緩釋、控釋制劑 Sustained and Controlled Release ...

1、1 緩釋、控釋制劑緩釋、控釋制劑 Sustained and Controlled Release preparations2第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述(Introduction)(Introduction)一緩釋、控釋制劑的概念一緩釋、控釋制劑的概念 1緩釋制劑緩釋制劑(sustained-release preparations)：是指通過(guò)延緩藥物從制劑中釋放速率，降低藥物進(jìn)入機(jī)體的速率從而延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間達(dá)到更好的治療效果的一類(lèi)制劑。2控釋制劑（控釋制劑（controlled-release preparations)：藥物能夠在預(yù)定時(shí)間內(nèi)，以預(yù)定的速率釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間維持在有效濃

2、度范圍內(nèi)的一類(lèi)制劑。34控釋制劑控釋制劑從廣義上認(rèn)為，控釋制劑可分為定速、定位與定時(shí)控從廣義上認(rèn)為，控釋制劑可分為定速、定位與定時(shí)控釋制劑釋制劑。（1）定速控釋制劑（）定速控釋制劑（time-controlled release preparations ）：）：（2）定位控釋制劑（）定位控釋制劑（site-controlled release preparations）：）：（3）定時(shí)控釋給藥系統(tǒng)（）定時(shí)控釋給藥系統(tǒng)（time- controlled release preparations）：）：5二、緩釋、控釋制劑的類(lèi)型二、緩釋、控釋制劑的類(lèi)型根據(jù)給藥途徑不同緩釋、控釋制劑分為：1口服緩

3、釋、控釋制劑：口服緩釋、控釋制劑：。2植入型緩釋、控釋制劑：植入型緩釋、控釋制劑：3注射給藥制劑：注射給藥制劑：4經(jīng)皮吸收控釋制劑：經(jīng)皮吸收控釋制劑：5眼用緩、控釋制劑：眼用緩、控釋制劑：6三、口服緩釋、控釋制劑三、口服緩釋、控釋制劑 1 1、類(lèi)型、類(lèi)型緩釋、控釋制劑緩釋、控釋制劑骨架型骨架型不溶性骨架片不溶性骨架片親水性骨架片親水性骨架片溶蝕性骨架片溶蝕性骨架片水不溶性膜包衣片水不溶性膜包衣片微孔膜包衣片微孔膜包衣片滲透泵片滲透泵片貯庫(kù)型貯庫(kù)型骨架型：骨架型：藥物以分子、微晶或微粒的形式均勻分散在各種載體材料中。貯庫(kù)型：貯庫(kù)型：藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)。以片劑為例又分為：以片劑為例又分為

4、：72 2、口服緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)、口服緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)（1）對(duì)半衰期短或需要頻繁給藥的藥物，可減少給藥次數(shù)，提高病人的服）對(duì)半衰期短或需要頻繁給藥的藥物，可減少給藥次數(shù)，提高病人的服藥順應(yīng)性。藥順應(yīng)性。（2）可使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象有利于降低藥物的毒付作用，特別）可使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象有利于降低藥物的毒付作用，特別對(duì)于治療指數(shù)較窄的藥物，制成緩釋、控釋制劑可保證用的安全性與有對(duì)于治療指數(shù)較窄的藥物，制成緩釋、控釋制劑可保證用的安全性與有效性。效性。（3）可減少藥物的總劑量，采用比普通制劑更小的劑量而達(dá)到更好的治療）可減少藥物的總劑量，采用比普通制劑更小的劑量而達(dá)到更好的治

5、療效果等。效果等。普通制劑的血藥濃度示意圖普通制劑的血藥濃度示意圖緩釋制劑的血藥濃度示意圖緩釋制劑的血藥濃度示意圖8第二節(jié)第二節(jié) 緩釋、控釋制劑釋藥機(jī)制與方法緩釋、控釋制劑釋藥機(jī)制與方法一、溶出速率控制（一、溶出速率控制（Control the rate of disolutionControl the rate of disolution）機(jī)制：機(jī)制：通過(guò)材料的緩慢的溶蝕（或溶解）特性來(lái)控制藥物的溶出速率，達(dá)到藥物緩釋與控釋的目的。在這類(lèi)制劑中藥物的溶出是藥物釋放的限速步驟，制劑中的藥物溶出過(guò)程服從Noyes-whitney方程方程，即公式中dC/dt：溶解速度；kD：溶解速度常數(shù)；A：表面

6、積；Cs：藥物的飽和溶解度；Ct：藥物的濃度。)(ddtsDCCAktC9方法：方法：1以緩慢的溶蝕（或溶解）材料制成骨架型以緩慢的溶蝕（或溶解）材料制成骨架型或包衣型片劑、小丸及顆粒?；虬滦推瑒?、小丸及顆粒。2降低藥物的溶解度或溶出速率，降低藥物的溶解度或溶出速率，10二、擴(kuò)散速率控制二、擴(kuò)散速率控制 （Control the rate Control the rate of diffusion of diffusion ）機(jī)制：機(jī)制：采用不溶性材料制備緩釋、控釋給藥制劑，藥物通過(guò)膜孔或孔道擴(kuò)散釋放藥物。通常所用的材料是不溶性的聚合物，這樣的制劑分為通過(guò)包衣膜擴(kuò)散（貯庫(kù)型）與通過(guò)骨架擴(kuò)散（

7、骨架型）。111 1、通過(guò)包衣膜擴(kuò)散（貯庫(kù)型）的藥物制劑、通過(guò)包衣膜擴(kuò)散（貯庫(kù)型）的藥物制劑（1）水不溶性包衣膜：）水不溶性包衣膜： 藥物組成的芯即貯庫(kù)，周?chē)刹蝗苄跃酆衔锬ぐ鼑蝗苄跃酆衔锬ぐ鼑?，膜的性質(zhì)決定藥物釋放速率，藥物的釋放服從Ficks第一擴(kuò)散定律，即：公式中dM/dt：釋放速率；A：面積；D：擴(kuò)散系數(shù)；k：藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)；L：包衣層厚度；：膜內(nèi)外藥物的濃度差。特點(diǎn)：特點(diǎn)：（1）當(dāng)A、L、D、k 與C保持恒定，則釋放速度就是常數(shù)，為零級(jí)釋放過(guò)程。實(shí)際上這種制劑很難保持所有參數(shù)不變，所以藥物的釋放將不服從零級(jí)釋放規(guī)律。（2）釋藥后有殘余骨架。（3）一旦膜受損，則可導(dǎo)致毒

8、性。LCADktMdd12（2）微孔膜包衣）微孔膜包衣： 若在膜材中加有適量的致孔劑（水溶性材料），當(dāng)包衣制劑與若在膜材中加有適量的致孔劑（水溶性材料），當(dāng)包衣制劑與水性介質(zhì)接觸時(shí)，致孔劑溶解，形成水溶液填充的微孔，溶解水性介質(zhì)接觸時(shí)，致孔劑溶解，形成水溶液填充的微孔，溶解的藥物通過(guò)這些孔道擴(kuò)散出來(lái)。藥物的釋放速率服從下列公式：的藥物通過(guò)這些孔道擴(kuò)散出來(lái)。藥物的釋放速率服從下列公式： 公式中各符號(hào)的物理意義同上。公式中各符號(hào)的物理意義同上。特點(diǎn)：特點(diǎn)：（1）膜內(nèi)藥物維持飽和濃度，且膜內(nèi)外存在漏槽狀態(tài)，可獲得零級(jí)或接近零級(jí)的藥物釋放（2）并可通過(guò)改變聚合物膜的特性與膜孔來(lái)控制藥物的釋放速率，（3

9、）釋藥后有殘余骨架。（4）一旦膜受損，則可導(dǎo)致毒性。LCADtMdd132 2通過(guò)骨架擴(kuò)散（骨架型）的藥物制劑通過(guò)骨架擴(kuò)散（骨架型）的藥物制劑 骨架型給藥制劑骨架型給藥制劑是將藥物均勻分散在不溶性聚合物骨架中，藥物在包覆于系統(tǒng)外層的溶液中溶解，然后擴(kuò)散出骨架，這個(gè)過(guò)程在溶液與固體藥物之間的界面持續(xù)進(jìn)行，使固體藥物不斷溶出。這種擴(kuò)散控制的系統(tǒng)，要求骨架內(nèi)藥物顆粒溶出速率必須顯著大于擴(kuò)散速率，即藥物有很好的溶解度。14藥物通過(guò)骨架中彎曲孔道擴(kuò)散速率符合Higuchi方程，即：公式中Q：?jiǎn)挝幻娣e在時(shí)間t的釋放量；D：擴(kuò)散系數(shù)；P：骨架中的孔隙率；S：藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度；：骨架中的彎曲因素；C：

10、藥物在骨架中的含量。此公式的假定條件：此公式的假定條件：（1）藥物釋放時(shí)保持偽穩(wěn)態(tài)（pseudo steady state）；（2）CS，即存在過(guò)量的溶質(zhì)；（3）理想的漏槽（sink condition）狀態(tài)；（4）藥物顆粒比骨架小得多；（5）D保持恒定，藥物與骨架材料沒(méi)有相互作用。tSPCCDSQ2)5 . 0(15此類(lèi)制劑易于制備，但不易達(dá)到零級(jí)釋放。擴(kuò)散控制的骨架型給藥系統(tǒng)的制劑有：硫酸亞鐵緩釋片、普魯卡因酰胺緩釋片等。方法：（方法：（1）包衣；（）包衣；（2）微囊化；（）微囊化；（3）制成不）制成不溶性骨架片；（溶性骨架片；（4）增加介質(zhì)的黏度（注射劑）增加介質(zhì)的黏度（注射劑與液體制劑

11、）；（與液體制劑）；（5）制成）制成W/O型乳劑等。型乳劑等。16三、溶蝕（或溶解）三、溶蝕（或溶解）擴(kuò)散控制（擴(kuò)散控制（Control the rate of Control the rate of erosion and diffusionerosion and diffusion）o機(jī)制：機(jī)制：溶蝕-擴(kuò)散控制的給藥系統(tǒng)是溶出限速和擴(kuò)散限速相結(jié)合的過(guò)程，一般用可溶蝕的厚塊、圓筒和球形的模型來(lái)描述其釋放機(jī)制。o公式中的n值，對(duì)于球形模型n為3，對(duì)于圓筒形模型n為2，對(duì)于厚塊形模型n為1；是球形或圓筒形的半徑或厚塊形的半高；Mt是t時(shí)的釋放量；M是開(kāi)始的釋放量；C0為骨架中單位體積的量。o共同

12、特點(diǎn)：共同特點(diǎn)：藥物（可溶性藥物）通過(guò)孔道擴(kuò)散與骨架材料的溶蝕而釋放出藥物。由于聚合物溶解或溶蝕，藥物擴(kuò)散的路徑長(zhǎng)度在改變，形成移動(dòng)界面擴(kuò)散系統(tǒng)。藥物釋放的影響因素較多，釋藥動(dòng)力學(xué)較難控制。ntCtkMM0011171溶蝕性（蠟質(zhì)）骨架片溶蝕性（蠟質(zhì)）骨架片釋藥特點(diǎn)：釋藥特點(diǎn)：一方面藥物（可溶性藥物）通過(guò)孔道擴(kuò)散，另一方面阻滯劑在水中被酸或酶水解或酶解而控制釋藥，釋藥后無(wú)殘留材料。2親水性凝膠骨架片親水性凝膠骨架片釋藥特點(diǎn)：釋藥特點(diǎn)：藥物溶解在骨架聚合物中，當(dāng)與水接觸時(shí)，藥物溶解并從溶脹的骨架中擴(kuò)散出來(lái)，釋放速度取決于聚合物的溶脹速度、藥物溶解度和在骨架中溶解的藥量，這種制劑通常不易發(fā)生突釋?zhuān)?/p>

13、因?yàn)榫酆衔锶苊浽谒幬镝尫胖?，釋藥后無(wú)殘留材料。18四、滲透壓控制（四、滲透壓控制（Control the rate of osmosisControl the rate of osmosis） 利用滲透壓原理制成的控釋制劑，能均勻恒速釋放藥物。如口服滲透泵片。1滲透泵片結(jié)構(gòu)：滲透泵片結(jié)構(gòu)：（1）片芯（藥庫(kù)）：）片芯（藥庫(kù)）：為水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料制成；（2）包衣半透膜：）包衣半透膜：外面用水不溶性的聚合物包衣，成為半透膜，水可滲過(guò)此膜，但藥物不能。（3）釋藥孔：）釋藥孔：在片面的一側(cè)或兩側(cè)用激光開(kāi)一細(xì)孔。192釋藥過(guò)程：釋藥過(guò)程：當(dāng)與水接觸后，水即通過(guò)半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解

14、成為飽和溶液，由于膜內(nèi)外滲透壓的差別，藥物飽和溶液由細(xì)孔持續(xù)以恒速流出，直到片芯內(nèi)的藥物溶解殆盡。3滲透壓釋藥原理可用下式說(shuō)明：滲透壓釋藥原理可用下式說(shuō)明：式中, dM/dt為溶出或釋放速度，k為膜的穿透常數(shù)，為滲透壓差為滲透壓差，A為膜的面積，L為膜的厚度，Cs為藥物的溶解度。公式右邊的 、k、A、L均為常數(shù)，若片芯內(nèi)Cs保持不變，則此釋放過(guò)程為零級(jí)過(guò)程。LCkAtMsdd204影響藥物釋放的因素：影響藥物釋放的因素：（1）半透膜的厚度：越厚越慢。（2）半透膜的滲透性：與膜的孔隙率有關(guān)，孔隙率越大，越有利于水的滲透。（3）片芯處方：滲透活性物質(zhì)濃度越高，滲透壓越大。（4）釋藥小孔直徑：越小，

15、釋藥慢，反之則快。（5）片劑的大?。涸酱?，釋藥越快。5特點(diǎn)特點(diǎn)（1）只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，則以零級(jí)速率恒定釋放藥物。理論上藥物的釋放與藥物的性質(zhì)無(wú)關(guān)。（2）體內(nèi)外相關(guān)性好。（3）材料易得，工藝簡(jiǎn)單，但激光打孔設(shè)備較昂貴。21五、離子交換交換法（五、離子交換交換法（Ion-exchangeIon-exchange）機(jī)制：機(jī)制：有機(jī)胺類(lèi)藥物的鹽與陽(yáng)離子交換樹(shù)脂的氫離子交換后，或有機(jī)羧酸鹽或磺酸鹽與陰離子交換樹(shù)脂形成藥樹(shù)脂（復(fù)合物），此此類(lèi)藥樹(shù)脂中的藥物被胃腸道中的正、負(fù)離子類(lèi)藥樹(shù)脂中的藥物被胃腸道中的正、負(fù)離子置換出來(lái)。置換出來(lái)。因此具有緩釋作用。 （樹(shù)脂+-藥物-）+ X- （樹(shù)脂+-X

16、-）+ 藥物- （樹(shù)脂-藥物+）+ Y+ （樹(shù)脂-Y+）+ 藥物+適用范圍：適用范圍：只適于解離型、小劑量的藥物。 22第三節(jié)第三節(jié) 口服緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)口服緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)一、藥物的選擇（一、藥物的選擇（Selection of drugSelection of drug）（一）藥物的理化性質(zhì)（一）藥物的理化性質(zhì)1藥物的劑量：藥物的劑量：?jiǎn)蝿┝孔畲鬄閱蝿┝孔畲鬄?0.51.0g。2pKa、解離度：、解離度：對(duì)弱酸弱堿性藥物，應(yīng)注意消化道pH對(duì)藥物釋放的影響，非解離型藥物易通過(guò)生物膜。3溶解度：溶解度：溶解度0.01mg/ml，本身具有緩釋作用。4分配系數(shù)：分配系數(shù)：藥物的油水分配系數(shù)

17、不宜過(guò)大或過(guò)小。5藥物的狀態(tài)：液體藥物的狀態(tài)：液體藥物制備緩控釋制劑較困難，最好先固體化（如微囊化）。6穩(wěn)定性：胃中不穩(wěn)定的藥物穩(wěn)定性：胃中不穩(wěn)定的藥物，如丙胺太林和普魯本辛，不宜制成緩釋、控釋制劑。23（二）藥物的生物因素（二）藥物的生物因素1根據(jù)藥物半衰期：根據(jù)藥物半衰期： t1/228h適宜適宜，如：5-單硝酸異山梨醇（t1/2為5 h）、茶堿（38 h）、心得安（3.14.5 h）等。24ht1/21h，不適宜制成該類(lèi)制劑2根據(jù)藥物吸收與吸收部位：根據(jù)藥物吸收與吸收部位： 在胃與小腸均有吸收的藥物，吸收的最大半衰期應(yīng)控吸收的最大半衰期應(yīng)控制在制在34hr（Ka=0.170.23h-1）

18、，），以保證藥物在812hr內(nèi)完全吸收；在十二指腸與空腸有吸收的藥物，應(yīng)設(shè)計(jì)成胃內(nèi)漂浮制劑；一般吸收速度常數(shù)一般吸收速度常數(shù)低的藥物不太適于制備口服緩釋、控釋制劑。低的藥物不太適于制備口服緩釋、控釋制劑。3根據(jù)藥物代謝：吸收前有代謝的藥物，不適宜制成根據(jù)藥物代謝：吸收前有代謝的藥物，不適宜制成緩釋制劑，緩釋制劑，如要制成緩釋制劑，需加入代謝的抑制劑。24二、輔料的選擇二、輔料的選擇1骨架型阻滯材料骨架型阻滯材料（1）溶蝕性骨架材料）溶蝕性骨架材料(疏水物質(zhì)疏水物質(zhì))： 1）脂肪與脂肪酸類(lèi)：?jiǎn)胃术ァ浠参镉汀⒌V（動(dòng)）物油、硬脂酸類(lèi)等 2）蠟類(lèi)：蜂蠟、巴西棕櫚蠟、蟲(chóng)蠟。 3）脂肪醇類(lèi)：十六醇、十

19、八醇等（2）親水骨架材料：）親水骨架材料： 1）纖維素及其衍生物類(lèi)：MC、CMC-Na、HPMC（高黏度） 2）多糖類(lèi)： 3）其他：PVP、卡波普等。（3）不溶性骨架材料：）不溶性骨架材料： EC（Surelease, Aquacoat）、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、硅橡膠, 腸溶材料腸溶材料CAP, HPMCP, Eudragit L/S 100等）。252包衣膜阻滯材料包衣膜阻滯材料（1）不溶性膜包衣材料：）不溶性膜包衣材料：EC、醋酸纖維素（CA）等（2）腸溶材料：）腸溶材料： CAP, HPMCP, Eudragit L/S 100等。（3）微孔膜致孔材料：）微孔膜致孔材料：PE

20、G、PVA、PVP、SLS 糖、鹽等26三、設(shè)計(jì)要求三、設(shè)計(jì)要求1生物利用度（生物利用度（bioavaibility ）：生物利用）：生物利用度應(yīng)為普通制劑的度應(yīng)為普通制劑的80%120%；若藥物的吸收主要在胃和小腸，可設(shè)計(jì)12h服藥一次，若藥物在大腸也有吸收，可設(shè)計(jì)成24h服藥一次。2峰濃度與谷濃度比：峰濃度與谷濃度比：緩、控釋制劑的穩(wěn)態(tài)血藥峰濃度與谷濃度比應(yīng)小于普通制劑。據(jù)此半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計(jì)12h服藥一次。而半衰期長(zhǎng)、治療指數(shù)較寬的藥物，可設(shè)計(jì)24h服藥一次。27第四節(jié)第四節(jié) 緩釋、控釋制劑的制備緩釋、控釋制劑的制備一、骨架型緩釋、控釋制劑一、骨架型緩釋、控釋制劑 骨架片

21、（骨架片（matrix tablet）：）：是指藥物與一種或多種惰性固體骨架材料通過(guò)壓制成型技術(shù)制成的片劑，藥物分散在多孔或無(wú)孔的材料中，通過(guò)多種機(jī)理釋放藥物，使藥物緩慢釋放。28緩、控釋骨架片分類(lèi)緩、控釋骨架片分類(lèi)29（一）親水凝膠骨架片（一）親水凝膠骨架片（hydrophilic gel matrix tablets hydrophilic gel matrix tablets ）1處方組成處方組成 主藥主藥 +親水凝膠材料親水凝膠材料 + 其他輔料其他輔料2藥物的釋放特點(diǎn)：藥物的釋放特點(diǎn)：藥物的溶解性能不同，釋藥機(jī)制不同，溶解度大的藥物，以擴(kuò)散速率方式釋藥，溶解度小的藥物，凝膠的溶蝕速率

22、決定藥物的釋放速率。最后凝膠完全溶解，藥物全部釋放。30（二）溶蝕性骨架片（二）溶蝕性骨架片（biorodible matrix tabletsbiorodible matrix tablets）1處方組成處方組成 主藥主藥 + 溶蝕性材料溶蝕性材料 + 其他輔料其他輔料2藥物的釋放特點(diǎn)：藥物的釋放特點(diǎn)：藥物與輔料（水溶性）通過(guò)孔道擴(kuò)散與載體材料的溶蝕控制藥物的釋放。最后材料全部溶蝕，藥物全部釋放。31（三）不溶性骨架片（三）不溶性骨架片（insoluble matrix tabletsinsoluble matrix tablets）1處方組成處方組成 主藥（水溶性）主藥（水溶性） + 不溶

23、性骨架材料不溶性骨架材料 + 其他輔料其他輔料2藥物的釋放特點(diǎn)：藥物的釋放特點(diǎn)：通過(guò)孔道擴(kuò)散釋放藥物，藥物釋放后骨架整體排出體外。控釋限速步驟是液體穿透骨架，將藥物溶解，然后從骨架中擴(kuò)散出來(lái)。（有時(shí)釋放不完全）32二、膜控型緩釋、控釋制劑的制備二、膜控型緩釋、控釋制劑的制備 膜控型緩釋、控釋制劑膜控型緩釋、控釋制劑：主要適用于水溶性藥物，采用適宜的包衣液與包衣工藝對(duì)片劑、小丸進(jìn)行包衣，達(dá)到緩釋、控釋的目的。如圖：33三、滲透泵片的制備（三、滲透泵片的制備（Preparation of osmotic pump Preparation of osmotic pump tabletstablets）1滲透泵片組成：滲透泵片組成：主藥主藥 + 滲透劑或滲透壓活性物質(zhì)、推動(dòng)劑滲透劑或滲透壓活性物質(zhì)、推動(dòng)劑 + 半滲透膜材半滲透膜材（1）滲透劑或滲透壓活性物質(zhì)：）滲透劑或滲透壓活性物質(zhì)：氯化鈉、葡萄糖或乳糖等（2）推動(dòng)劑：）推動(dòng)劑：吸水膨脹物質(zhì)，如：聚環(huán)氧乙烷（3）半滲透膜材：）半滲透膜材：醋酸纖維素342滲透泵片結(jié)構(gòu)（見(jiàn)圖）滲透泵片結(jié)構(gòu)（見(jiàn)圖）基本結(jié)構(gòu)：片芯、半透膜與釋藥孔基本結(jié)構(gòu)：片芯、半透膜與釋藥孔形形 式：?jiǎn)问一螂p室式：?jiǎn)问一螂p室353藥物的釋放過(guò)程藥物的釋放過(guò)程 口服后通過(guò)半透膜片芯吸水膨脹，產(chǎn)生膜內(nèi)外壓差（膜內(nèi)4053kPa，膜外760kPa）藥物通過(guò)小孔向膜外