1化療毒性消化道

1、惡性腫瘤內(nèi)科治療及相關(guān)毒性處理惡性腫瘤內(nèi)科治療及相關(guān)毒性處理腫瘤內(nèi)科治療的手段腫瘤內(nèi)科治療的手段 細(xì)胞毒藥物治療細(xì)胞毒藥物治療化療化療 根治性化療、姑息化療；根治性化療、姑息化療； 輔助化療、新輔助化療；輔助化療、新輔助化療； 全身（系統(tǒng)）化療、局部化療全身（系統(tǒng)）化療、局部化療 分子靶向治療分子靶向治療 內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療 生物治療生物治療 中醫(yī)中藥治療中醫(yī)中藥治療 最佳支持治療最佳支持治療腫瘤內(nèi)科治療主要適應(yīng)癥腫瘤內(nèi)科治療主要適應(yīng)癥 血液淋巴系統(tǒng)腫瘤血液淋巴系統(tǒng)腫瘤 生殖系統(tǒng)生殖系統(tǒng) 兒童腫瘤兒童腫瘤 乳腺癌乳腺癌 大腸癌大腸癌 胃癌胃癌 胰腺癌胰腺癌 肺癌肺癌 食道癌食道癌 婦科腫瘤婦

2、科腫瘤 鼻咽癌鼻咽癌 前列腺癌前列腺癌 其他其他細(xì)胞毒藥物的毒性防治細(xì)胞毒藥物的毒性防治 m m期：有絲分裂期：有絲分裂細(xì)胞生命周期細(xì)胞生命周期化療藥物的分類 細(xì)胞周期非特異性藥物：細(xì)胞周期非特異性藥物： 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類（阿霉素、表阿霉素）蒽環(huán)類（阿霉素、表阿霉素） 絲裂霉素絲裂霉素 博來霉素博來霉素 烷化劑烷化劑環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氮芥環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氮芥 亞硝脲類亞硝脲類me-ccnu 、bcnu 雜類雜類鉑類、氮烯米胺鉑類、氮烯米胺 化療藥物的分類 細(xì)胞周期特異性藥物細(xì)胞周期特異性藥物 m期：長春花堿類、喜樹堿類、鬼臼毒素期：長春花堿類、喜樹堿類、鬼臼毒素 s期：

3、期： 吉西他賓、吉西他賓、5-fu、mtx g1期：左旋門冬酰胺酶、腎上腺皮質(zhì)激素期：左旋門冬酰胺酶、腎上腺皮質(zhì)激素 g2期：博萊霉素期：博萊霉素細(xì)胞毒藥物治療常見副作用細(xì)胞毒藥物治療常見副作用口腔粘膜炎口腔粘膜炎惡心嘔吐惡心嘔吐腹瀉腹瀉肝功能損害肝功能損害膀胱炎膀胱炎不育不育肌痛肌痛神經(jīng)病變神經(jīng)病變脫發(fā)脫發(fā)肺纖維化肺纖維化心臟毒性心臟毒性局部局部腎功能損害腎功能損害骨髓抑制骨髓抑制靜脈炎靜脈炎手足綜合癥手足綜合癥aim of combination therapy different mechanisms of action compatible side effects different

4、 mechanisms of resistance惡性腫瘤化療的策略惡性腫瘤化療的策略 單藥有效（單藥有效（10以以上）或能增效上）或能增效 聯(lián)合用藥（聯(lián)合用藥（23藥藥） 聯(lián)合不同作用機(jī)制聯(lián)合不同作用機(jī)制、不同作用靶點的、不同作用靶點的藥物藥物 藥物之間無交叉耐藥物之間無交叉耐藥藥 聯(lián)合方案藥物毒性作聯(lián)合方案藥物毒性作用靶器官不同用靶器官不同 合適的劑量，個體化合適的劑量，個體化用藥用藥 根據(jù)藥物的作用機(jī)制根據(jù)藥物的作用機(jī)制和藥理特點確定使用和藥理特點確定使用順序順序 用藥后嚴(yán)密觀察用藥后嚴(yán)密觀察 適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施 正確處理正確處理消化道毒性消化道毒性嘔吐分級嘔吐分級4級：嘔吐頻

5、繁需靜脈營養(yǎng)或出現(xiàn)脫水級：嘔吐頻繁需靜脈營養(yǎng)或出現(xiàn)脫水3級：級：24h發(fā)作嘔吐發(fā)作嘔吐6次以上或需靜脈補液次以上或需靜脈補液2級：級：24小時發(fā)作嘔吐小時發(fā)作嘔吐26次次1級：級：24小時發(fā)作嘔吐小時發(fā)作嘔吐1次次cinv發(fā)生解剖學(xué)及病理生理機(jī)制小腦小腦gaba，cb前庭系統(tǒng)前庭系統(tǒng)孤束核孤束核5-ht3,d2,m,h1,nk1,cb邊緣系統(tǒng)邊緣系統(tǒng),高層中樞高層中樞g(shù)aba，cb胃，小腸胃，小腸h+,m,d2,h1,5-ht3,cb,cb2,nk1血液血液（細(xì)胞毒藥物、阿片類）（細(xì)胞毒藥物、阿片類）內(nèi)臟刺激內(nèi)臟刺激（細(xì)胞毒藥物（細(xì)胞毒藥物放療放療阿片類）阿片類）感覺感覺（視覺、疼痛、嗅覺）（

6、視覺、疼痛、嗅覺）焦慮、記憶、焦慮、記憶、預(yù)期、恐懼預(yù)期、恐懼cinv相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)及受體相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)及受體*gamma-aminobutyric acid. diemunsch p, grlot l drugs 2000;60:533546. grunberg sm, hesketh pj n engl j med 1993;329:17901796. hornby pj am j physiol gastrointest liver physiol 2001;280:g1055g1060.serotoninacetylcholinehistamineendorphinsdopaminesub

7、stance pgaba*emeticreflex預(yù)期性嘔吐預(yù)期性嘔吐anticipatory急性嘔吐急性嘔吐acute 遲發(fā)性嘔吐遲發(fā)性嘔吐 delayed化療化療24 hoursl突破性嘔吐突破性嘔吐l難治性嘔吐難治性嘔吐具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天天cinv類型cinv主要藥物的發(fā)展歷史主要藥物的發(fā)展歷史 1960s 1970s 1980s 1990s 2000sphenothiazines:第一個被證實有效的藥物第一個被證實有效的藥物證實高劑量胃復(fù)安增加療效證實高劑量胃復(fù)安增加療效證實聯(lián)合糖皮質(zhì)激素療效更佳證實

8、聯(lián)合糖皮質(zhì)激素療效更佳第一個第一個5ht3ra的臨床研究的臨床研究1st 5ht3ras開始廣泛應(yīng)用于臨床開始廣泛應(yīng)用于臨床 2nd 5ht3ra批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床nk1受體拮抗劑批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床受體拮抗劑批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床止吐藥物分類止吐藥物分類 5-羥色胺拮抗劑：第一代、第二代羥色胺拮抗劑：第一代、第二代 nk1 r拮抗劑：口服、靜脈拮抗劑：口服、靜脈 多巴胺拮抗劑多巴胺拮抗劑 吩噻嗪類吩噻嗪類(異丙嗪、氯丙嗪等異丙嗪、氯丙嗪等) 苯丁酮類苯丁酮類(氟哌啶醇氟哌啶醇) 甲氧氯普胺甲氧氯普胺止吐藥物分類止吐藥物分類 皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素 苯二氮卓類苯二氮卓類(勞拉西泮勞拉西泮)：皮質(zhì)機(jī)制：皮

9、質(zhì)機(jī)制 大麻酚類大麻酚類(屈大麻酚屈大麻酚,大麻隆大麻隆) 抗阻胺藥：止吐和對抗多巴胺受體拮抗抗阻胺藥：止吐和對抗多巴胺受體拮抗劑的張力障礙作用劑的張力障礙作用 草藥：姜、薄荷草藥：姜、薄荷皮質(zhì)激素的止吐作用機(jī)制皮質(zhì)激素的止吐作用機(jī)制 不詳不詳 中樞：可能通過影響腦內(nèi)前列腺素的活中樞：可能通過影響腦內(nèi)前列腺素的活動、調(diào)節(jié)血腦屏障、抑制皮質(zhì)向嘔吐中動、調(diào)節(jié)血腦屏障、抑制皮質(zhì)向嘔吐中樞發(fā)放沖動樞發(fā)放沖動 外周：通過其抗炎作用抑制腸道釋放外周：通過其抗炎作用抑制腸道釋放5-羥色胺或干擾胃腸道羥色胺或干擾胃腸道5-ht3受體的功能受體的功能5-ht3ra的作用機(jī)制的作用機(jī)制迷走神經(jīng)迷走神經(jīng)化療化療常用

10、常用5-ht3r拮抗劑的藥代學(xué)拮抗劑的藥代學(xué)名稱消除半衰期與5-ht3r親和力pki（-ki） 主要代謝途徑第一代 昂丹司瓊3-4h8.39cyp3a4多拉司瓊7.3h7.6cyp2d6托烷司瓊8h/cyp2d6格拉司瓊9h8.91cyp3a雷莫司瓊6h/第二代帕洛諾司瓊40h10.45cyp2d6cinv治療策略的發(fā)展治療策略的發(fā)展monotherapy( a 5-ht3 ra)dual therapy(plus dexamethasone)triple therapy(plus dexamethasone and a nk1receptor antagonist)morecinv治療策略的

11、發(fā)展治療策略的發(fā)展monotherapy( a 5-ht3 ra)dual therapy(plus dexamethasone)triple therapy(plus dexamethasone and a nk1 receptor antagonist)morecinv治療策略的發(fā)展治療策略的發(fā)展monotherapy( a 5-ht3 ra)dual therapy(plus dexamethasone)triple therapy(plus dexamethasone and nk1 receptor antagonist)morecinv治療策略的發(fā)展治療策略的發(fā)展monothera

12、py( a 5-ht3 ra)dual therapy(plus dexamethasone)triple therapy(plus dexamethasone and nk1 receptor antagonist)more嘔吐控制的原則嘔吐控制的原則 目標(biāo)：預(yù)防惡心嘔吐的發(fā)生 中高度催吐風(fēng)險化療藥物引起惡心嘔吐至少持續(xù)4天。需要采取措施使患者度過整個危險期 口服和靜脈給予止吐藥物療效相當(dāng) 放化療前用藥 考慮止吐藥的毒性 選擇止吐藥物應(yīng)考慮抗腫瘤治療的催吐性、既往止吐的體驗、患者的因素關(guān)鍵詞：預(yù)防，全程控制，個體化關(guān)鍵詞：預(yù)防，全程控制，個體化cinv處理步驟處理步驟 評估評估 化療方案致吐

13、風(fēng)險評估化療方案致吐風(fēng)險評估 患者個體因素評估患者個體因素評估 病史評估病史評估 預(yù)防方案選擇預(yù)防方案選擇 解救措施解救措施腫瘤病人可能導(dǎo)致嘔吐的其他因素腫瘤病人可能導(dǎo)致嘔吐的其他因素 部分或完全性腸梗阻部分或完全性腸梗阻 前庭功能障礙前庭功能障礙 腦轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移 電解質(zhì)紊亂電解質(zhì)紊亂:高鈣血癥高鈣血癥,高血糖癥高血糖癥,低鈉血癥低鈉血癥 尿毒癥尿毒癥 其他伴隨治療，如阿片類其他伴隨治療，如阿片類 化療藥物（如長春新堿）導(dǎo)致化療藥物（如長春新堿）導(dǎo)致胃肌輕癱胃肌輕癱 精神生理學(xué)的因素，如焦慮精神生理學(xué)的因素，如焦慮化療藥物致吐風(fēng)險化療藥物致吐風(fēng)險高度致吐風(fēng)險高度致吐風(fēng)險：嘔吐發(fā)生率嘔吐發(fā)生率90

14、%化療藥物致吐風(fēng)險化療藥物致吐風(fēng)險中度致吐風(fēng)險：嘔吐發(fā)生率中度致吐風(fēng)險：嘔吐發(fā)生率30% 90%化療藥物致吐風(fēng)險化療藥物致吐風(fēng)險低度致吐風(fēng)險：嘔吐發(fā)生率低度致吐風(fēng)險：嘔吐發(fā)生率30%高度致吐風(fēng)險化療的藥物預(yù)防高度致吐風(fēng)險化療的藥物預(yù)防5-ht3 r5-ht3 r拮抗劑拮抗劑nk1nk1受體受體拮抗劑拮抗劑地地 塞塞米米 松松勞勞 拉拉西西 泮泮125mg po115mg iv0.25/3/100/5/8-24mg12mg0.5-2mgq4-6h80mg po80mg po12mg12mg12mg 0.5-2mgq4-6h0.5-2mgq4-6h0.5-2mgq4-6h d1 d2 d3 d4

15、d1 d2 d3 d4+/-h2 受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑中度致吐風(fēng)險化療的藥物預(yù)防中度致吐風(fēng)險化療的藥物預(yù)防5-ht3 r5-ht3 r拮抗劑拮抗劑nk1nk1受體受體拮抗劑拮抗劑地地 塞塞米米 松松勞勞 拉拉西西 泮泮125mg po115mg iv8-24/3/100/5/0.25mg12mg0.5-2mgq4-6h80mg po80mg po12mg12mg0.5-2mgq4-6h0.5-2mgq4-6h d1 d2 d3 d1 d2 d3 +/-h2 受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑 地塞米松地塞米松 12 mg /日或日或 丙氯拉嗪丙氯拉嗪1

16、0 mg q4-6 h或或 甲氧氯普胺甲氧氯普胺20-40 mg po q4-6h/1-2 mg/kg iv q3-4h苯海拉明苯海拉明25-50 mg q4-6 h 勞拉西泮勞拉西泮0.5-2 mg q4-6 h低度致吐風(fēng)險化療的藥物預(yù)防低度致吐風(fēng)險化療的藥物預(yù)防 總原則是給予不同類型止吐藥 非口服給藥 多種藥物聯(lián)合（作用不同途徑） 按時給藥 足量補液，及時糾正電解質(zhì)失衡化療相關(guān)性嘔吐的解救治療化療相關(guān)性嘔吐的解救治療 丙氯拉嗪：25mg q12h/10mg q4-6h 甲氧氯普胺苯海拉明：10-40mgq4-6h 勞拉西泮 5-ht3ra 氟哌啶醇：1-2mg q4-6h 屈大麻酚/大麻隆

17、: 5-10mg q3-6h 奧氮平:2.5-5mg bid 異丙嗪:12.5-25mg q6h 地塞米松 12mg惡心嘔吐的非藥物治療惡心嘔吐的非藥物治療 飲食飲食 精神放松療法精神放松療法 衣物寬松衣物寬松 口腔清潔口腔清潔 避免觸發(fā)避免觸發(fā) 新鮮空氣新鮮空氣口腔粘膜炎分級口腔粘膜炎分級1級：無痛性潰瘍或紅斑，或僅輕痛級：無痛性潰瘍或紅斑，或僅輕痛2級：痛性潰瘍或紅斑，但可進(jìn)食或吞咽級：痛性潰瘍或紅斑，但可進(jìn)食或吞咽4級：嚴(yán)重潰瘍需靜脈營養(yǎng)或鼻飼級：嚴(yán)重潰瘍需靜脈營養(yǎng)或鼻飼3級：痛性潰瘍或紅斑，需靜脈補液級：痛性潰瘍或紅斑，需靜脈補液1級：無痛性潰瘍或紅斑，或僅輕痛級：無痛性潰瘍或紅斑，或

18、僅輕痛2級：痛性潰瘍或紅斑，但可進(jìn)食或吞咽級：痛性潰瘍或紅斑，但可進(jìn)食或吞咽4級：嚴(yán)重潰瘍需靜脈營養(yǎng)或鼻飼級：嚴(yán)重潰瘍需靜脈營養(yǎng)或鼻飼3級：痛性潰瘍或紅斑，需靜脈補液級：痛性潰瘍或紅斑，需靜脈補液口腔粘膜炎口腔粘膜炎 化療藥物直接作用于口腔粘膜所致化療藥物直接作用于口腔粘膜所致v表現(xiàn)為粘膜的剝脫與潰瘍形成表現(xiàn)為粘膜的剝脫與潰瘍形成v發(fā)生于化療后發(fā)生于化療后27天，天，23周恢復(fù)周恢復(fù)v主要藥物有：氟尿嘧啶類、氨甲喋呤、主要藥物有：氟尿嘧啶類、氨甲喋呤、阿糖胞苷阿糖胞苷v與使用方法和劑量相關(guān)與使用方法和劑量相關(guān)口腔粘膜炎口腔粘膜炎 間接所致：繼發(fā)于骨髓抑制間接所致：繼發(fā)于骨髓抑制v口腔粘膜感染（

19、繼發(fā)于白細(xì)胞減少）口腔粘膜感染（繼發(fā)于白細(xì)胞減少）v口腔粘膜出血（繼發(fā)于血小板降低）口腔粘膜出血（繼發(fā)于血小板降低）v約于化療后約于化療后1014天出現(xiàn)（骨髓抑制的天出現(xiàn)（骨髓抑制的最低點）最低點）v骨髓功能恢復(fù)時好轉(zhuǎn)骨髓功能恢復(fù)時好轉(zhuǎn)口腔粘膜炎的危險因素口腔粘膜炎的危險因素 化療藥物的種類化療藥物的種類 化療藥物的用法化療藥物的用法 化療方案的組成化療方案的組成 白血病或骨髓移植白血病或骨髓移植 合并或既往放療合并或既往放療 dpd（二氫嘧啶酶）缺乏（二氫嘧啶酶）缺乏口腔粘膜炎的預(yù)防口腔粘膜炎的預(yù)防 化療藥物劑量和用法的選擇化療藥物劑量和用法的選擇 化療前口腔粘膜檢查化療前口腔粘膜檢查 嚴(yán)格

20、的口腔衛(wèi)生嚴(yán)格的口腔衛(wèi)生 早期預(yù)防：早期預(yù)防：化療時含漱冰水？化療時含漱冰水？口腔粘膜炎的治療口腔粘膜炎的治療 給予富營養(yǎng)的濃流給予富營養(yǎng)的濃流 避免使用較硬的牙刷避免使用較硬的牙刷 給予蘇打水沖洗給予蘇打水沖洗 避免乙醇、酸性、辛辣等刺激性食物或避免乙醇、酸性、辛辣等刺激性食物或飲料，避免過熱或過冷食物飲料，避免過熱或過冷食物 漱口（漱口（cci漱口液）漱口液）口腔粘膜炎的治療口腔粘膜炎的治療 硫糖鋁混懸液硫糖鋁混懸液 口服或靜脈使用抗菌素、抗真菌藥、抗病毒藥口服或靜脈使用抗菌素、抗真菌藥、抗病毒藥 使用止痛藥物使用止痛藥物 促進(jìn)粘膜上皮細(xì)胞生長：谷胺酰胺、表皮細(xì)胞促進(jìn)粘膜上皮細(xì)胞生長：谷胺

21、酰胺、表皮細(xì)胞生長因子（金因肽噴劑）生長因子（金因肽噴劑） 中藥：錫類散中藥：錫類散 化療藥物解毒劑：化療藥物解毒劑：mtx用用cf解救解救 下一療程降低劑量下一療程降低劑量便秘分級便秘分級4級：出現(xiàn)腸梗阻級：出現(xiàn)腸梗阻3級：大便困難需要通便或灌腸級：大便困難需要通便或灌腸2級：大便困難需要使用緩瀉劑級：大便困難需要使用緩瀉劑1級：大便干燥需要使用軟化劑級：大便干燥需要使用軟化劑導(dǎo)致便秘的化療相關(guān)藥物導(dǎo)致便秘的化療相關(guān)藥物 細(xì)胞毒藥物細(xì)胞毒藥物 長春堿類等長春堿類等 止吐藥：止吐藥：5-ht3拮抗劑拮抗劑 阿片類止痛劑阿片類止痛劑便秘的治療便秘的治療 番瀉葉番瀉葉 麻仁丸麻仁丸 石蠟油石蠟油

22、便塞停（比沙便塞停（比沙可定）可定） 乳果糖溶液乳果糖溶液 增加活動增加活動 多飲水多飲水 多食水果（香多食水果（香蕉、蘋果等）蕉、蘋果等） 灌腸灌腸藥物治療藥物治療非藥物治療非藥物治療4級：出現(xiàn)血液動力學(xué)改變需監(jiān)護(hù)治療級：出現(xiàn)血液動力學(xué)改變需監(jiān)護(hù)治療2級：較治療前大便次數(shù)增加級：較治療前大便次數(shù)增加46次次/日日3級：大便次數(shù)增加級：大便次數(shù)增加7次次/日以上，或失禁，日以上，或失禁，或需靜脈補液支持或需靜脈補液支持1級：較治療大便增加次數(shù)小于級：較治療大便增加次數(shù)小于4次次/日日化療相關(guān)腹瀉的分級化療相關(guān)腹瀉的分級腹瀉發(fā)生的風(fēng)險腹瀉發(fā)生的風(fēng)險 化療藥物的種類：依立替康、氟尿嘧啶化療藥物的種

23、類：依立替康、氟尿嘧啶類、紫杉類、分子靶向藥物類、紫杉類、分子靶向藥物 用法：靜脈推注、靜脈持續(xù)滴注、口服用法：靜脈推注、靜脈持續(xù)滴注、口服，用藥順序，劑量及組合，用藥順序，劑量及組合 肝臟解毒酶的基因多態(tài)性肝臟解毒酶的基因多態(tài)性 患者一般狀況，肝臟功能（黃疸）患者一般狀況，肝臟功能（黃疸） 既往腹瀉病史及盆腔放療病史既往腹瀉病史及盆腔放療病史 白細(xì)胞計數(shù)白細(xì)胞計數(shù)化療相關(guān)性腹瀉的評估與處理化療相關(guān)性腹瀉的評估與處理step 1step 1：評估：評估 腹瀉開始時間及腹瀉間歇腹瀉開始時間及腹瀉間歇 大便數(shù)量及性狀（是否水樣便、血便、夜間便）大便數(shù)量及性狀（是否水樣便、血便、夜間便） 明確病人是

24、否伴隨發(fā)熱、腹痛、虛弱（排除感染明確病人是否伴隨發(fā)熱、腹痛、虛弱（排除感染、腸梗阻、脫水）白細(xì)胞下降等危險因素、腸梗阻、脫水）白細(xì)胞下降等危險因素 用藥情況用藥情況明確腹瀉的原因明確腹瀉的原因 飲食情況飲食情況明確有無加重腹瀉的因素明確有無加重腹瀉的因素化療相關(guān)性腹瀉的評估與處理化療相關(guān)性腹瀉的評估與處理step 2:step 2:處理處理 1-21-2級腹瀉無伴隨癥狀級腹瀉無伴隨癥狀/ /危險因素：危險因素： * *停止所有含乳糖、乙醇及高滲性食物停止所有含乳糖、乙醇及高滲性食物 * *8-108-10大杯清水大杯清水/ /日日 * *少食多餐易消化吸收食物，如谷類、水果等少食多餐易消化吸收食物，如谷類、水果等 * *囑患者記錄大便數(shù)量及隨時報告癥狀，如發(fā)熱囑患者記錄大便數(shù)量及隨時報告癥狀，如發(fā)熱、直立性虛弱等、直立性虛弱等 * *藥物處理：易蒙停藥物處理：易蒙停4mg4mg，隨后，隨后2mg/4h2mg/4h或每次不或每次不成形大便后成形大便后 1-21-2級腹瀉級腹瀉+ +伴隨癥狀伴隨癥狀/