多重耐藥環(huán)境下,碳青霉烯類藥物的臨床定位(1)

1、多重耐藥環(huán)境下，碳青霉烯類藥物的臨床定位主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略碳青霉烯治療MDR感染的定位及應(yīng)用產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR (multidrug resistance,多重耐藥)對3類抗生素耐藥XDR (extensive drug resistance,廣泛耐藥)所有抗生素耐藥對除1或2種(粘菌素或替加環(huán)素)外的PDR (pandrug resistance,泛耐藥)對所有抗生素耐藥Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2008;41:848-54.我國院內(nèi)

2、感染的主要耐藥菌：產(chǎn)ESBL腸桿菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬G-菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要致病菌，占71.9%我國耐藥形式嚴(yán)峻，耐藥G-菌檢出率高汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-329產(chǎn)ESBL大腸埃希菌產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬不動桿菌屬*銅綠假單胞菌*檢出率(%)*在G-菌中的檢出率MDR菌感染顯著增加患者死亡風(fēng)險1. Schwaber MJ, et al.J Antimicrob Chemother. 2007;60(5):913-20. 2. A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.

3、2013(1)123130.產(chǎn)ESBLs-腸桿菌科細菌感染顯著增加死亡風(fēng)險(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P0.001)死亡風(fēng)險因素(RR)一項對納入16項相關(guān)的研究，對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌感染的菌血癥患者的死亡率和延遲治療方案對臨床治療結(jié)果的影響的薈萃分析患者相關(guān)的存活概率隨訪時間(天) 一項前瞻性、觀察隊列研究，對2007年8月至2011年12月，對納入758例因肺炎病情嚴(yán)重后入住ICU的患者，進行相關(guān)MDR菌感染風(fēng)險抗菌臨床治療結(jié)果研究MDR細菌感染顯著增加死亡風(fēng)險(RR:1.76 95%CI:1.162.65,P=0.01)患者存在以下高危因素長期住院(14天)、

4、入住ICU、既往接受抗菌治療、插管、機械通氣考慮可能存在MDR感染風(fēng)險首先考慮產(chǎn)ESBL菌株感染既往接受頭孢菌素治療既往接受頭孢菌素治療增加產(chǎn)ESBL菌株感染風(fēng)險，且國內(nèi)產(chǎn)ESBL菌株感染高發(fā)既往接受化療、皮質(zhì)激素治療、粒細胞缺乏等鮑曼不動桿菌定植考慮銅綠假單胞菌感染根據(jù)患者臨床表現(xiàn)/體征評估鮑曼不動桿菌定植可增加感染風(fēng)險；但另一方面，臨床不動桿菌定植較為多見關(guān)注MDR風(fēng)險，從容應(yīng)對多重耐藥MDR感染治療原則：針對可能的致病菌，能單藥的就單藥；不能單藥的，選擇有協(xié)同作用的藥物聯(lián)合治療 中國醫(yī)學(xué)論壇報.2012年10月11日.A12-A13主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略碳青霉烯治療

5、MDR感染的定位及應(yīng)用產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染產(chǎn)ESBL細菌感染專家共識推薦首選碳青霉烯治療1.中華實驗和臨床感染病雜志 (電子版 ) 2010年 5月 第 4卷 第 2期2.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-3332010年在Drugs發(fā)表的一篇關(guān)于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：院內(nèi)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的肺炎、菌血癥、腹腔感染及復(fù)雜尿路感染，推薦碳青霉烯為首選藥物類型一線用藥備選用藥社區(qū)感染厄他培南阿米卡星院內(nèi)感染亞胺培南美羅培南阿米卡星敏感率(%)N=651N=477N=402N=635N=203N=148N=

6、140N=1922009年度Mohnarin耐藥監(jiān)測：血標(biāo)本來源亞胺培南敏感率99%，頭孢哌酮/舒巴坦敏感率80存在接種物效應(yīng)即在高接種菌量時藥物對細菌的MIC值比標(biāo)準(zhǔn)接種菌量時明顯升高的現(xiàn)象即使產(chǎn)ESBL腸桿菌對-內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應(yīng)，其臨床療效也可能不佳產(chǎn)ESBL腸桿菌對-內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高雖然部分小樣本研究顯示， -內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制能用于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認為其臨床療效還待大型研究進一步證實無論經(jīng)驗性治療還是靶向治療，碳青霉烯類組全因死亡率更低治療組 亞組分析碳青霉烯組死亡率 合計酶抑制劑組死亡率 合計權(quán)

7、重比值比數(shù)據(jù)置信區(qū)間整體有效性：異質(zhì)性檢驗：全體事件：酶抑制劑復(fù)合制劑碳青霉烯類 在經(jīng)驗性治療中，與內(nèi)酰胺類/酶抑制劑復(fù)合制劑相比，碳青霉烯組全因死亡率更低Vardakas KZ et al.J Antimicrob Chemother. 2012 Aug 21. doi:10.1093/jac/dks301酶抑制劑復(fù)合制劑碳青霉烯類權(quán)重比值比數(shù)據(jù)置信區(qū)間碳青霉烯組死亡率 合計酶抑制劑組死亡率 合計治療組 亞組分析整體有效性：異質(zhì)性檢驗：全體事件：在靶向治療中，與內(nèi)酰胺類/酶抑制劑復(fù)合制劑相比，碳青霉烯組全因死亡率更低小 結(jié) 碳青霉烯類藥物是院內(nèi)感染最常見的耐藥菌產(chǎn)ESBLs腸桿菌的首選單藥治

8、療藥物。主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略碳青霉烯治療MDR感染的定位及應(yīng)用產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染針對MDR鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌或產(chǎn)KPC細菌的感染氨基糖苷類喹諾酮類粘菌素類四環(huán)素類利福平-內(nèi)酰胺類泰能聯(lián)合不同藥物對銅綠和不動的體外試驗均有不同程度的協(xié)同效應(yīng)均有不同程度的協(xié)同效應(yīng)聯(lián)合抗生素銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌阿米卡星協(xié)同作用 (46%)FIC index部分協(xié)同time killing妥布霉素協(xié)同作用 (57%)FIC index協(xié)同作用time killing奈替米星累加作用E test環(huán)丙沙星累加作用time killing累加作

9、用FIC index左氧氟沙星rapidly eradicated 協(xié)同作用 (50%)time killingFIC index累加作用time killing & FIC莫西沙星累加做好用(100%)E test粘菌素協(xié)同作用 (100%)improve survival rateFIC & time killinglung bacterial loads替加環(huán)素協(xié)同作用time killing & FIC多西環(huán)素累加作用 (most)E test利福平累加作用 (most)增加血/痰中細菌清除FIC & time killing bacterium clearance頭孢哌酮/舒巴坦協(xié)同

10、作用FIC index氨芐西林/舒巴坦協(xié)同作用time killing & FICKiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246以亞胺培南為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療對MDR鮑曼不動的抗菌活性最佳碳青霉烯類加多粘菌素抗菌活性最優(yōu)亞胺培南+多粘菌素美羅培南+舒巴坦美羅培南+多粘菌素舒巴坦+多粘菌素30/3021/3022/3016/30J Med Asso Thai 2010; 93(2):161-71碳青霉烯類與舒巴坦制劑聯(lián)合對鮑曼不動桿菌具有很好的協(xié)同作用亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合顯著降低MDR鮑曼

11、不動桿菌感染死亡率含碳青霉烯類含氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類 +氨芐西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)死亡率 (%)Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246MDRMDR或或PDRPDR鮑曼不動桿菌所致院內(nèi)肺炎的專家共識：鮑曼不動桿菌所致院內(nèi)肺炎的專家共識：無論何種方案，無論何種方案，亞胺培南皆是必不可少的藥物亞胺培南皆是必不可少的藥物治療方案首選治療 碳青霉烯類(亞胺培南、美羅南) +舒巴坦【給藥劑量根據(jù)MIC值調(diào)整】可

12、選治療 多粘菌素(2MU q8h iv)+利福平(10mg/kg q12h iv) 替加環(huán)素+亞胺培南/多粘菌素 替加環(huán)素+亞胺培南+阿米卡星 碳青霉烯類藥物延長給藥時間能增強對MDR鮑曼不動桿菌的抗菌活性 碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148熱病鮑曼不動桿菌感染：如果亞胺培南敏感，則首選亞胺培南39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南HAP培養(yǎng)結(jié)果回報后的特異性治療 若鮑曼不動桿菌對亞胺培南敏感，首選亞胺培南； 若亞胺培南耐藥，可用多粘菌素E(一線)，或替加環(huán)素(二線

13、)熱病/桑福德抗微生物指南一線治療：碳青霉烯二線治療：舒巴坦1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):332339碳青霉烯聯(lián)合氨基糖苷類對銅綠假單胞菌具有協(xié)同作用亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用 對24株耐藥銅綠假單胞菌(對受試藥物均耐藥)的體外研究，評估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和 (FICIs)， FICIs=聯(lián)合時

14、甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的MIC FICIs0.5 協(xié)同作用；0.5 FICIs1.0 部分協(xié)同作用； 1.0 FICIs4.0 無關(guān)作用； 4.0 FICIs 拮抗作用 MIC50/90:亞胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;異帕米星32/1024mg/LSong W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12碳青霉烯類聯(lián)合治療KPC感染可增加殺菌活性碳青霉烯類抗生素（如亞胺培南、美羅培南及厄他培南）與阿米卡星聯(lián)合治療KPC感染，殺菌活性較單藥治療強

15、Log菌落數(shù) CFU/mLC16菌株時間(h)Log菌落數(shù) CFU/mLC17菌株時間(h)C38菌株Log菌落數(shù) CFU/mL時間(h)C50菌株Log菌落數(shù) CFU/mL時間(h)GC:細菌生長對照組; AMK:阿米卡星; ETP:厄他培南; IPM:亞胺培南; MEM:美羅培南；采用時間-抑菌曲線方法評估阿米卡星、厄他培南、亞胺培南計美羅培南對4中非重復(fù)的KPC菌株，比較聯(lián)合和單藥的殺菌活性Le J,et al. J Clin Med Res.2011 May 19;3(3):106-10. 含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合方案治療KPC感染顯著降低死亡率在聯(lián)合治療方案中包含碳青霉烯類抗生素的患

16、者死亡率低于不包含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合治療方案6/3122/72死亡率%Daikos GL,et al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8. 含碳青霉烯類聯(lián)合治療方案優(yōu)于不含碳青霉烯類方案Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707治療失敗率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：2種有效藥物，其中之一為碳青霉烯類B：氨基糖苷類單藥C：碳青霉烯類單藥D：2種有效藥物，不含碳青霉烯類E：替加環(huán)素單藥F：黏菌素單藥G：治療不當(dāng)A

17、組優(yōu)于D、E、F和G組（A組相對于D、E、F和G組的P值非別為0.0.2、0.03、0.0001和0.0001）。產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染患者的結(jié)局按治療方案組分類一項系統(tǒng)回顧，納入34項研究的298例患者進行分析。主要目的是了解不同治療方案對產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染的臨床療效5/14雙碳青霉烯類方案有效抑制產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生長 體外恒化器條件下KPC354菌株在24 h內(nèi)細菌密度變化(多利培南MIC，4mg/mL)對照組厄他培南單藥多利培南單藥多利培南聯(lián)合厄他培南時間(h)給藥方案D 2g q8hD 2g q8h+E 1g q24hD 2g q8h+E 2g q24hD：多利培南；E

18、：厄他培南24小時內(nèi)Log CFU/mL變化 多利培南單藥或聯(lián)合厄他培南的不同給藥方案在鼠大腿感染模型對KPC354的治療效果比較P 0.008P 0.006Bulik CC, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(6):3002-4. 小 結(jié) 鮑曼不動桿菌：如果亞胺培南敏感，首選亞胺培南，如果不敏感，可選擇以亞胺培南為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療 銅綠假單胞菌：可選擇碳青霉烯類聯(lián)合治療 產(chǎn)KPC細菌：以碳青霉烯類為基礎(chǔ)聯(lián)合治療以亞胺培南為基礎(chǔ)的經(jīng)驗性治療，可解決臨床常見的耐藥菌感染問題腸桿菌科(耐藥: ESBL, AmpC, MDR)鮑曼不動桿菌銅綠假單胞

19、菌厭氧菌或其它細菌 CRABCRPA Extended coverageSynergyresistance KPC對鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和KPC感染，碳青霉烯類藥物是基礎(chǔ)聯(lián)合治療藥物此外，在治療MDR感染時應(yīng)注意碳青霉烯的給藥劑量和方案厄他培南針對腸桿菌科和葡萄球菌屬MIC值為4mg /l 厄他培南的血藥濃度高于4mg/l的時間約18hr，除以給藥間隔24小時，得出%TMIC約751類碳青霉烯(厄他培南)一天1g給藥一次厄他培南作為一線治療推薦一天1g給藥一次2類碳青霉烯(亞胺培南)治療MDR感染的給藥劑量為1g q6h-8h熱病推薦亞胺培南治療成人銅綠假單胞菌感染的給藥劑量為1g q6

20、h-8h專家共識推薦亞胺培南治療鮑曼不動桿菌感染的給藥劑量為500mg q6h 1g q6-8h1.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases.2010; 51(1):79843.泰能(注射用亞胺培南西司他丁鈉)說明書1g泰能 1g亞胺培南產(chǎn)ESBL腸桿菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要耐藥菌碳青霉烯治療MDR感染的定位及應(yīng)用產(chǎn)ESBL細菌感染：碳青霉烯單藥治療顯著降低死亡率，是首選藥物鮑曼不動桿菌感染：以碳青霉烯為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療銅綠假單胞菌感染：以碳青霉烯為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療KPC感染：含碳青霉烯

21、聯(lián)合方案療效更佳；雙碳青霉烯類方案有效抑制產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生長總 結(jié)多重耐藥時代，碳青霉烯類藥物是經(jīng)驗性治療重癥感染的基礎(chǔ)用藥對于危急患者，限制以仿制藥替換原研藥對于危急患者，限制以仿制藥替換原研藥美國家庭醫(yī)師學(xué)會在美國家庭醫(yī)師學(xué)會在1998年年會上公布了年年會上公布了“針對仿制藥的白皮書針對仿制藥的白皮書”，強調(diào)隨意改換，強調(diào)隨意改換藥物的危險性藥物的危險性10。“在仿制藥許可中，其生物利用度是指仿制藥經(jīng)測試反應(yīng)具有原研發(fā)產(chǎn)品的利用在仿制藥許可中，其生物利用度是指仿制藥經(jīng)測試反應(yīng)具有原研發(fā)產(chǎn)品的利用度的度的+ /-20%?！?因此因此仿制藥的有效性和安全性難以得到完全的保證仿制藥的有

22、效性和安全性難以得到完全的保證。 “很多仿制藥成份中含不同添加劑及內(nèi)在成份物質(zhì)，此有別于原研藥廠的藥物，很多仿制藥成份中含不同添加劑及內(nèi)在成份物質(zhì)，此有別于原研藥廠的藥物，故認為不具有生物等效性。故認為不具有生物等效性?！狈轮扑幹皇菑?fù)制了原研藥的主要成份的分子結(jié)構(gòu)仿制藥只是復(fù)制了原研藥的主要成份的分子結(jié)構(gòu)，而原研藥中其他成份的添加與仿制藥不同，由此而原研藥中其他成份的添加與仿制藥不同，由此兩者有療效差異兩者有療效差異。 “對于危急患者、危急情況下用藥、危急疾病，仿制藥均不可作強迫性的替換對于危急患者、危急情況下用藥、危急疾病，仿制藥均不可作強迫性的替換。 “在急救患者時，盡可能使用原研藥在急救

23、患者時，盡可能使用原研藥”。10.源自美國家庭醫(yī)師學(xué)會，轉(zhuǎn)載自http：/ Intensive Care Med. 2008 January; 34(1)： 1760.對于危急的嚴(yán)重感染患者對于危急的嚴(yán)重感染患者, ,沒有機會允許犯錯沒有機會允許犯錯1111靜脈注射用抗生素制備方法比較靜脈注射用抗生素制備方法比較干燥混合干燥混合噴霧干燥噴霧干燥冷凍干燥冷凍干燥超臨界流體技術(shù)超臨界流體技術(shù)便宜簡單耗時少最大問題是不溶性顆粒物生產(chǎn)成本居第2位藥物需要對熱穩(wěn)定、在溶液中穩(wěn)定相對復(fù)雜、昂貴、耗時將藥物溶解在共溶劑中，然后進行加熱蒸發(fā)與干燥混合相比，不溶性顆粒物產(chǎn)生較少將藥物真空冷凍、升華干燥藥物粉末快

24、速溶解，不溶性顆粒物產(chǎn)生極少復(fù)雜、昂貴、耗時將藥物溶解在超界流體中 (CO2)均一、純度高，均一、純度高，不溶性顆粒物產(chǎn)不溶性顆粒物產(chǎn)生極少生極少適用于對熱不穩(wěn)定、在溶液中不穩(wěn)定的藥物對藥物無限制Data on file將亞胺培南亞胺培南/西司他丁西司他丁溶解在超臨界流體CO2中，通過噴霧得到注射用干粉1.Satish P and Navneet P. Int. Pat. No. WO 2004/056341 A1. Process for preparing pharmaceutical formulations using supercritical fluids. 8 July 2004. 2.劉輝等。藥學(xué)學(xué)報， 2006, 41 (12)