國際藥品注冊(美國和歐洲)

1、Your Logo國際藥品注冊國際藥品注冊Here comes your footer Page 2概論概論美國的藥品注冊歐洲藥品注冊Here comes your footer Page 3美國的藥品注冊一、美國新藥評審導(dǎo)論二、臨床前研究三、臨床研究申請四、新藥評審機構(gòu)以及臨床研究申請（IND）的評審五、新藥的臨床試驗六、新藥上市申請（NDA）七、FDA對NDA的評審八、FDA對仿制藥品的評審九、FDA對非處方藥的評審十、新藥的加速上市機制Here comes your footer Page 4一、美國新藥評審導(dǎo)論一、美國新藥評審導(dǎo)論 美國新藥評審是在FDCA中規(guī)定的（任何新藥在上市之前一

2、定要表明它是安全、有效的以及經(jīng)過審批的） 美國的新藥申請一般分為三大類型 , 即創(chuàng)新藥物及其制劑的申請 (NDA) 、仿制藥的申請 (ANDA) 和 OTC (非處方藥) 的申請 新藥的申請包括兩個步驟 , 新藥研究申請 (investigational new drug application , IND) 和新藥申請 (new drug application , NDA)Here comes your footer Page 5二、臨床前研究二、臨床前研究 按FDA的估計，大約需要4年到8年的時間來得到必要的數(shù)據(jù)及信息。對大多數(shù)NCE（新藥物化合物）及大多數(shù)臨床安全性還沒有建立的藥品來說

3、，產(chǎn)生這些數(shù)據(jù)的第一個重要步驟是在動物上進(jìn)行臨床前試驗。 臨床前研究分藥理學(xué)、毒理學(xué)研究，兩者組成了藥品作用的整體- （一）藥理學(xué)研究- 第一階段：藥理作用的篩選- 第二階段：全面的藥理研究 藥效學(xué)研究：量效關(guān)系、藥品的作用時間、作用機制 藥動學(xué)研究：Absorption、Distribution、Metabolism、Excretion- （二）毒理試驗- 1、急毒試驗（LD50）- 2、長毒試驗- 3、致癌試驗- 4、生殖毒性試驗- 5、致突變試驗Here comes your footer Page 6二、臨床前研究二、臨床前研究GLP（藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范）- 當(dāng)申辦者開始研究藥

4、品的安全性數(shù)據(jù)時，就必須符合GLP，以保證臨床前研究及數(shù)據(jù)的質(zhì)量。- 美國的GLP是在1979年6月20日第一次要求- 檢查是FDA推行GLP的一個非常實際的方法。為保證實驗室數(shù)據(jù)的真實、正確，F(xiàn)DA有兩種檢查：事前通知的檢查和突擊檢查- FDA并不對符合GLP的實驗室發(fā)證，換而言之，某實驗室通過GLP檢查并不是永遠(yuǎn)的。Here comes your footer Page 7三、臨床研究申請（三、臨床研究申請（IND） （一）IND應(yīng)包含的內(nèi)容- 動物研究的結(jié)果以闡述該藥用于人體是有理由安全的- 詳細(xì)敘述該藥的組成、來源、生產(chǎn)工藝- 詳細(xì)的臨床實驗計劃書- 其他相關(guān)資料 IND既不需要批準(zhǔn)、

5、也不需要不批準(zhǔn)。如果在30天內(nèi)FDA不同藥品申辦者聯(lián)系，則表明臨床實驗可以開始。只有當(dāng)FDA發(fā)現(xiàn)該藥及所建議的臨床研究不安全時才會采取行動，同藥品申辦者取得聯(lián)系延遲臨床研究。 （二）IND的分類- 商業(yè)用臨床研究申請- 研究用新藥研究申請 （三）對國外臨床試驗數(shù)據(jù)的認(rèn)可如果國外臨床試驗有的話以及已經(jīng)上市的話，這類資料必須包括在IND中。在某些情形下，國外的臨床數(shù)據(jù)可以用于直接支持該藥的上市批準(zhǔn)。（4個條件）- 該研究是由合格的、有經(jīng)驗的研究人員所進(jìn)行的- 研究人員有足夠的設(shè)備- 研究人員保留詳細(xì)的病歷記錄及醫(yī)院記錄，并且FDA能夠得到這些記錄- 執(zhí)行“Declaration of Helsin

6、ki”，最大程度上保證受試者的利益Here comes your footer Page 8四、新藥評審機構(gòu)以及臨床研究申請的評審四、新藥評審機構(gòu)以及臨床研究申請的評審 （一）美國的新藥評審機構(gòu)- 負(fù)責(zé)所有新藥評審的機構(gòu)：CDER、CBER，作為新藥，主要是CDER - 在評審組中有多個不同的評審學(xué)科，其中最為重要的是三個獨立的評審小組分別對IND、NDA及其它申請進(jìn)行評審- 醫(yī)學(xué)或臨床學(xué)科評審小組、化學(xué)學(xué)科小組、藥理學(xué)小組 （二）消費者安全官員（Consumer Safety Offices，CSO）- FDA對每個IND都指定安排一個CSO，在IND以及以后提交的各種申請的評審中，CSO擔(dān)

7、負(fù)著藥品申辦者同F(xiàn)DA聯(lián)絡(luò)工作Here comes your footer Page 9 （三）FDA對IND的評審- 1、IND的初步處理- 2、具體學(xué)科評審小組評審- 3、將評審結(jié)果通知藥品申辦者- 4、撤銷已開始的臨床試驗- IND中包含的信息是不真實的；- 該藥已被證實在人體上使用是不安全的；Here comes your footer Page 10五、新藥的臨床實驗五、新藥的臨床實驗 臨床試驗是藥品上市的最終試驗，通過它來檢測該藥的安全、有效性。但在這些研究中考慮的首要問題就是受試者的安全性 （一）臨床實驗過程中涉及的多方人員- 1、藥品申辦者- 2、FDA的監(jiān)督人員- 3、臨床研

8、究機構(gòu)的研究者- 4、監(jiān)視員- 5、臨床研究機構(gòu)的倫理委員會（IRB）IRB會對臨床研究計劃書進(jìn)行評審，其主要目的是為了保障受試者的權(quán)益- 6、臨床受試者Here comes your footer Page 11五、新藥的臨床實驗五、新藥的臨床實驗 （二）臨床試驗- I期臨床- 在小范圍內(nèi)展開，此階段主要考察該藥的安全性問題，它包括決定該藥的藥理作用、耐藥劑量、毒性、ADME、藥效學(xué)- 對于I期臨床的受試者的選擇，理想的選擇是能夠短期住院的健康成年男性，以便觀察。同樣較為理想的是醫(yī)院的員工以及學(xué)生，因為對他們?nèi)菀走M(jìn)行檢測- II期臨床- 1、繼續(xù)研究該藥的安全性，并首次正式研究該藥的有效性-

9、 2、因考慮到短期的副作用，受試者還是較少，一般為100200例- 3、觀察程度不需要像I期那樣連續(xù)不斷的觀察，只需要符合相應(yīng)的活動- 4、受試者不同：選擇患有該藥預(yù)設(shè)疾病的患者- 5、研究者應(yīng)為該藥所治疾病所在領(lǐng)域有專長的醫(yī)生- 6、對照研究- III期臨床- 受試藥在很多病人中進(jìn)行，從幾百到幾千不等。進(jìn)行III期臨床試驗的目的是為了進(jìn)一步收集該藥安全性、有效性的數(shù)據(jù)以評價該藥的利弊關(guān)系以及給制定藥品使用說明提供足夠的數(shù)據(jù)Here comes your footer Page 12五、新藥的臨床實驗五、新藥的臨床實驗 （三）關(guān)鍵臨床研究- 在III期臨床研究中得到的數(shù)據(jù)包括在不同醫(yī)院、診所、

10、或臨床計劃書規(guī)定的其他地方所進(jìn)行的對照及非對照試驗而產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。但FDA最為關(guān)注并以此作為批準(zhǔn)NDA的一些數(shù)據(jù)是在聯(lián)邦法規(guī)中稱為“充分的對照研究”中得出的數(shù)據(jù)，這些研究也稱為臨床關(guān)鍵研究- 1、對照研究 2、盲法設(shè)計 3、隨機 4、有足夠的試驗人群 （四）臨床試驗的提前終止- 1、發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用- 2、同現(xiàn)存的藥品相比缺乏明顯的效果- 3、盡管有明顯的療效，但危險也很大，并且療效不足于超過危險- 4、有明顯的數(shù)據(jù)證明該藥是安全、有效的Here comes your footer Page 13五、新藥的臨床實驗五、新藥的臨床實驗 （五）GCP（藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范） 制定GCP的主要內(nèi)

11、容有二個：制定確保臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量、完整的程序；盡可能保護(hù)受試者的權(quán)益。GCP從本質(zhì)上說就是規(guī)定了臨床試驗各方的職責(zé)- 1、倫理委員會（IRB） 一個臨床研究計劃要獲得IRB的批準(zhǔn)就必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)- （1）受試人風(fēng)險最小化 （2）受試人的風(fēng)險必須與預(yù)期的收益效果相符合（3）受試人的篩選必須公平 （4）知情同意書必須是受試人自己簽署或合法的授權(quán)委托人代簽 （5）知情同意書必須采用書面形式 （6）試驗方案必須包括對于數(shù)據(jù)的監(jiān)測規(guī)定以確保受試人的安全 （7）必要時，試驗方案應(yīng)有規(guī)定保護(hù)受試人的隱私和保護(hù)數(shù)據(jù)的機密性- 2、知情同意書 （GCP規(guī)定受試者在參與試驗之前必須被通知一下一些信息：）- （

12、1）所進(jìn)行研究的描述（2）任何合理預(yù)見的危險或不適 （3）任何合理預(yù)見能獲得的好處 （4）如果發(fā)生對受試者不利狀況，可選用的合適程序 （5）有關(guān)受試者記錄的保密程度，并批準(zhǔn)FDA能夠檢查這些記錄 （6）一旦傷害出現(xiàn)，是否有任何補償以及醫(yī)學(xué)治療以及聯(lián)系方式 （7）說明該研究為自愿，拒絕、停止參與臨床研究不會受到相應(yīng)的懲罰，或失去本應(yīng)有的好處Here comes your footer Page 14六、新藥上市申請（六、新藥上市申請（NDA） 所有的新藥要在美國上市必須經(jīng)過新藥評審過程，為了獲得批準(zhǔn)，在NDA中包含的數(shù)據(jù)必須能夠使FDA評審員對以下幾點做出決定：-1、是否該藥在預(yù)定用途上是安全、

13、有效的，以及使用該藥后的效益超過了風(fēng)險-2、所建議的標(biāo)簽是否合適-3、是否在生產(chǎn)中使用的方法、質(zhì)控措施足以保證該藥性質(zhì)、濃度、質(zhì)量、純度NDA的內(nèi)容格式要求在CTD中有規(guī)定Here comes your footer Page 15七、七、FDA對對NDA的評審的評審在許多方面，NDA的評審?fù)琁ND的評審有點類似，一般他們兩個在同一個評審組評審；評審他們的人員也是相同的。然而，至少有兩點明顯的區(qū)別：- NDA更為復(fù)雜（耗時?。? NDA的法律意義較IND的法律意義更加重要（無數(shù)的患者?。〩ere comes your footer Page 16 NDA Review Process （一）N

14、DA的分配（60天） （二）NDA在藥品評審小組 的評審 （三）達(dá)成批準(zhǔn)決定 （四）FDA的Action Letters （180天） 批準(zhǔn)信 可被批準(zhǔn)信 拒絕信 Here comes your footer Page 17八、八、FDA對仿制藥品的評審對仿制藥品的評審 藥品申辦者為獲得FDA對仿制藥品的上市批準(zhǔn)可向FDA遞交簡明新藥申請（ANDA） 負(fù)責(zé)評審ANDA的是FDA的藥品評價研究中心下設(shè)的仿制藥品辦公室(OGD) 仿制藥品申請被冠以“簡化”是因為一般不要求提交證明安全性和有效性的臨床前研究和臨床試驗的數(shù)據(jù) 簡化新藥申請的評審重點是生物等效性審查，化學(xué)微生物審查和標(biāo)簽審查Here c

15、omes your footer Page 18Generic Drug Review ProcessHere comes your footer Page 19九、九、FDA對非處方藥的評審對非處方藥的評審對每類非處方藥，F(xiàn)DA都制定了一個專論，凡符合專論的藥品，可以直接作為非處方藥上市而不必得到FDA的批準(zhǔn)。但如不符合專論，則必須單獨經(jīng)過新藥申請評審過程，但這一過程主要用于新的活性成分第一次作為非處方藥的情況FDA對非處方藥的評審主要由FDA藥品評價研究中心下設(shè)的第五評審小組負(fù)責(zé)Here comes your footer Page 20OTC Drug Review Process He

16、re comes your footer Page 21十、新藥的加速上市機制十、新藥的加速上市機制 （一）新藥的加速審批- （1）允許局外評審- （2）擴(kuò)大顧問委員會的作用- （3）擴(kuò)大倫理委員會的職能- （4）對有效性標(biāo)準(zhǔn)的彈性解釋- （5）對國外所批準(zhǔn)新藥的認(rèn)可 （二）治療IND- 根據(jù)這個程序，在新藥正式批準(zhǔn)上市之前，患有嚴(yán)重疾病的患者就能獲得該新藥。只要該藥符合以下標(biāo)準(zhǔn)- 該藥確是治療嚴(yán)重疾病的- 對所治的疾病目前沒有相應(yīng)的可選療法- 已經(jīng)初步證明該藥對某些患者是有益處的- 臨床研究應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行驗證是否該藥確有其效 （三）Parallel Track- 此程序?qū)⒈M早獲得試驗新藥擴(kuò)大到A

17、ids及其它HIV相關(guān)的疾病Here comes your footer Page 22歐洲藥品注冊一、歐盟藥品上市的變革二、集中程序三、非集中程序四、快速上市機制Here comes your footer Page 23一、一、歐盟藥品上市的變革 多國藥品評審程序- 藥品經(jīng)一國獲得批準(zhǔn)，自然也獲得其余成員國的認(rèn)可- 旨在減少歐共體成員國內(nèi)部重復(fù)的藥品審批工作，加快新藥上市進(jìn)程，統(tǒng)一藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)- 未能達(dá)到預(yù)期結(jié)果，歐共體各成員國不愿意承認(rèn)別國的新藥審批結(jié)果 協(xié)商藥品評審程序- 主要針對生物技術(shù)或其它高技術(shù)產(chǎn)品- CPMP主要起協(xié)調(diào)作用，由藥品申請人指定的一國對申請進(jìn)行評審，所有其它成員國被

18、邀請來參與評審，發(fā)表他們各自的意見，由CPMP做出最終意見Here comes your footer Page 24二、集中程序二、集中程序 （一）集中審批程序（Centralized Procedure ）- 藥品的集中審批程序是藥品在歐盟各國都能獲得上市的重要注冊審批程序之一- 負(fù)責(zé)集中審批的機構(gòu)是EMEA- 集中審批程序是藥品迅速在歐洲上市銷售的最有效率、最快捷的途徑- 通過歐盟集中審批程序獲得的藥品上市許可，可以在任何一個成員國的市場上自由流通、銷售- 但是如果藥品經(jīng)由集中審批程序而不被批準(zhǔn)，那么，該產(chǎn)品將很難通過其他審批程序獲得上市許可，并且現(xiàn)有的已經(jīng)獲得的成員國上市許可或通過多國

19、認(rèn)可程序獲得的一系列上市許可都有可能受到負(fù)面影響。Here comes your footer Page 25二、集中程序二、集中程序 1、集中程序?qū)徟幤返念悇e- （1）生物制品（強制）- （2）新藥（自愿） 2、集中審批程序的過程集中審批的具體程序分為兩個階段- （1）申報資料的審評階段，大約一年時間（210天）- （2）審評結(jié)論形成階段，90天左右 經(jīng)集中審批程序獲得上市許可有效期為5年，延長有效期的申請必須在有效期滿前3個月遞交到EMEA，但有效期總時間不能超過10年Here comes your footer Page 26二、集中程序二、集中程序 （二）集中程序的特殊形式歐共體裁決

20、程序- 歐共體裁決審評程序是指當(dāng)一個藥品通過互認(rèn)可程序?qū)徟赡軙o公眾健康帶來風(fēng)險，換而言之，即在成員國對某個藥品上市許可的申請是否批準(zhǔn)不能形成統(tǒng)一的審評結(jié)論時，可以將這個有爭議的案例委托給歐共體進(jìn)行裁決- 該審批程序由歐共體CHMP組織對申請的藥品重新進(jìn)行科學(xué)審評后，形成一個對有關(guān)成員國有約束力的決議Here comes your footer Page 27三、非集中程序三、非集中程序 非集中程序（Decentralized Procedure）是指藥品首先在一個國家上市后再轉(zhuǎn)向其他國家 （一）成員國審批程序（Independent National Procedure，INP）- 藥品的成員國審批程序是指歐盟成員國各自的藥審部門負(fù)責(zé)對藥品進(jìn)行獨立審判的過程，其適用范圍是除