骨髓增生異常綜合征

1、骨髓增生異常綜合征骨髓增生異常綜合征骨髓增生異常綜合征（MyelodysplasticSyndromes, MDS ）是一組原因未明的獲得性造 血干細(xì)胞功能異常，導(dǎo)致以難治性貧血及其他血 細(xì)胞減少，并伴有病態(tài)和無效造血為特征的疾 病。因與急性白血病發(fā)生密切相關(guān)，曾有難治性 貧血、白血病前期等名稱。1976年由法、美、 英（FAB ）協(xié)作組命名為MDS，并于1982年提 出細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)和亞型分類的建議，為世界各 國采用。世界衛(wèi)生組織（WHO ）根據(jù)MDS為 骨髓惡性克隆增殖性疾病特征，明確將其定位骨 髓腫瘤性疾病。理由是患者骨髓呈現(xiàn)異常增生， 并伴有原始細(xì)胞增多，生物學(xué)行為與急性白血病 無明顯

2、區(qū)別。常見病因1原發(fā)性：原發(fā)性MDS找不出發(fā)病原因。2繼發(fā)性：繼發(fā)性MDS常發(fā)生于長期化療 及放療之后。即治療相關(guān)性 MDS。以原發(fā)于造 血組織腫瘤發(fā)病率高，如霍奇金病、非霍奇金淋 巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等，也見于卵巢癌、肺癌、 乳腺癌、睪丸癌、消化道癌及腦腫瘤等。此外， 腎臟病、炎風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受免疫抑制劑治療 后也可繼發(fā)MDS。能夠引起繼發(fā)性MDS藥物有 氮芥、卡氮芥、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、馬法蘭、馬 利蘭、乙雙嗎琳、氯霉素等。也與接觸苯、殺蟲 齊、石油產(chǎn)品等可能有關(guān)?？赡馨l(fā)病機(jī)理發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與下列因素有關(guān)：1. 干細(xì)胞功能異常：在各種致病因子誘發(fā) MDS過程中，與AML類似之處，受累

3、之靶細(xì) 胞是骨髓干細(xì)胞。已知電離輻射和烷化劑(有擬 放射作用)等誘至廣泛的染色體改變，在體內(nèi)于 干細(xì)胞有絲分裂的靜止期，與 DNA螺旋進(jìn)行交 叉連合，從而使于細(xì)胞損傷，引起染色體畸變與 細(xì)胞轉(zhuǎn)形，導(dǎo)致異常細(xì)胞克隆形成。加上原已處 于抑制狀態(tài)的兔疫系統(tǒng)進(jìn)一步受到抑制，引起免疫監(jiān)護(hù)系統(tǒng)的嚴(yán)重障礙，從而容許異?？寺〉纳?長與增殖。但此種 MDS細(xì)胞與AML時的白血 病細(xì)胞不同，它在保持自我復(fù)制力的同時，尚保 留有一定程度分化潛力，殘存的 正?！痹煅杉?xì) 胞也遭至部分抑制，該病程中原始細(xì)胞進(jìn)行性堆 積，而周圍血細(xì)胞減少。2細(xì)胞突變：細(xì)胞內(nèi)癌基因(on coge n)在正 常細(xì)胞增殖與分化調(diào)控中起有重要

4、作用。 癌基因 在正常細(xì)胞內(nèi)有其相應(yīng)的同源基因， 稱細(xì)胞癌基 因或原癌基因(Proto-oncogen )。許多特異性 染色體改變的斷裂點(diǎn)往往是某些癌基因定位所 在。MDS患者進(jìn)展方式及其是否向 AML轉(zhuǎn)化， 很大程度上取決于細(xì)胞內(nèi)被激活之癌基因類型 和數(shù)量。對于伴有染色體異常的 MDS可能是由 于染色體畸變的結(jié)果，但對核型正常的 MDS來 說，也可能與激惹機(jī)理有關(guān)，因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)癌基因 亦能被異常位點(diǎn)所激活，癌基因激活順序或許是 MDS和AML發(fā)展重要機(jī)制之一。骨髓增生異常綜合征為骨髓增殖性疾病， 臨床 表現(xiàn)由血紅蛋白降低、血小板、白細(xì)胞減少導(dǎo)致 貧血、出血、感染。用 髓毒虛損”病名。在疾病 發(fā)

5、生與發(fā)展過程中，可與虛勞”出血病”癥 瘕”、積聚”等病名相互參照。主要依據(jù)與特征： 髓”為人體骨髓組織， 毒”在醫(yī)學(xué)上講是指 破壞機(jī)體組織器官與機(jī)能的有害物質(zhì)。虛損”見于肘后方，是指諸虛不足的疾病。用 髓 毒虛損”復(fù)合病名意指由毒邪深入骨髓，弓I起虛 損的疾病。骨髓增殖活躍，有幼稚細(xì)胞與網(wǎng)硬 蛋白增生、肝與脾腫大的特征。髓毒虛損”病名既可代表病位與病性，也可代表病理結(jié)果與 疾病程度?！驹\斷】一、臨床表現(xiàn)（一）癥狀1. 一般癥狀：絕大多數(shù)患者有頭暈、衰弱、 乏力等，部分患者可有體重減輕、惡心、上腹部 不適和骨關(guān)節(jié)疼痛等不典型臨床癥狀。 由于發(fā)病 較為隱匿，少數(shù)患者常無明顯臨床癥狀，當(dāng)診治 其他疾

6、病或體格檢查時被確診。2. 貧血：多數(shù)患者常以貧血起病，并以此而導(dǎo)致就醫(yī)。貧血程度不一，可由輕度至重度不等， 多數(shù)為輕中度貧血，在疾病發(fā)展過程中可發(fā)展為 嚴(yán)重貧血。而且，貧血病程長短也不一致，有些 患者可見持續(xù)性貧血，有些患者貧血可持續(xù)數(shù)月 或者數(shù)年。3. 出血：約2060%病例于病程中可伴出血 傾向，其程度輕重不一，多數(shù)較輕，為皮膚瘀點(diǎn) 或瘀斑，鼻衄和牙齦出血，重者偶可伴消化道甚 或腦出血。出血常與血小板數(shù)的減少有關(guān)， 但有 時也與質(zhì)量鐵陷有關(guān)，或與兩者兼有。4. 發(fā)熱：約半數(shù)患者病程中有發(fā)熱。熱型以 低、中度多見。高熱者起病急，病程較短，以呼 吸道感染多見，其余為敗血癥、肛周和會陰部感 染

7、等。感染嚴(yán)重性常與白細(xì)胞數(shù)無關(guān)， 而與質(zhì)的 缺陷關(guān)系密切。在未轉(zhuǎn)化為 AML患者中，感染 和/或出血常是主要死因一。（二）體征1. 肝、脾腫大：多數(shù)患者發(fā)病時無肝、脾腫大 體征，但在疾病進(jìn)展過程中約 1060 %患者有 肝臟輕度腫大；約560%病例伴有脾臟輕度腫 大。很少見到肝、脾重度腫大病例。通過觸診或 叩診尚不能發(fā)現(xiàn)肝、脾腫大的病例，往往通過 B 超或CT檢查被發(fā)現(xiàn)。2淋巴結(jié)腫大：發(fā)病及疾病進(jìn)展過程較少有淋 巴結(jié)腫大，當(dāng)轉(zhuǎn)化為急性白血病時，約 1/3病例 可伴有淋巴結(jié)腫大。一般程度很輕，無觸痛，以 頜下和頸部為常見，少數(shù)患者也可見于鎖骨上、 腋窩或腹股溝。但一般無性腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和 其他

8、髓外浸潤現(xiàn)象。3.骨骼疼痛：多數(shù)病例無明顯的骨骼疼痛，少 數(shù)病例可伴四肢骨骼疼痛；胸骨疼痛在疾病進(jìn)展 過程中常會見到，一般程度輕微，當(dāng)體檢時按壓 或胸骨穿刺時疼痛更為明顯。而自發(fā)性疼痛較為 少見。二、實(shí)驗(yàn)室檢查（一）血象全血細(xì)胞減少，以血紅蛋白減少最為突出， 同時合并白細(xì)胞減少或血小板減少，末梢血涂片 見紅細(xì)胞異形、大小不均、嗜多染紅細(xì)胞、巨大 紅細(xì)胞。并可出現(xiàn)有核紅細(xì)胞、幼稚粒細(xì)胞和巨 大血小板。偶見淋巴樣小巨核細(xì)胞。網(wǎng)織紅細(xì)胞 正常，偶有增高。（二）骨髓象增生活躍或明顯活躍，以紅系明顯，粒紅比例 倒置。三系均可見病態(tài)造血。紅細(xì)胞巨幼樣變， 幼紅細(xì)胞核漿發(fā)育不平衡，可見雙核、多核、分 葉核及

9、畸形核、胞漿染色不均勻。粒細(xì)胞各階段 可出現(xiàn)雙核、核漿發(fā)育不平衡，核分葉過多或不 分葉，出現(xiàn)Pe1ger-Hue樣核異常，胞漿著色不 均，顆粒減少、缺乏或顆粒增多。巨核系出現(xiàn)原 始、幼稚及淋巴樣小巨核細(xì)胞，畸形和巨大血小 板。（二）骨髓活檢骨髓組織中常顯示原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞在 骨髓血竇中央部位呈小簇狀分布，稱之為前體細(xì) 胞異常定位（abnormal localizatiOn of immature precursors，ALIP）；有核紅細(xì)胞聚集成堆，形 成原紅細(xì)胞島、骨髓小巨核細(xì)胞增多以及網(wǎng)硬蛋 白增多。（四）其他檢查骨髓細(xì)胞培養(yǎng)大多有CFU-GM、BFU-E、CFU-E等集落形成減少，簇/

10、集落比例增加。 骨髓染色體檢查多見染色體異常，大多表現(xiàn)染色 體缺失，如 5q、7q、7p、9q、20q等。三、診斷標(biāo)準(zhǔn)1臨床表現(xiàn)：以貧血癥狀為主，可兼有發(fā)熱 或出血。2. 血象：全血細(xì)胞減少，或任一、二系 細(xì)胞減少，有巨大紅細(xì)胞、巨大血小板、有核紅 細(xì)胞等病態(tài)造血表現(xiàn)。3骨髓象：有三系或兩系或任一系血細(xì) 胞的病態(tài)造血。4除外疾病：除外其他伴有病態(tài)造血的疾病， 如慢性粒細(xì)胞白血病、骨髓纖維化、紅白血病、 原發(fā)性血小板增多癥、急性非淋巴細(xì)胞白血?。∕2b型）、非造血組織腫瘤等；除外其他紅系 增生性疾病，如溶血性貧血、巨幼細(xì)胞貧血等； 除外其他全血細(xì)胞減少疾病，如再生障礙性貧血、PNH等。四、分期根

11、據(jù)以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合血象和骨髓象中原 始細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞的多少，再進(jìn)行臨床分期。1. 難治性貧血（RA）:外周血象原始細(xì)胞+ 早幼粒細(xì)胞1%，骨髓原始細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞 5%。2. 難治性貧血伴有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多 （RAS）:外周血象原始細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞同RA ,骨髓中環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞仝15%。3. 難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB ）:外 周血象原始細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞5%，骨髓原始細(xì) 胞+早幼粒細(xì)胞520%。4. 難治性貧血伴轉(zhuǎn)化中的原始細(xì)胞增多 （RAEB-t ）:外周血象原始細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞5%，骨髓原始細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞20%，但 30%，或出現(xiàn)Auer小體。五、原始細(xì)胞定義1. 原始細(xì)胞

12、I型：包括原始粒細(xì)胞及大小不 等而不易分類細(xì)胞，其胞漿中無顆粒，核染色質(zhì) 疏松，核仁明顯，核：漿比例增大（約 0.8）。2. 原始細(xì)胞H型：胞漿中有少數(shù)嗜天青顆 粒，核/漿比例比I型小，其他方面與I型同。 當(dāng)核偏位，Golgi區(qū)發(fā)育（核附近有淡染區(qū)）， 染色質(zhì)聚集，顆粒多，核/漿減少時，即為早幼 粒細(xì)胞，不再是H型原始細(xì)胞。六、病態(tài)造血表現(xiàn)1. 紅系：骨髓中紅系過多60%，或過少V 5% ;或環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞仝15%,核分葉或多核 或核碎裂或核形異常；巨幼樣變；成熟紅細(xì)胞有 點(diǎn)彩或多嗜性，染色不均勻。血象中出現(xiàn)有核紅 細(xì)胞、巨大紅細(xì)胞（直徑大于同一涂片常見紅細(xì) 胞的直徑2倍以上）或其他形態(tài)異常。

13、其中以奇 數(shù)核和巨大紅細(xì)胞最有診斷意義。2. 粒-單系：骨髓中原粒細(xì)胞增多或幼單細(xì)胞 增多；粒系細(xì)胞顆粒過多、過少或無；中幼粒等 各階段細(xì)胞有雙核；成熟粒細(xì)胞胞漿嗜堿，核分 葉過多或過少，核漿發(fā)育不平衡。血象中有幼稚 粒細(xì)胞或/和成熟粒細(xì)胞有上述形態(tài)改變。3巨核系：骨髓中出現(xiàn)淋巴樣小巨核細(xì)胞、 單園核小巨核細(xì)胞、多圓核巨核細(xì)胞及大單圓核 巨核細(xì)胞；血象中出現(xiàn)巨大血小板。其中，以小 淋巴樣小巨核細(xì)胞最有意義?！捐b別診斷】1. 再生障礙性貧血：雖可見骨髓增生活躍， 但巨核細(xì)胞減少，且非造血細(xì)胞增多，而無病態(tài) 造血；周圍血無幼稚細(xì)胞。2. 巨幼細(xì)胞性貧血：有葉酸和（或）維生素 B12缺乏的病因、癥狀

14、和體征，葉酸和維生素 B12 治療有效。3. 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿：網(wǎng)織紅細(xì)胞增 高、無病態(tài)造血、Ham試驗(yàn)和糖水試驗(yàn)陽性，尿 含鐵血黃素陽性。4.紅白血?。汗撬杓t系50%時，難與 RAEB 或RAEB-t鑒別，若非紅系造血細(xì)胞中原始細(xì) 胞30%診為紅白血病，原始細(xì)胞 30%診斷為 MDS?！局嗅t(yī)治療】一、辨證論治1氣血兩虛證證候：面色萎黃，唇甲色淡，頭暈?zāi)垦?，?眠多夢，耳鳴眼花，氣短懶言，乏力無力，胸悶 心悸，動則尤甚，脅下癥積。舌體胖大，舌質(zhì)淡 紅，舌苔薄白，脈虛無力。治法：益氣補(bǔ)血法 方藥:選用四君子湯太平惠民和劑局方 合四物湯太平惠民和劑局方加味。黨參、白 術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、白芍藥、

15、川芎、熟地、甘草。2. 氣陰兩虛證證候：面色淡紅，唇甲淡白，氣短懶言，疲乏 無力，口干咽燥，五心煩熱，潮熱盜汗，失眠多 夢，脅下癥積。舌體胖大或瘦小，舌質(zhì)淡紅，舌 苔少，或無苔，脈象細(xì)數(shù)。治法：益氣養(yǎng)陰法方藥：選用生脈散備急千金要方合二至丸 醫(yī)方集解加味。人參、麥冬、五味子、女貞 子、旱蓮草。3陰虛內(nèi)熱證證候：顏面潮紅，五心煩熱，虛煩不眠，午后 低熱，夜間盜汗，口干咽燥，腰膝痠軟，大便干 結(jié)，小便黃赤。舌體瘦小，舌質(zhì)紫紅，或絳紅， 舌苔薄少，脈象細(xì)數(shù)。治法：滋陰清熱法方藥：選用清骨散證治準(zhǔn)繩加減。銀柴胡、 胡黃連、秦艽、鱉甲、地骨皮、青蒿、知母、甘 草。4. 陰陽兩虛證證候：面色潮紅，畏寒肢冷

16、，腰膝酸軟，口干 舌燥，午后低熱，自汗盜汗，失眠多夢。舌體胖 大，或瘦小，舌質(zhì)淡紅，或淡白，舌苔少，或薄 白，脈象沉細(xì)，或細(xì)數(shù)。治法：陰陽雙補(bǔ)法方藥：選用右歸丸景岳全書加減。熟地、 山藥、山萸肉、菟絲子、枸杞子、川牛膝、鹿角 膠、龜版膠。5. 瘀毒內(nèi)阻證證候：面色淡暗，肌膚甲錯，皮膚瘀斑，脅下 癥積，周身疼痛，胸脅苦滿，午后潮熱，夜間低 熱，大便干結(jié)。舌質(zhì)紫暗，舌有瘀斑、瘀點(diǎn)，舌 苔薄白，脈象細(xì)澀。治法：化瘀解毒法方藥：選用桃仁紅花煎素庵醫(yī)案加減。丹 參、赤芍、桃仁、紅花、制香附、延胡索、青皮、 當(dāng)歸、川芎、生地。二、其他療法辨證使用中成藥1. 氣血兩虛證：可選用八珍丸（顆粒）、四 君子丸（合

17、劑）、四物膏（合劑、顆粒）、歸脾 丸（合劑）、復(fù)方阿膠漿等。2氣陰兩虛證：可選用生脈散（注射液）、生 脈飲（顆粒、膠囊）、參麥注射液、二至丸、參 芪注射液、貞芪扶正膠囊（顆粒）、益髓顆粒劑（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院制劑）等。3. 陰虛內(nèi)熱證：可選用六味地黃丸（顆粒、膠 囊、片、口服液）、杞菊地黃丸（膠囊、片、口 服液）、麥味地黃丸（口服液）、知柏地黃丸（顆 粒、膠囊、口服液）等。4. 陰陽兩虛證：可選用右歸丸、左歸丸、桂附 地黃丸、濟(jì)生腎氣丸、金匱腎氣丸、六味地黃丸（顆粒、膠囊、片、口服液）等。5. 瘀毒內(nèi)阻證：可選用血府逐瘀丸（片、膠囊）、 復(fù)方丹參片（顆粒、膠囊、注射液）、丹參合劑（片、口

18、服液）、丹七片等?！疚麽t(yī)治療】1.RA治療：除支持療法外，到目前為止， 尚無有效治療方法。RA型可分別采用下列措施： 誘導(dǎo)分化治療：順式維甲酸、全反式維甲酸是 誘導(dǎo)分化治療的首選藥物。采用口服給藥途徑， 至少觀察3個月。主要副作用有口唇干裂、皮膚 過度角化、口腔炎或牙齦增生、血清甘油三酯增 加、肝功能異常、膽紅素增高、高血鈣等，減少 藥物用量或停藥后可自行恢復(fù)。刺激骨髓造 血：可用康力龍、達(dá)那唑等刺激骨髓造血藥物； 合并骨髓纖維化者可試用強(qiáng)的松龍； 粒細(xì)胞減少 可用惠爾血或津恤力、瑞白、吉粒芬、粒芬能等 粒細(xì)胞刺激因子；血小板減少可試用白介素-11； 嚴(yán)重貧血可用促紅細(xì)胞生成素?；煼桨福寒?dāng)

19、骨髓活檢發(fā)現(xiàn)幼稚細(xì)胞異常定位者，可采用小劑 量化療。阿糖胞苷為首選藥物；其次，可選擇高 三尖杉酯堿、環(huán)磷酰胺等藥物。但用藥劑量要小， 并嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，以免造成骨髓抑制。2. RAS治療：除選用RA治療方案外，可應(yīng) 用生素B6治療。3. RAEB、RAEB-t治療：年齡 50歲患者采 用小劑量化療，用藥方法同 RA。年齡V 50歲患 者可用標(biāo)準(zhǔn)AD方案治療。對于有供體者可骨髓 移植。4. MDS轉(zhuǎn)化白血病治療：年齡V 50歲采用聯(lián) 合化療，年齡 50歲化療劑量應(yīng)減少。【療效標(biāo)準(zhǔn)】1.基本緩解：貧血、出血癥狀消失；外周血紅 蛋白達(dá)100g/L,白細(xì)胞達(dá)4X109/L,血小板達(dá) 80 X109100X109/L ,分類無幼稚