第九章基團保護

1、第九章第九章 基團保護在藥物合成中的應用基團保護在藥物合成中的應用n學習目標：學習目標：n了解基團保護的含義、方法及其應用，理想保護基的要求；n掌握醇、酚羥基的保護方法，了解各類保護法特點、脫保護方法及其應用；n掌握氨基的保護方法，了解各類保護法的特點、脫保護方法及其應用；n掌握羧酸的oh鍵和硫醇的sh鍵的保護方法，了解各類保護法的特點、脫保護方法及其應用；n掌握醛、酮羰基的保護方法，了解各類保護法的特點、脫保護的方法及其應用。 4學時學時 一、基團保護含義一、基團保護含義二、保護基的要求二、保護基的要求理想保護基的要求：n引入保護基的試劑應易得、穩(wěn)定及無毒；n保護基不帶有或不引入手性中心；n

2、保護基在整個反應過程中是穩(wěn)定的；n保護基的引入及脫去，收率是定量的；n脫保護后，保護基部分與產(chǎn)物容易分離。第一節(jié)第一節(jié) 醇、酚羥基的保護醇、酚羥基的保護一、醚類衍生物一、醚類衍生物1.甲醚甲醚 應用應用：硫酸二甲酯、濃氫氧化鈉溶液或碘甲烷與氧化銀中進行，采用dmf或dmso作溶劑加速反應。脫甲基方法脫甲基方法：酸解（如lewis酸2.叔丁基醚叔丁基醚常用的催化劑有濃硫酸或三氟化硼磷酸絡合物。3.芐醚芐醚 n用于保護糖類及氨基酸中的醇羥基4烯丙醚烯丙醚n烯丙醚可用醇與烯丙基溴在堿催化下制備。n在中等酸性及堿性條件下是穩(wěn)定的5三甲基硅烷醚三甲基硅烷醚n優(yōu)點：引入及脫去的條件均非常緩和。n方法：在有

3、機堿（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷以及在酸性催化劑存在下加入六甲基三硅烷胺。n保護劑：三甲基硅烷、二甲基異丙基硅烷基、二甲基叔丁基硅烷基、三芐基硅烷基等。二、羧酸酯衍生物二、羧酸酯衍生物1.甲酸酯甲酸酯n 特點是易于形成，并可以在乙?；捌渌；嬖谙逻x擇性地脫除。n甲酰化的方法，可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的過氯酸；甲酸/醋酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及dmf和苯甲酰氯的加成物等法制備。脫甲?；鶆t可用碳酸氫鉀/稀甲醇或其他緩和堿性試劑2乙酸酯乙酸酯n保護方法保護方法：用醋酐、乙酰氯、醋酸乙酯、醋酸五氟苯酯等試劑進行?；?。在應用醋酐或酰氯時，用吡啶、dmap、tmeda以及三氟化

4、硼的乙醚復合物來催化。n脫保護脫保護2.苯甲酸酯及其衍生物苯甲酸酯及其衍生物n苯甲酸酯衍生物的制備可采用酰氯、酸酐以及某些活性酯和酰胺等方法。在多羥基化合物中苯甲酰化比乙?；哂羞x擇性。伯醇和e-鍵醇的羥基優(yōu)先被保護，但若以bu2o2及ph3p為試劑則位阻大的羥基發(fā)生?；夜鈱W活性醇發(fā)生構型反轉；在相轉移催化劑存在下，采用不同的溶劑也可以進行選擇性苯甲?；苯甲酸酯的水解活性比乙酸酯低，苯甲酸酯的分解一般在甲醇中加入堿性催化劑即可（如naoh、et3n、koh等），或利用格氏試劑在硅醚存在下選擇性脫除苯甲?；?。利用o-二溴甲基苯甲酰氯與核苷羥基生成的酯在接近中性的條件下水解，ag+、嗎啉

5、和微量堿可催化這一反應。水解時二溴甲基在ag+的幫助下轉化為甲?；?，苯甲酸酯在鄰位甲?；鶇⑴c下很容易水解。三、縮醛和縮酮衍生物三、縮醛和縮酮衍生物1環(huán)縮醛（酮）衍生物環(huán)縮醛（酮）衍生物保護基：異亞丙基縮酮及苯亞甲基縮醛，甲基及亞乙基基縮醛。護基的引入是將二醇與相應的羰基化合物在酸性催化劑存在下進行反應。1環(huán)縮醛（酮）衍生物環(huán)縮醛（酮）衍生物n亞乙基縮醛 亞乙基縮醛保護基廣泛應用于糖化學中。n苯亞甲基縮醛 苯亞甲基保護廣泛用于糖及甘油酯化學。n異亞丙基縮酮 環(huán)狀異亞丙基縮酮作為二醇的保護基比其它縮醛及縮酮用得廣泛。2環(huán)狀原甲酸酯衍生物環(huán)狀原甲酸酯衍生物n在寡核苷酸的合成研究中，要求找到另一種二醇

6、的保護基，它應比異亞丙基基更容易在酸性中水解，結果發(fā)現(xiàn)甲氧及乙氧次甲基能符合這一要求。3環(huán)狀碳酸酯衍生物環(huán)狀碳酸酯衍生物n環(huán)狀碳酸酯保護基廣泛用于糖化學，其次是核苷及甘油酯化學方面。n環(huán)狀碳酸酯保護基對酸性試劑比較穩(wěn)定 第二節(jié)第二節(jié) 氨基的保護氨基的保護一、形成一、形成nc鍵保護鍵保護1?；苌秕；苌锓椒ǎ簩被；D變成酰胺。穩(wěn)定性次序為：苯甲?；阴；柞；鶈熙；瘑熙；?可用甲酰基、乙酰基及取代乙?；Ｗo氨基。1?；苌秕；苌飊鄰苯二甲?；捌渌；彵蕉柞；捌渌；?非常穩(wěn)定的鄰苯二甲酰亞胺五員環(huán)衍生物是保護伯胺的好方法，可將胺與鄰苯二甲酸酐的混合物在150200加熱

7、制備。2氨基甲酸酯類衍生物氨基甲酸酯類衍生物n芐氧羰酰基芐氧羰?；?通常氨基甲酸酯由胺與特定的氯代或疊氮甲酸酯作用制備。 脫除芐氧羰基多采用pd為催化劑的催化氫化反應或以環(huán)己烯等為供氫體的催化氫化轉移反應等方法，也可采用鹵代三甲硅烷來分解2氨基甲酸酯類衍生物氨基甲酸酯類衍生物n叔丁氧羰?；宥⊙豸术；?用氨基酸與氯代甲酸叔丁酯等?；瘎┓磻缮砂被姿崾宥□?，該酯對氫解、鈉在液氨中、堿分解、肼解條件是穩(wěn)定的，沒有明顯的消旋化。其分解多在酸性條件下進行。如hcl etoac、cf3cooh phsh、hbr hoa或10%h2so4等。 3烴基衍生物烴基衍生物保護氨基的基團：芐基及苯甲基n芐基

8、用胺與氯化芐在堿存在下，制備胺的單及雙芐基衍生物。雙芐基衍物可以選擇催化氫化氫解為單芐基衍生物，進一步催化氫化或鈉/液氨還原，可將芐基脫去。n三苯甲基 三苯甲基的主要優(yōu)點是易于在緩和條件下脫去。在多肽合成中，三苯甲基可用于保護 氨基酸的氨基，應用于青霉素的合成中。由于位阻大，不僅屏障了氨基，也有利于形成 內酰胺小環(huán)。例如青霉素v的合成。二、質子化及螯合作用二、質子化及螯合作用1.質子化作用質子化作用n理論上氨基保護最簡單的辦法，就是將胺完全質子化，用去氮原子上的未共用電子對，以削弱其親核性能。n實際上，在強酸性條件下進行的合成反應很少，所以此法只適用于保護氨基以防止氧化。2.螯合作用螯合作用n

9、另一個類似但更有效的保護方法是使氮上的未共用電子對形成螯合，如在 及 氨基酸中形成穩(wěn)定的過渡金屬絡合物。這樣酪氨酸的銅絡合物與苯甲酰氯反應時，生成苯甲酸酯而不發(fā)生氮原子上的苯甲?；５谌?jié)第三節(jié) 羧酸的羧酸的oh鍵鍵及硫醇的及硫醇的sh鍵的保護鍵的保護n羧酸分子-oh中的氫常用酯的形式來保護。巰基保護主要有硫醚、硫縮醛及硫醇酯三類。一、羧酸衍生物一、羧酸衍生物1.取代乙酯取代乙酯n取代乙酯是使乙酯的乙基上增加取代基后，使酯基易發(fā)生烷氧鍵斷裂，乙基以烯的形式消除。n取代乙基有：,-三氯乙基，甲硫乙基，對硝基苯硫乙基和對甲苯磺酰乙基等。n制備可用羧酸與醇直接酯化法。,-三氯乙酯和對甲苯磺酰乙酯還可

10、用羧酸與相應的醇在dcc存在下直接縮合得到。 取代乙酯的制備取代乙酯的制備n,-三氯乙酯用鋅/醋酸在0下脫去。2.叔丁酯叔丁酯n叔丁酯是由酰氯與叔丁醇在堿（如吡啶）存在下或羧酸與異丁烯在硫酸催化下來制備.n他們對氫解穩(wěn)定.n在通常情況下，對氨解和堿催化水解也穩(wěn)定.n叔丁酯保護基可用于某些不適宜用堿皂化脫除保護基的化合物。n芐基在芳香環(huán)或次甲基上取代可以改變其對酸的敏感性.n在芐基上連有給電子基時，能促進芐酯的酸催化烷氧鍵斷裂，而連吸電子基時則增加酯對酸水解的穩(wěn)定性.二、硫醇衍生物二、硫醇衍生物1.硫醚硫醚 是硫醇保護基n常見的保護基有芐基、取代芐基、三苯甲基及叔丁基硫醚n通常用親核性取代反應來

11、制備制備方法: 在堿催化下，將硫醇轉變?yōu)橛H核性更強的硫醇鹽離子，再與試劑反應?；驅⒋?、烯、鹵代物在酸催化下，生成碳正離子，然后再與硫醇反應。 2.半硫縮醛、硫縮醛及其有關衍生物半硫縮醛、硫縮醛及其有關衍生物n半胱氨酸或其他硫醇的半硫縮醛或硫縮醛可在酸或堿催化下制備。n不足之處在于引入此保護基后，形成了一個新的手性中心，生成非對映異構體的混合物。n半硫縮醛衍生物比s-三苯甲醚衍生物易水解。ns-四氫吡喃基可用溴化氫/三氟醋酸脫除保護。第四節(jié)第四節(jié) 醛酮羰基的保護醛酮羰基的保護一、縮醛和縮酮衍生物一、縮醛和縮酮衍生物1.二甲基和二乙基衍生物二甲基和二乙基衍生物n羰基化合物的二烴基衍生物制備：醇在酸

12、性離子交換樹脂存在下；原甲酸酯或四甲氧基硅烷在酸催化下；低沸點的縮酮如2,2-二甲氧基丙烷在酸催化下。但這此些反應只適合于醛及位阻小的酮以制備相應的縮醛和縮酮。2.環(huán)縮醛和環(huán)縮酮環(huán)縮醛和環(huán)縮酮n二醇可用環(huán)縮醛（酮）來保護n其制備方法與前述二烷基縮醛和縮酮相似?？蓪Ⅳ驶衔锱c乙二醇在酸性催化劑存在下，用恒沸蒸餾脫水法；也可用原甲酸酯或低沸點酮縮酮交換法來制備。n催化劑可用芳香磺酸，但當羰基化合物中具有敏感基團時，可采用吡啶鹽酸鹽。對于活潑的酮可以用丙二酸或己二酸催化。除乙二醇外，其他二醇如1,3-丙二醇，2,2-二甲基-1,3-丙二醇也能生成環(huán)狀縮醛或縮酮。二、半硫和硫代縮醛（酮）二、半硫和硫

13、代縮醛（酮）1.半硫縮酮半硫縮酮n半硫縮酮可由2-巰基乙醇與酮在酸催化下生成（縮醛的應用很少）。n可在緩和催化劑存在下，用無水硫酸鈉為脫水劑，在室溫下制得。n也可以采用三氟化硼/醋酸進行恒沸脫水制備.2硫縮醛和硫縮酮硫縮醛和硫縮酮n硫縮醛（酮）可用羰基化合物與硫醇或二硫醇在酸（氯化氫）或lewis酸（bf3/hoac；zncl2/diox）催化下制得。n硫縮酮對絕大多數(shù)堿性或中性反應條件是穩(wěn)定的n硫縮酮（醛）用raney鎳氫解還原成相應的烴基 n用酸斷裂硫縮醛（酮）結果常常不令人滿意?？稍诓煌軇┲杏霉}、或在丙酮中用氯化汞與碳酸鎘處理。也可以采用氯化硫酰在濕硅膠存在下，室溫氧化脫去保護，可以得定量收率的酮。三、烯醇和烯胺衍生物三、烯醇和烯胺衍生物1.烯醚和硫代烯醚烯醚和硫代烯醚 2烯胺烯胺新技術新技術 超聲波用于有機合成超聲波用于有機合成n超聲波作為一種新的能量形式用于有機合成，具有方便、迅速、有效和安全等優(yōu)點。n超聲波在有機合成中的應