臨床藥理學(xué)：11第十一章時(shí)辰藥理學(xué)與臨床合理用藥

1、第十一章 時(shí)辰藥理學(xué)與臨床合理用藥 1 1目 錄第1節(jié) 概述第2節(jié) 時(shí)辰藥理學(xué)對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響第3節(jié) 時(shí)辰藥理學(xué)對(duì)藥效學(xué)的影響第4節(jié) 時(shí)辰藥理學(xué)的臨床應(yīng)用2 2 時(shí)辰藥理學(xué)是研究藥物與生物的內(nèi)源性周期節(jié)律變化關(guān)系的科學(xué)。第1節(jié) 概述 生物節(jié)律（biological rhythm)：機(jī)體內(nèi)各種不同的生理活動(dòng)按一定的時(shí)間順序發(fā)生變化，稱為生物節(jié)律。3 3第1節(jié) 概述 長(zhǎng)時(shí)程節(jié)律（如月經(jīng)周期） 中時(shí)程節(jié)律（24小時(shí)晝夜節(jié)律） 短時(shí)程節(jié)律（如心跳、呼吸節(jié)律） 近年節(jié)律性：冬眠、洄游、遷徙4 4 生物鐘中樞：下丘腦的視交叉上核（SCN）5 5 光刺激信息是形成晝夜節(jié)律的最主要外部條件 外界光刺激信號(hào)如何傳

2、到生物中樞 視網(wǎng)膜-下丘腦-視交叉上核；不同于經(jīng)典的 視覺通路（視網(wǎng)膜-視神經(jīng)-皮層通路）生物鐘特點(diǎn)6 6谷氨酸（glutamate, Glu）是RHT的主要神經(jīng)遞質(zhì)生物節(jié)律的內(nèi)源性特征人和動(dòng)物處在完全黑暗的環(huán)境中，24小時(shí)節(jié)律仍然存在，但節(jié)律時(shí)相逐漸漂移生物鐘特點(diǎn)7 7生物三節(jié)律體力節(jié)律 情緒節(jié)律 智力節(jié)律8 8常見的晝夜節(jié)律睡眠覺醒的晝夜節(jié)律體溫、血壓和心率的晝夜節(jié)律：體溫、心率：晝夜節(jié)律和睡眠體溫、心率：晝夜節(jié)律和睡眠覺醒節(jié)律同覺醒節(jié)律同步，白天覺醒期，體溫較高、心率較快；夜步，白天覺醒期，體溫較高、心率較快；夜間睡眠時(shí)，體溫較低，心率較慢。間睡眠時(shí)，體溫較低，心率較慢。血壓：收縮壓和舒

3、張壓晝高夜低；平均動(dòng)脈血壓：收縮壓和舒張壓晝高夜低；平均動(dòng)脈壓也有相同的節(jié)律。壓也有相同的節(jié)律。9 9常見的晝夜節(jié)律單胺類遞質(zhì)的晝夜節(jié)律：腦內(nèi)腦內(nèi)5-HT5-HT含量晝期高于夜期；含量晝期高于夜期；血漿和腦內(nèi)色苷酸含量的晝夜節(jié)律和血漿和腦內(nèi)色苷酸含量的晝夜節(jié)律和5-HT5-HT正好正好相反；相反；鼠腦內(nèi)多巴胺和去甲腎上腺素峰值都出現(xiàn)在夜鼠腦內(nèi)多巴胺和去甲腎上腺素峰值都出現(xiàn)在夜間。間。1010 血液，尿液、唾液成分的晝夜節(jié)律血糖的特點(diǎn)是晝低夜高、胰島素濃度在明期較低血糖的特點(diǎn)是晝低夜高、胰島素濃度在明期較低而胰高血糖素濃度在明期較高；而胰高血糖素濃度在明期較高；游離脂肪酸含量在明期較高；游離脂肪

4、酸含量在明期較高；血紅蛋白、血細(xì)胞比容具有晨高夜低的特點(diǎn)；血紅蛋白、血細(xì)胞比容具有晨高夜低的特點(diǎn)；1111 血液，尿液、唾液成分的晝夜節(jié)律總蛋白質(zhì)、尿酸、血清鉀具有晝高夜低的特點(diǎn)，總蛋白質(zhì)、尿酸、血清鉀具有晝高夜低的特點(diǎn)，尿素氮、甘油三脂、無機(jī)鱗、血清淀粉酶和堿性尿素氮、甘油三脂、無機(jī)鱗、血清淀粉酶和堿性磷酸酶則具有夜高晝低的特點(diǎn)；磷酸酶則具有夜高晝低的特點(diǎn)；尿中電解質(zhì)中的鈉、鉀、磷酸鹽和肌酐等谷值在尿中電解質(zhì)中的鈉、鉀、磷酸鹽和肌酐等谷值在4:004:008:008:00，而峰值在正午到傍晚。，而峰值在正午到傍晚。1212 內(nèi)分泌具有晝夜節(jié)律各種激素的合成和分泌都有一定的節(jié)律，大多各種激素的

5、合成和分泌都有一定的節(jié)律，大多有晝夜節(jié)律。有晝夜節(jié)律。人體腎上腺皮質(zhì)激素的分泌午夜入睡前最少，人體腎上腺皮質(zhì)激素的分泌午夜入睡前最少，清晨覺醒后達(dá)到峰值；清晨覺醒后達(dá)到峰值；人體催乳素分泌量夜間睡眠時(shí)明顯多于白天覺人體催乳素分泌量夜間睡眠時(shí)明顯多于白天覺醒時(shí)。醒時(shí)。1313分 類時(shí)辰藥理學(xué)主要研究?jī)?nèi)容包括兩方面：一方面是研究機(jī)體的生物節(jié)律對(duì)藥物作用或藥物體內(nèi)過程的影響，即時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)；另一方面研究藥物在機(jī)體生物節(jié)律的影響下對(duì)機(jī)體的作用，即時(shí)辰藥效學(xué)。1414第2節(jié) 時(shí)辰藥理學(xué)對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響表現(xiàn)在影響藥物的吸收、分布、代謝及排泄。1515一、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物吸收的影響

6、早晨服用較晚上服用Cmax升高，tmax縮短的傾向 茶堿：Cmax升高，tmax縮短，t1/2和AUC無 差別，注射時(shí)差異消失阿米替林：結(jié)果與前者相似1616二、機(jī)體晝夜節(jié)律對(duì)分布、蛋白結(jié)合的影響 血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因而血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，藥物動(dòng)、藥效學(xué)可能產(chǎn)生節(jié)律性地西泮口服給藥：早9：00 Cmax升高，tmax縮短，t1/2和AUC無變化靜脈注射給藥：早9：00給藥，4h內(nèi)血中總濃度高于晚間給藥，血漿蛋白結(jié)合率也高1717地西泮口服給藥與注射給藥的藥動(dòng)學(xué)時(shí)辰變化1818三、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物代謝的影響 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已報(bào)告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性環(huán)己巴比妥引起的睡眠持續(xù)時(shí)間酶活性最低的

7、時(shí)間段酶活性最低的時(shí)間段( (明期明期) )最長(zhǎng)最長(zhǎng)酶活性最高的時(shí)間段酶活性最高的時(shí)間段( (暗期暗期) )最短最短1919三、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物代謝的影響 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已報(bào)告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性阿司匹林6：00時(shí)給藥，消除慢、半衰期長(zhǎng)某些抗腫瘤藥以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性2020四、機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)藥物排泄的影響 尿的pH有晝夜節(jié)律性水楊酸、阿司匹林等依賴尿的pH從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律慶大霉素0 0時(shí)給藥：時(shí)給藥：CLCL降低，降低，t t1/21/2延長(zhǎng)，延長(zhǎng)，AUCAUC增大增大8 8或或1616時(shí)給藥：藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無差別時(shí)給藥：藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無差別2121藥物毒

8、性的晝夜節(jié)律慢性毒性亞急性毒性急性毒性尼可剎米：同一劑量，14:00-67%，2:00-33%氨茶堿：LD50給藥，12:00-63%，16%-75%，24:00及4:00-10%第3節(jié) 時(shí)辰動(dòng)力學(xué)對(duì)藥效學(xué)的影響2222藥物療效的晝夜節(jié)律傳統(tǒng)觀念：藥物強(qiáng)度與藥物劑量或濃度呈正比洋地黃：夜間用藥較白天用藥，敏感性高40倍普萘洛爾：14:00用藥作用最明顯（Cmax和AUC最高）青霉素皮試：反應(yīng)峰值23:322323藥物療效的晝夜節(jié)律傳統(tǒng)觀念：藥物強(qiáng)度與藥物劑量或濃度呈正比他汀類降血脂藥：膽固醇合成主要在夜間合成，因此晚間給藥作用強(qiáng)茶堿：支氣管哮喘多夜間發(fā)作，受腎上腺素、組胺等影響，緩釋劑晚間給藥

9、優(yōu)于一日兩次給藥2424一、腎上腺皮質(zhì)激素與時(shí)辰藥理學(xué)全日量早8點(diǎn)給藥優(yōu)于等量多次給藥先多后少優(yōu)于一日一次給藥方案第4節(jié) 時(shí)辰藥理學(xué)的臨床應(yīng)用2525糖尿病人在空腹時(shí)的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節(jié)律性。胰島素的降血糖作用，不論對(duì)健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨5時(shí)至9時(shí)對(duì)胰島素最敏感，低劑量給藥可獲效果。二、糖尿病與胰島素時(shí)辰治療2626 24h人體對(duì)胰島素的需求量2727盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量試驗(yàn)最差)，而且其作用增強(qiáng)的程度較胰島素更大。上午8點(diǎn)可口服作用強(qiáng)而持久的降糖藥

10、物，使藥效與體內(nèi)血糖濃度變化的規(guī)律相適應(yīng)。2828三、心血管藥物的時(shí)辰藥理學(xué)人體血壓的波動(dòng)：612點(diǎn)較高水平受體阻斷劑和鈣通道阻斷劑對(duì)白晝的血壓和 心率效果優(yōu)于夜間對(duì)凌晨的血壓升高和心率失常效果不佳高血壓的時(shí)辰治療2929心肌梗死早晨的發(fā)病率增加，910點(diǎn)達(dá)高峰不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作高峰集中在612點(diǎn)傳統(tǒng)的維持血藥濃度穩(wěn)定的觀點(diǎn)待思考硝酸甘油、地爾硫卓效果上午優(yōu)于下午，但普萘洛爾相反心絞痛的時(shí)辰治療3030哮喘發(fā)作的晝夜節(jié)律與時(shí)辰治療呼吸困難在23:005:00，發(fā)作多見于凌晨過敏原的敏感性增加、交感水平下降、乙酰膽堿和組胺敏感性增加、糖皮質(zhì)激素水平下降2受體激動(dòng)劑可采取晨低夜高的給藥方法，腎上腺素和異丙腎上腺素晨間用藥效果好3131哮喘發(fā)作的晝夜節(jié)律與時(shí)辰治療糖皮質(zhì)激素：清晨用藥效果好，副作用小氨茶堿：白天吸收較快，而晚間吸收較慢，可采取日低夜高的給藥方案3232正常細(xì)胞周期存在日周期節(jié)律性；緩慢