)現(xiàn)雙側(cè)顳頂葉對稱性代謝減退對早期AD診斷有參考價值，血流或代謝的改變模式與認(rèn)知損害的模式相關(guān)。在MCI患者中，血流或代謝減低的相關(guān)指標(biāo)，特別是出現(xiàn)兩半球不對稱性，對APOE-4基因攜帶者更有意義，預(yù)測此后有可能出現(xiàn)癡呆。 七，七，MCI的神經(jīng)病理改變的神經(jīng)病理改變 AD的神經(jīng)病理改變?yōu)?/p>

15、大腦皮層、海馬等部位廣泛出現(xiàn)老年斑，神經(jīng)元纖維纏結(jié)及神經(jīng)元脫失，但上述改變亦可見于正常老齡腦。 近來研究表明，正常老年人和AD患者相比，海馬及海馬旁區(qū)域的神經(jīng)元缺失部位不同。在非癡呆老齡腦，下腳出現(xiàn)神經(jīng)元脫失，而海馬其它部位很少受累，內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)不受累； 在AD患者中，海馬CA1區(qū)，內(nèi)嗅區(qū)皮層的置、層，可見嚴(yán)重神經(jīng)元脫失，即使輕癥AD患者，層神經(jīng)元亦可喪失50%。層及層神經(jīng)元對變性損傷十分敏感，層是最早出現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)，并有神經(jīng)細(xì)胞脫失，在重度癡呆患者層神經(jīng)細(xì)胞總數(shù)可減少90%，層減少70%，但無癡呆老年人該區(qū)域不受累。 在MCI患者中，內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)較對照者內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞少32%，而層神經(jīng)細(xì)

16、胞丟失可達(dá)60%。 Meynert 核團(tuán)為重要的膽堿能神經(jīng)元核團(tuán)，常常在AD患者中受損，最近研究表明，MCI病人的Meynert核團(tuán)亦可出現(xiàn)神經(jīng)元減少，故MCI患者的神經(jīng)病理改變介于正常老齡與AD之間。 八八.MCI的神經(jīng)生物學(xué)指標(biāo)的神經(jīng)生物學(xué)指標(biāo) 及分子生物學(xué)研究及分子生物學(xué)研究 尋找有診斷價值的生物學(xué)指標(biāo)一直是AD臨床基礎(chǔ)研究的重要目標(biāo)。近年腦脊液中Tau蛋白及A1-42二項指標(biāo)受到重視. 目前認(rèn)為AD患者早期即有Tau水平增高，此后保持穩(wěn)定，與癡呆嚴(yán)重程度無關(guān)，可敏感、特異的區(qū)分AD與正常老年人。而AD患者早期A1-42水平增高，隨疾病進(jìn)展而下降，故聯(lián)合測定Tau及A1-42有助于AD的

17、早期診斷。 Alexander報告了17位MCI患者的Tau及A1-42隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)11位高Tau患者中9位轉(zhuǎn)為癡呆，6位低Tau患者5位保持穩(wěn)定；11位低A1-42患者中8位轉(zhuǎn)為疾呆，而6位高A1-42患者中4位保持穩(wěn)定。上述結(jié)果表明腦脊液Tau及A1-42項指標(biāo)檢測在MCI患者進(jìn)展預(yù)測方面有一定幫助。 MCI患者中APOE-4基因攜帶者進(jìn)展為AD的危險 性 增 加 。 目 前 認(rèn) 為APOE-4基因是MCI進(jìn)展為AD的重要預(yù)測因子。九、輕度認(rèn)知功能障礙的預(yù)后九、輕度認(rèn)知功能障礙的預(yù)后 在最初癥狀出現(xiàn)后，哪個MCI患者最有可能在限定的時間內(nèi)(如5年后)成為AD以及是否可能對此進(jìn)行劃分。許多

18、研究嘗試發(fā)現(xiàn)MCI的預(yù)測性標(biāo)志物，這些研究大多對小樣本的患者進(jìn)行有限時間的跟蹤調(diào)查。 Daly和同事研究了通過波士頓媒體篩選出的123例患者，所有患者均符合CDR0.5，并表現(xiàn)出不同程度的記憶喪失。在3年的追蹤調(diào)查后，僅有19%發(fā)展成癡呆，2%是由卒中而發(fā)展的，5%的患者恢復(fù)正常。 依據(jù)CDR分值對認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度進(jìn)行分級的級別在很大程度上預(yù)測了發(fā)展為AD的危險幾率。最輕度者中有4%，較嚴(yán)重記憶喪失者中有67%的患者發(fā)展為AD。但是CDR的得出是很耗時的，臨床醫(yī)師至少要花60-90分鐘，而且使用起來也很復(fù)雜，以至于它仍然局限于在研究項目中使用。 對神經(jīng)精神學(xué)和認(rèn)知學(xué)測量進(jìn)行評估，以判定他們的預(yù)

19、測能力。似乎在診斷為AD前至少會出現(xiàn)兩年時間的認(rèn)知衰退。目前尚不清楚認(rèn)知學(xué)測試是否有足夠的說服力，以用于單個患者水平，而不是用于大樣本的患者群體。同時，抱怨表現(xiàn)出完全認(rèn)知障礙的MCI患者，會有階段性的記憶缺失，他們是易轉(zhuǎn)化為AD高危人群。 對時間概念比較迷惑的MCI患者，或者那些對畫圖有困難的患者，更易于發(fā)展為AD。實際上，其他任何可以定量的異常行均提示MCI發(fā)展為癡呆的危險。 延時詞語回憶測試和執(zhí)行功能是預(yù)測方面最具分辨力的測試方法。但這些測試還不足以精確地預(yù)測單個的MCI病例的后續(xù)發(fā)展。 APOE基因型對于患AD的危險性和形成認(rèn)知衰退危險的影響。APOE-4基因型是非癡呆性認(rèn)知障礙的重要危

20、險因素。在認(rèn)知障礙的老年人中存在APOE-4時，3年中發(fā)生記憶力衰退的幾率更高，APOE-4基因型似乎對衰退程度沒有影響。 在McGilt大學(xué)里對90名遺忘的MCI患者跟蹤3-5年的研究中，APOE-4并不能成為一個有用的預(yù)測指標(biāo),那些缺少APOE-4等位基因的人與其他人發(fā)展為早老性癡呆的結(jié)論幾率相似。 最近的研究將高半胱氨酸的水平作為另一個生物危險因素進(jìn)行研究，但這項研究有待進(jìn)一步證實。低密度脂蛋白的高水平或低密度脂蛋白高密度脂蛋白的高比值都伴隨著隨后診斷為早老性癡呆的更高危險性。 在健康的老年男性和女性中，發(fā)現(xiàn)炎癥的血清標(biāo)志物如白介素6也與認(rèn)知衰退有聯(lián)系。這些生化指標(biāo)單獨或全用于判斷個體的

21、預(yù)后可靠程度還有待進(jìn)一步闡明。 在磁共振成像掃描中，海馬體積的正規(guī)測定、總體積和海馬體積的變化率在預(yù)測發(fā)展為早老性癡呆方面是有力的工具。在內(nèi)嗅區(qū)皮層的早期變化都可以用正電子發(fā)射體層攝影術(shù)來發(fā)現(xiàn)。這些技術(shù)的應(yīng)用在預(yù)測早老性能呆方面很有用，即使認(rèn)識上還很正常時就可進(jìn)行預(yù)測，雖然對于標(biāo)準(zhǔn)單光子發(fā)射計算的機(jī)體層腦部成像進(jìn)行視覺判斷不能進(jìn)行預(yù)測，但對圖像進(jìn)行復(fù)雜的定量可以相當(dāng)精確地進(jìn)行預(yù)測。 用磁共振光譜學(xué)預(yù)測MCI患者出現(xiàn)早老性癡呆的報道很有希望解決預(yù)測方面的問題。在完成注意任務(wù)和在完成記憶任務(wù)時使用FMRI(功能性磁共振成像)，可以在MCI患者中檢查到正電子發(fā)射體層攝影術(shù)激活區(qū)的變化模式。這些技術(shù)將

22、大大加強(qiáng)預(yù)測的準(zhǔn)確性。影像學(xué)在今后將成為一個提供有用指標(biāo)的診斷探索活躍領(lǐng)域。其他如嗅覺測試，血紅素氧化酶，以及CSF-r和A-2等。 在MCI中，相當(dāng)比例可演化為癡呆，包括老年性癡呆、血管性癡呆以及混合性癡呆，但以老年性癡呆為主。近期歐美的幾個研究表明，其演化率為每年12.0%左右，較普通人群中癡呆發(fā)生率約高10倍。因此，MCI患者存在著發(fā)生癡呆的較高危險性，有理由認(rèn)為大量的MCI患者處于AD的臨床前期。而且，研究提示10.015.0%MCI患者在1年內(nèi)，23.0%在2年內(nèi)，34.0%在3年內(nèi)，50.0%在4年內(nèi)可進(jìn)展為AD。如果能早期篩選出MCI患者，并成功進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)，其學(xué)術(shù)意義和社會經(jīng)濟(jì)效益不可估量。 目前尚無足夠長期的縱向研究來觀察5年或10年