細(xì)胞免疫治療

1、細(xì)胞免疫治療adoptive immunotherapy for cancer目錄腫瘤簡(jiǎn)介細(xì)胞免疫治療機(jī)理無免疫系統(tǒng)環(huán)境t細(xì)胞的分化對(duì)細(xì)胞免疫治療的影響細(xì)胞免疫治療方案優(yōu)化結(jié)論腫瘤簡(jiǎn)介腫瘤(tumor) 是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異常病變。細(xì)胞免疫治療機(jī)理 提高機(jī)體抗腫瘤、抗病毒提高機(jī)體抗腫瘤、抗病毒.的能力的能力機(jī)制機(jī)制識(shí)別后接觸識(shí)別后接觸直接殺傷直接殺傷分泌多種分泌多種細(xì)胞因子細(xì)胞因子激活機(jī)體激活機(jī)體免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)無免疫環(huán)境(1)去除免疫抑制細(xì)胞(2)減少細(xì)胞受體競(jìng)爭(zhēng)(3)增強(qiáng)細(xì)胞提呈功能（1）免疫抑制

2、細(xì)胞的去除免疫調(diào)節(jié)t細(xì)胞在細(xì)胞外圍耐受性調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用t細(xì)胞通過分泌foxp3細(xì)胞來降低cd4+、cd8+t細(xì)胞的表達(dá)，從而導(dǎo)致抗腫瘤反應(yīng)無法進(jìn)行。雖然臨床上還未有這方面的實(shí)例，但是有臨床實(shí)驗(yàn)表明，在有il-2存在的條件下，treg的減少，有利于th細(xì)胞的增加，而th細(xì)胞可以促進(jìn)cd8t細(xì)胞的生成。除調(diào)節(jié)t細(xì)胞外，mscs（骨髓間質(zhì)細(xì)胞）也對(duì)t細(xì)胞增殖與分化有抑制作用。(2)減少細(xì)胞因子的競(jìng)爭(zhēng)miceil-7oril-15cd8+numberdificient-mice-+快速上升overexpressing-mice+慢速結(jié)論細(xì)胞因子競(jìng)爭(zhēng)的失去會(huì)正向調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖il-2能促進(jìn)t細(xì)胞，b

3、細(xì)胞的分化和成熟，增殖，還能促進(jìn)tc細(xì)胞的活性并轉(zhuǎn)化為腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。白細(xì)胞介素2的主要生物學(xué)效應(yīng)是t細(xì)胞生長(zhǎng)因子，增強(qiáng)t細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，同時(shí)也能增強(qiáng)nk細(xì)胞的免疫應(yīng)答，如抗腫瘤作用由于treg可以與il-2受體結(jié)合從而產(chǎn)生受體之間的競(jìng)爭(zhēng)，所以減少treg可以增強(qiáng)il-2的效用il-2（3）增強(qiáng)抗原提呈功能 抗原呈遞細(xì)胞（apc）是指能夠攝取、加工處理抗原，并將處理過的抗原呈遞給t、b淋巴細(xì)胞的一類免疫細(xì)胞。apc主要包括單核-吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、b細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞的病毒感染的靶細(xì)胞等(其中樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞能力最強(qiáng)）apc細(xì)胞總量的減少會(huì)促使apc細(xì)胞的活性增強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)表明

4、在放療后的dc細(xì)胞比未經(jīng)過放療小鼠體內(nèi)的dc細(xì)胞分泌更多的il-12臨床病人黑素瘤退化t細(xì)胞的分化對(duì)細(xì)胞免疫治療的影響(1)淋巴細(xì)胞歸巢(2)共同刺激分子和t細(xì)胞作用持續(xù)時(shí)間(3)t細(xì)胞存留和抗腫瘤反映t細(xì)胞分化簡(jiǎn)介 t細(xì)胞的完全活化有賴于雙信號(hào)和細(xì)胞因子的作用。t細(xì)胞活化的第一信號(hào)來自其tcr與pmhc的特異性結(jié)合，即t細(xì)胞對(duì)抗原識(shí)別；t細(xì)胞活化的第二信號(hào)來自協(xié)同刺激分子，即apc表達(dá)的協(xié)同刺激分子與t細(xì)胞表面的相應(yīng)受體或配體相互作用介導(dǎo)的信號(hào)。這兩個(gè)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)均涉及到一系列免疫分子。(1)淋巴細(xì)胞歸巢(2)共同刺激分子和t細(xì)胞作用持續(xù)時(shí)間t細(xì)胞與apc細(xì)胞表面多對(duì)協(xié)同刺激分子相互作用產(chǎn)生t

5、細(xì)胞活化的第二信號(hào)。根據(jù)產(chǎn)生效應(yīng)不同，可將協(xié)同刺激分子分為正性共刺激分子和負(fù)性共刺激分子。如cd28/b7是重要的正性共刺激分子，其主要作用是促進(jìn)il-2合成。如t細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)，會(huì)導(dǎo)致t細(xì)胞無能（anergy）。與cd28分子具有高度同源性的ctla-4，其配體也是b7，但ctla-4與b7的結(jié)合則介導(dǎo)了負(fù)性信號(hào)的傳導(dǎo)，是重要的負(fù)性共刺激分子，啟動(dòng)抑制性信號(hào)從而有效地調(diào)節(jié)了適度的免疫應(yīng)答。如缺乏或阻斷協(xié)同刺激信號(hào)可使自身反應(yīng)性t細(xì)胞處于無能狀態(tài)，從而有利于維持自身免疫耐受。(3)t細(xì)胞存留和抗腫瘤反映act方案優(yōu)化（1）對(duì)當(dāng)前t細(xì)胞體外擴(kuò)增方案的修改（2）基因改造（1）對(duì)當(dāng)前t細(xì)胞體外擴(kuò)

6、增方案的修改當(dāng)前使用的cd3特異性抗原和高濃度的il-2來誘導(dǎo)需要兩周的時(shí)間才能完成擴(kuò)增。縮短擴(kuò)增時(shí)間可以有利于各種細(xì)胞因子的生成，另外較長(zhǎng)的細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間不利于腫瘤病人的臨床治療。細(xì)胞因子il-2是常用的t細(xì)胞生長(zhǎng)因子，但是他還會(huì)導(dǎo)致t細(xì)胞產(chǎn)生一些不利于t細(xì)胞發(fā)揮免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子。用il-15協(xié)同il-2刺激細(xì)胞擴(kuò)增il-15與il-2具有相同作用，它可以與il-2的受體結(jié)合，結(jié)合能力比il-2和il-2還要強(qiáng)。il-15可以刺激不分泌il-2肥大細(xì)胞的增殖與分化，并移植肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的凋亡（2）為act進(jìn)行的基因改造初始t細(xì)胞對(duì)tcr的親和力很差，自然表達(dá)高親和的tcr很難，但是可以通過同源重組的方法獲得。利用慢病毒載體對(duì)未分化的受體基因進(jìn)行定向