腦卒中急性期血糖管理

1、腦卒中急性期血糖管理腦卒中急性期血糖管理朱正禹朱正禹山東大學第二醫(yī)院山東大學第二醫(yī)院糖尿病與腦卒中關系的流行病學 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理自發(fā)性腦出血的血糖管理重癥腦卒中患者的血糖管理 糖尿病與腦卒中關系的流行病學糖尿病與腦卒中關系的流行病學 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理自發(fā)性腦出血的血糖管理重癥腦卒中患者的血糖管理 糖尿病增加腦卒中的發(fā)病率 CCHS、GCNKSS表明糖尿病患者卒中風險約為非糖尿病人群的1.53.7倍；(Stroke.2014;45:2160-2236) 美國一項包括3442例連續(xù)隨訪17年的觀察

2、老年人卒中發(fā)生的隊列研究表明：早期胰島素抵抗和糖耐量異常的老年人，卒中發(fā)生率是正常對照者的1.64 1.84倍； (Stroke. 2011;42:3347-3351) 糖尿病與腦卒中關系的流行病學糖尿病與腦卒中關系的流行病學 糖尿病增加腦卒中的發(fā)病率 英國一項包括4I 799例2型糖尿病患者及202 733名非糖尿病為對照的大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者卒中的發(fā)生率為11.9/千人年，非糖尿病組的卒中發(fā)生率則為5.5/千人年；（Diabetologia,2006. 49:2859-2865） 英國另一項包含1626例初發(fā)腦卒中患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)9.1%的卒中再發(fā)可歸因于糖尿病； (Strok

3、e. 2003; 34:1457 - 1463) 中國的資料2.94%vs0.19%。 糖尿病與腦卒中關系的流行病學糖尿病與腦卒中關系的流行病學 糖尿病與腦卒中關系的流行病學 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理自發(fā)性腦出血的血糖管理重癥腦卒中患者的血糖管理 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 糖尿病是多種導致動脈粥樣硬化危險因素的聚集體高血糖高血糖高血壓脂代謝異常 胰島素抵抗氧化應激 高凝狀態(tài) 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 長期高血糖影響血管壁的彈性和硬度影響血管內

4、皮功能與微循環(huán)的功能，影響梗死區(qū)側支循環(huán)，使腦梗死面積擴大腦梗死時糖的無氧酵解增加，在高血糖狀態(tài)下其乳酸的產(chǎn)生增多，造成局部腦組織酸中毒，破壞血腦屏障，加重腦水腫，加速腦細胞死亡高血糖高血壓高血壓脂代謝異常 胰島素抵抗氧化應激 高凝狀態(tài) 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 高血壓是卒中最重要的獨立危險因素 糖尿病患者高血壓病的高發(fā)已被眾多研究所證實合并高血壓的糖尿病患者卒中發(fā)病率更高 在2型糖尿病患者中降壓治療可顯著降低卒中風險，無論是初發(fā)性還是復發(fā)性卒中血管緊張素轉換酶抑制劑及鈣拮抗劑的效果較顯著 高血糖高血壓脂代謝異常脂代謝異常 胰島素抵抗氧化應激 高凝狀態(tài)

5、糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 大約50%的糖尿病患者合并血脂異常典型的脂譜表現(xiàn)為高甘油三酯血癥、低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇( LDL-c) 水平升高，構成導致動脈粥樣硬化的病理改變，對糖尿病患者合并大血管病變貢獻巨大一項納入14項他汀類藥物試驗的Meta分析顯示，在糖尿病患者中，LDL-c每降低1mmol/L，卒中的相對危險顯著下降21% 高血糖高血壓脂代謝異常 胰島素抵抗胰島素抵抗氧化應激 高凝狀態(tài) 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 Bravata等的研究顯示，胰島素抵抗是卒中的獨立危險因素 (

6、 OR=1.06) PROactive研究顯示吡格列酮可使糖尿病患者卒中風險降低19%，使卒中復發(fā)風險降低41% 提示吡格列酮有可能通過改善胰島素抵抗降低卒中發(fā)生及復發(fā)的風險 高血糖高血壓脂代謝異常 胰島素抵抗氧化應激氧化應激 高凝狀態(tài) 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 糖尿病患者存在明顯的氧化應激異常，高血糖狀態(tài)下產(chǎn)生大量活性氧簇，活性氧簇促進低密度脂蛋白氧化，激活蛋白激酶C、核因子K、多元醇途徑、氨基己糖途徑及糖基化終末產(chǎn)物及其受體，引起糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥但是目前抗氧化劑在大規(guī)模的臨床研究中并未顯示出心腦血管保護性作用 高血糖高血壓脂代謝異常 胰島素

7、抵抗氧化應激 高凝狀態(tài)高凝狀態(tài) 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 糖尿病時具有抑制血小板聚集活性的前列環(huán)素(PGl 2)合成減少。血小板源性致聚集物質如二磷酸腺苷（ADP）、血栓素A2（TXA2）等上調，導致血小板的粘附性和聚集性增強。高胰島素血癥及血脂代謝異常導致纖溶酶原激活物抑制物-1( PAI -1) 活性增高，機體纖溶系統(tǒng)被抑制血黏度增加，出現(xiàn)高凝、高脂和高黏狀態(tài)，造成血流相對減慢，血液淤滯、組織缺氧，有助于血栓的形成 對于無糖代謝異常病史的缺血性卒中/TIA 患者，應該做到盡早篩査血糖 應盡早査空腹血糖和糖化血紅蛋白 對空腹血糖小于 7mmol/L 的

8、患者急性期后應做OGTT 試驗 保證對糖尿病或糖尿病前期的盡早發(fā)現(xiàn)Furie K L, Kasner S E, Adams R J, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke AssociationJ. Stroke, 2011, 42(1): 227-2

9、76.2015 中國腦卒中血糖管理指導規(guī)范糖尿病與腦卒中關系的流行病學 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理自發(fā)性腦出血的血糖管理重癥腦卒中患者的血糖管理 缺血性卒中缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理急性期的血糖管理 何時啟動降糖何時啟動降糖目標血糖濃度降糖藥物選擇注意預防低血糖溶栓時的血糖管理Capes S E, Hunt D, Malmberg K, et al. Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients a systematic over

10、viewJ. Stroke, 2001, 32(10): 2426-2432. 二者在卒中急性期難以區(qū)分，然而無論何種形式的高血糖均對卒中患者不利 2001年發(fā)表的一項納入32項隨機對照研究的meta分析表明存在應激性高血糖的非糖尿病卒中患者的死亡率明顯增加（RR=3.28），其卒中后神經(jīng)功能恢復也更加緩慢（RR=1.41） 2015年5月8日，由國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會編訂的中國腦卒中血糖管理指導規(guī)范建議： 對于急性缺血性卒中/TIA患者，應盡快測量并監(jiān)測血糖，當血糖高于10.0mmol/L時應該給予降糖治療。何時啟動降糖目標血糖濃度目標血糖濃度降糖藥物選擇注意預防低血糖溶栓時的血

11、糖管理缺血性卒中缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理急性期的血糖管理 GIST-UKGIST-UK研究：研究： 旨在探明在缺血性卒中發(fā)病24h內應用胰島素治療能否降低患者3個月死亡率； 933名發(fā)病24h內的急性缺血性卒中患者（血漿葡萄糖水平為617mmol/L）被隨機分為葡萄糖-鉀-胰島素治療組和生理鹽水對照組； 治療組目標指尖血糖濃度為4 47mmol/L7mmol/L，治療持續(xù)時間為24h； 結果表明，兩組間3個月死亡率和不良預后無顯著差別。Gray C S, Hildreth A J, Sandercock P A, et al. Glucose-potassium-insulin in

12、fusions in the management of post-stroke hyperglycaemia: the UK Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST-UK)J. The Lancet Neurology, 2007, 6(5): 397-406.盡管未得出陽性結論，但是該研究有幾點設計缺陷需要注意：該研究未達到預先設計的2355例的樣本量，可能由于樣本量少而未顯示出兩組的顯著性差異；該研究兩組患者治療期間血糖差異較小，且對照組在治療后624h的平均血糖也顯示為低于7.0mmol/L；該研究平均接受治療的時間為發(fā)病后13小時（可能越早治療效果

13、越好），因此，部分病例可能錯過了最佳治療時機。INSULINFARCTINSULINFARCT研究：研究： 旨在研究缺血性卒中發(fā)病6小時內應用胰島素靜脈持續(xù)泵入強化降糖能否更好的控制卒中后高血糖、減少腦梗死新發(fā)面積以及改善卒中后3個月死亡率和不良預后； 180名發(fā)病6小時以內、NIHSS評分525分、經(jīng)MRI證實的缺血性腦卒中患者，被隨機分為胰島素靜脈持續(xù)泵入強化降糖組（IITIIT組組）和胰島素間斷皮下注射標準降糖組（SITSIT組組）； IIT組目標指尖血糖濃度為5.57mmol/L，治療持續(xù)時間為24h；結果表明：結果表明：盡管IIT組可以更有效的控制卒中后高血糖（ 95.4% vers

14、us 67.4%；P0.0001 ）但與SIT組相比，IIT組的腦梗死新發(fā)面積反而增加（60% of increase；P0.04）兩組間3個月死亡率和不良預后無顯著差別 缺血性卒中/TIA急性期血糖控制的目標濃度尚缺乏大量的循證醫(yī)學證據(jù)，特別是高質量的大樣本RCT研究，目前尚不確切。 中國急性期缺血性腦卒中診治指南2014建議血糖超過10mmol/L時可給予胰島素治療，血糖值可控制在7.710mmol/L。結論：結論：何時啟動降糖目標血糖濃度降糖藥物選擇降糖藥物選擇注意預防低血糖溶栓時的血糖管理缺血性卒中缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理急性期的血糖管理 急性期降糖藥物首選胰島素 多次皮下注

15、射胰島素：基礎+餐時胰島素每日13次注射 預混胰島素每日2次，預混胰島素類似物每日23次 血糖監(jiān)測方案需每周至少3天，每天34點血糖監(jiān)測 根據(jù)睡前和餐前血糖水平進行胰島素劑量調整，每35天調整1次，根據(jù)血糖水平每次調整的劑量為14 U，直到血糖達標 中國2型糖尿病防治指南(2013年版) 中華內分泌代謝雜志 2014-10何時啟動降糖目標血糖濃度降糖藥物選擇注意預防低血糖注意預防低血糖溶栓時的血糖管理缺血性卒中缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理急性期的血糖管理 低血糖對腦的主要影響血糖、酮體。腦沒有糖原儲備，不能利用游離脂肪酸，且酮體生成需要一定時間，因此依賴于血糖。即使是低血糖時，中樞神經(jīng)每

16、小時仍需要葡萄糖6g。低血糖引起的神經(jīng)損害取決于：低血糖的程度、持續(xù)的時間和機體的反應性。腦組織對糖的敏感性：大腦皮層、海馬、小腦、尾狀核和蒼白球最敏感，其次是顱神經(jīng)核、丘腦、下丘腦和腦干，最后為脊髓。腦的供能：神經(jīng)損害敏感性低血糖的病理和臨床表現(xiàn)（1） 表現(xiàn)為： 腎上腺能受體興奮癥狀：心動過速、煩躁不安、面色蒼白、大汗淋漓、血壓增高等 激素釋放的血糖閾值： 7065mg/dl: 腎上腺素、胰升糖素、GH 5560mg/dl：皮質醇 50mg/dl：去甲腎上腺素低血糖交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺升高，刺激胰高糖素分泌和血糖增高低血糖的病理和臨床表現(xiàn)（2） 表現(xiàn)為： 大腦皮質受抑制：意識朦朧、定向力與

17、識別力障礙、嗜睡、多汗、肌張力下降、震顫、精神失常等 皮質下中樞受累（基底節(jié)、下丘腦、自主神經(jīng)）：騷動不安、痛覺過敏、陣攣性或舞蹈樣動作或幼稚動作(鬼臉)、瞳孔散大、強直性驚厥、錐體束陽性 中腦受累：痙攣、驚厥、眼軸歪斜、病理征等 延髓受累：昏迷、去大腦強直、反射消失、瞳孔縮小等低血糖腦組織缺糖：充血、多發(fā)出血性瘀斑；腦水腫、點狀壞死；神經(jīng)細胞壞死、腦軟化5.04.03.0 2.01.00靜脈血糖水平(mmol/L)抑制內源性胰島素分泌4.6mmo/L拮抗激素分泌胰高血糖素腎上腺素3.8mmo/L開始出現(xiàn)癥狀自主神經(jīng)癥狀神經(jīng)低血糖3.22.8mmol/L神經(jīng)生理功能異常喚起反應3.02.4mm

18、ol/L認知功能異常: 不能完成復雜任務2.8mmol/L腦電圖開始發(fā)生變化2.0mmol/L發(fā)生意識障礙、發(fā)生意識障礙、驚厥及昏迷驚厥及昏迷80歲 嚴重卒中(NIHSS評分25分) 口服抗凝劑（不考慮INR水平） 同時有糖尿病和缺血性卒中病史 糖尿病與溶栓糖尿病與溶栓 糖尿病與溶栓糖尿病與溶栓 中國急性缺血性腦卒中診治指南： 2010版溶栓禁忌癥：C.嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重糖尿病患者；F血糖2.7mmol/L 2014版3小時溶栓沒有再列出，34.5小時列為相對禁忌癥（同2013AHA/ASA指南）糖尿病與溶栓糖尿病與溶栓 2015年5月8日，由國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會編訂的中國缺血性腦卒中血管內治療指導規(guī)范建議： 溶栓禁忌癥：血糖 22.0mmmol/L糖尿病與溶栓糖尿病與溶栓 總之，對于急性缺血性卒中患者來說，最佳的降糖治療時機、目標血糖濃度及降糖治療方法等仍不確切 對接受溶栓的患者是否需要特殊的目標血糖也不得而知 但是需注意的是，過于激進的降糖治療可能導致低血糖發(fā)生的風險增加正在進行的SHINE研究計劃納入1400例發(fā)病12h以內的急性腦梗死合并高血糖的患者： 入組患者將被隨機分為強化降糖組（4.4 7.2 mmol/L ）或標準血糖管理組（10.0mmol/L） 主要結局指標為三個月時預后 同時該