臨床藥理學(xué)：11第十一章時辰藥理學(xué)與臨床合理用藥

1、第十一章 時辰藥理學(xué)與臨床合理用藥 1 1目 錄第1節(jié) 概述第2節(jié) 時辰藥理學(xué)對藥動學(xué)的影響第3節(jié) 時辰藥理學(xué)對藥效學(xué)的影響第4節(jié) 時辰藥理學(xué)的臨床應(yīng)用2 2 時辰藥理學(xué)是研究藥物與生物的內(nèi)源性周期節(jié)律變化關(guān)系的科學(xué)。第1節(jié) 概述 生物節(jié)律（biological rhythm)：機體內(nèi)各種不同的生理活動按一定的時間順序發(fā)生變化，稱為生物節(jié)律。3 3第1節(jié) 概述 長時程節(jié)律（如月經(jīng)周期） 中時程節(jié)律（24小時晝夜節(jié)律） 短時程節(jié)律（如心跳、呼吸節(jié)律） 近年節(jié)律性：冬眠、洄游、遷徙4 4 生物鐘中樞：下丘腦的視交叉上核（SCN）5 5 光刺激信息是形成晝夜節(jié)律的最主要外部條件 外界光刺激信號如何傳

2、到生物中樞 視網(wǎng)膜-下丘腦-視交叉上核；不同于經(jīng)典的 視覺通路（視網(wǎng)膜-視神經(jīng)-皮層通路）生物鐘特點6 6谷氨酸（glutamate, Glu）是RHT的主要神經(jīng)遞質(zhì)生物節(jié)律的內(nèi)源性特征人和動物處在完全黑暗的環(huán)境中，24小時節(jié)律仍然存在，但節(jié)律時相逐漸漂移生物鐘特點7 7生物三節(jié)律體力節(jié)律 情緒節(jié)律 智力節(jié)律8 8常見的晝夜節(jié)律睡眠覺醒的晝夜節(jié)律體溫、血壓和心率的晝夜節(jié)律：體溫、心率：晝夜節(jié)律和睡眠體溫、心率：晝夜節(jié)律和睡眠覺醒節(jié)律同覺醒節(jié)律同步，白天覺醒期，體溫較高、心率較快；夜步，白天覺醒期，體溫較高、心率較快；夜間睡眠時，體溫較低，心率較慢。間睡眠時，體溫較低，心率較慢。血壓：收縮壓和舒

3、張壓晝高夜低；平均動脈血壓：收縮壓和舒張壓晝高夜低；平均動脈壓也有相同的節(jié)律。壓也有相同的節(jié)律。9 9常見的晝夜節(jié)律單胺類遞質(zhì)的晝夜節(jié)律：腦內(nèi)腦內(nèi)5-HT5-HT含量晝期高于夜期；含量晝期高于夜期；血漿和腦內(nèi)色苷酸含量的晝夜節(jié)律和血漿和腦內(nèi)色苷酸含量的晝夜節(jié)律和5-HT5-HT正好正好相反；相反；鼠腦內(nèi)多巴胺和去甲腎上腺素峰值都出現(xiàn)在夜鼠腦內(nèi)多巴胺和去甲腎上腺素峰值都出現(xiàn)在夜間。間。1010 血液，尿液、唾液成分的晝夜節(jié)律血糖的特點是晝低夜高、胰島素濃度在明期較低血糖的特點是晝低夜高、胰島素濃度在明期較低而胰高血糖素濃度在明期較高；而胰高血糖素濃度在明期較高；游離脂肪酸含量在明期較高；游離脂肪

4、酸含量在明期較高；血紅蛋白、血細(xì)胞比容具有晨高夜低的特點；血紅蛋白、血細(xì)胞比容具有晨高夜低的特點；1111 血液，尿液、唾液成分的晝夜節(jié)律總蛋白質(zhì)、尿酸、血清鉀具有晝高夜低的特點，總蛋白質(zhì)、尿酸、血清鉀具有晝高夜低的特點，尿素氮、甘油三脂、無機鱗、血清淀粉酶和堿性尿素氮、甘油三脂、無機鱗、血清淀粉酶和堿性磷酸酶則具有夜高晝低的特點；磷酸酶則具有夜高晝低的特點；尿中電解質(zhì)中的鈉、鉀、磷酸鹽和肌酐等谷值在尿中電解質(zhì)中的鈉、鉀、磷酸鹽和肌酐等谷值在4:004:008:008:00，而峰值在正午到傍晚。，而峰值在正午到傍晚。1212 內(nèi)分泌具有晝夜節(jié)律各種激素的合成和分泌都有一定的節(jié)律，大多各種激素的

5、合成和分泌都有一定的節(jié)律，大多有晝夜節(jié)律。有晝夜節(jié)律。人體腎上腺皮質(zhì)激素的分泌午夜入睡前最少，人體腎上腺皮質(zhì)激素的分泌午夜入睡前最少，清晨覺醒后達到峰值；清晨覺醒后達到峰值；人體催乳素分泌量夜間睡眠時明顯多于白天覺人體催乳素分泌量夜間睡眠時明顯多于白天覺醒時。醒時。1313分 類時辰藥理學(xué)主要研究內(nèi)容包括兩方面：一方面是研究機體的生物節(jié)律對藥物作用或藥物體內(nèi)過程的影響，即時辰藥動學(xué)；另一方面研究藥物在機體生物節(jié)律的影響下對機體的作用，即時辰藥效學(xué)。1414第2節(jié) 時辰藥理學(xué)對藥動學(xué)的影響機體晝夜節(jié)律性對藥動學(xué)的影響表現(xiàn)在影響藥物的吸收、分布、代謝及排泄。1515一、機體節(jié)律性對藥物吸收的影響

6、早晨服用較晚上服用Cmax升高，tmax縮短的傾向 茶堿：Cmax升高，tmax縮短，t1/2和AUC無 差別，注射時差異消失阿米替林：結(jié)果與前者相似1616二、機體晝夜節(jié)律對分布、蛋白結(jié)合的影響 血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因而血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，藥物動、藥效學(xué)可能產(chǎn)生節(jié)律性地西泮口服給藥：早9：00 Cmax升高，tmax縮短，t1/2和AUC無變化靜脈注射給藥：早9：00給藥，4h內(nèi)血中總濃度高于晚間給藥，血漿蛋白結(jié)合率也高1717地西泮口服給藥與注射給藥的藥動學(xué)時辰變化1818三、機體節(jié)律性對藥物代謝的影響 動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性環(huán)己巴比妥引起的睡眠持續(xù)時間酶活性最低的

7、時間段酶活性最低的時間段( (明期明期) )最長最長酶活性最高的時間段酶活性最高的時間段( (暗期暗期) )最短最短1919三、機體節(jié)律性對藥物代謝的影響 動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性阿司匹林6：00時給藥，消除慢、半衰期長某些抗腫瘤藥以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性2020四、機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響 尿的pH有晝夜節(jié)律性水楊酸、阿司匹林等依賴尿的pH從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律慶大霉素0 0時給藥：時給藥：CLCL降低，降低，t t1/21/2延長，延長，AUCAUC增大增大8 8或或1616時給藥：藥動學(xué)參數(shù)無差別時給藥：藥動學(xué)參數(shù)無差別2121藥物毒

8、性的晝夜節(jié)律慢性毒性亞急性毒性急性毒性尼可剎米：同一劑量，14:00-67%，2:00-33%氨茶堿：LD50給藥，12:00-63%，16%-75%，24:00及4:00-10%第3節(jié) 時辰動力學(xué)對藥效學(xué)的影響2222藥物療效的晝夜節(jié)律傳統(tǒng)觀念：藥物強度與藥物劑量或濃度呈正比洋地黃：夜間用藥較白天用藥，敏感性高40倍普萘洛爾：14:00用藥作用最明顯（Cmax和AUC最高）青霉素皮試：反應(yīng)峰值23:322323藥物療效的晝夜節(jié)律傳統(tǒng)觀念：藥物強度與藥物劑量或濃度呈正比他汀類降血脂藥：膽固醇合成主要在夜間合成，因此晚間給藥作用強茶堿：支氣管哮喘多夜間發(fā)作，受腎上腺素、組胺等影響，緩釋劑晚間給藥

9、優(yōu)于一日兩次給藥2424一、腎上腺皮質(zhì)激素與時辰藥理學(xué)全日量早8點給藥優(yōu)于等量多次給藥先多后少優(yōu)于一日一次給藥方案第4節(jié) 時辰藥理學(xué)的臨床應(yīng)用2525糖尿病人在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節(jié)律性。胰島素的降血糖作用，不論對健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨5時至9時對胰島素最敏感，低劑量給藥可獲效果。二、糖尿病與胰島素時辰治療2626 24h人體對胰島素的需求量2727盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量試驗最差)，而且其作用增強的程度較胰島素更大。上午8點可口服作用強而持久的降糖藥

10、物，使藥效與體內(nèi)血糖濃度變化的規(guī)律相適應(yīng)。2828三、心血管藥物的時辰藥理學(xué)人體血壓的波動：612點較高水平受體阻斷劑和鈣通道阻斷劑對白晝的血壓和 心率效果優(yōu)于夜間對凌晨的血壓升高和心率失常效果不佳高血壓的時辰治療2929心肌梗死早晨的發(fā)病率增加，910點達高峰不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作高峰集中在612點傳統(tǒng)的維持血藥濃度穩(wěn)定的觀點待思考硝酸甘油、地爾硫卓效果上午優(yōu)于下午，但普萘洛爾相反心絞痛的時辰治療3030哮喘發(fā)作的晝夜節(jié)律與時辰治療呼吸困難在23:005:00，發(fā)作多見于凌晨過敏原的敏感性增加、交感水平下降、乙酰膽堿和組胺敏感性增加、糖皮質(zhì)激素水平下降2受體激動劑可采取晨低夜高的給藥方法，腎上腺素和異丙腎上腺素晨間用藥效果好3131哮喘發(fā)作的晝夜節(jié)律與時辰治療糖皮質(zhì)激素：清晨用藥效果好，副作用小氨茶堿：白天吸收較快，而晚間吸收較慢，可采取日低夜高的給藥方案3232正常細(xì)胞周期存在日周期節(jié)律性；緩慢