（醫(yī)學(xué)課件）硝酸酯類藥物

1、LOGO硝酸酯類藥物 18461846年：意大利的化學(xué)家年：意大利的化學(xué)家Ascanio SobreroAscanio Sobrero首先合成首先合成NTGNTG 18671867年：年： 瑞典的化學(xué)家和實業(yè)家瑞典的化學(xué)家和實業(yè)家Alfred NobelAlfred Nobel建立自己的建立自己的化工廠化工廠 18671867年：年： 愛丁堡的愛丁堡的T.Lander BruntonT.Lander Brunton報告亞硝酸異戊酯的報告亞硝酸異戊酯的抗心絞痛作用（抗心絞痛作用（Lancet July27,1867Lancet July27,1867） 18791879年：年： 倫敦的倫敦的Wi

2、lliam MurrellWilliam Murrell第一個用第一個用NTGNTG在臨床治療在臨床治療心絞痛（心絞痛（Lancet Jan128,1879Lancet Jan128,1879） 19471947年：年：第一個第一個ISDNISDN在瑞典上市在瑞典上市 19781978年：年：第一個第一個5-ISMN ”elantan 5-ISMN ”elantan ” long long 上市上市 19871987年：年：才發(fā)現(xiàn)此類藥物是通過釋放才發(fā)現(xiàn)此類藥物是通過釋放NONO來介導(dǎo)藥理學(xué)作用來介導(dǎo)藥理學(xué)作用硝酸酯類藥物的歷史硝酸酯類藥物的歷史2 硝酸酯的作用機制硝酸酯的作用機制:外源性的外

3、源性的NO供體供體有機硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（內(nèi)源性）NO受體受體鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMP與巰基-SH結(jié)合血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞亞硝基硫醇（外源性）血管平滑肌細胞血管平滑肌細胞Ca2+ 內(nèi)流減少細胞內(nèi) Ca2+釋放增加細胞內(nèi) Ca2+排出3 硝酸酯血液動力學(xué)效應(yīng)平滑肌細胞舒張平滑肌細胞舒張 擴張血管擴張血管降低前負荷降低前負荷降低后負荷降低后負荷血管阻力血管阻力冠脈痙攣冠脈痙攣抑制心臟輸出阻力抑制心臟輸出阻力PCP / PAP心室舒張末壓心室舒張末壓舒張張力舒張張力冠脈血流冠脈血流心輸出量心輸出量靜脈擴張靜脈 容量血管容量血管小動脈擴張外周阻力

4、血管冠狀血管擴張冠狀血管最佳最佳O2平衡平衡O2 消耗消耗O2 供應(yīng)供應(yīng)PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressureO2供應(yīng)供應(yīng)PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressure4 大大中中小小容量血管擴張：容量血管擴張： - 回心血量下降回心血量下降 - 心室容積下降心室容積下降 - 左心室灌注壓、收左心室灌注壓、收縮壓下降縮壓下降 - 心室壁張力下降心室壁張力下降（心肌需氧量的決定（心肌需氧量的決定因素）因素） - 心

5、肌前負荷下降心肌前負荷下降心肌氧需求量心肌氧需求量劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)冠脈輸送血管擴張：冠脈輸送血管擴張： - 有利于血液向缺血有利于血液向缺血區(qū)的流動，增加灌注與區(qū)的流動，增加灌注與供氧供氧 - 擴張側(cè)枝血管擴張側(cè)枝血管 - 有利于血液經(jīng)側(cè)枝有利于血液經(jīng)側(cè)枝更多地分流至缺血區(qū)更多地分流至缺血區(qū) - 避免避免“竊血竊血”現(xiàn)象現(xiàn)象血液重分布血液重分布改善缺血區(qū)灌注改善缺血區(qū)灌注阻力小動脈擴張阻力小動脈擴張 : - 心臟后負荷下降心臟后負荷下降 - 心肌氧需求量進一心肌氧需求量進一步下降（步下降（MVO2）伴隨的負效應(yīng)伴隨的負效應(yīng) - 反射性心動過速和反射性心動過速和心

6、肌收縮力增加心肌收縮力增加 - 增加氧耗量增加氧耗量系統(tǒng)收縮壓系統(tǒng)收縮壓局部血管阻力局部血管阻力5 靜脈靜脈( (容量血管容量血管) )動脈動脈( (傳導(dǎo)血管傳導(dǎo)血管) )小動脈小動脈( (阻力血管阻力血管) )硝酸酯劑量硝酸酯劑量效應(yīng)關(guān)系效應(yīng)關(guān)系6 硝酸酯類藥物的分類及代表硝酸酯類藥物的分類及代表v 硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin, NTG）v 二硝酸異山梨酯（二硝酸異山梨酯（Isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，異舒吉（注射液）：消心痛，異舒吉（注射液）v 單硝酸異山梨酯（單硝酸異山梨酯（Isosorbide mononitrate, ISMN）：

7、依姆多、魯南欣康、長效心痛治、德）：依姆多、魯南欣康、長效心痛治、德脈寧、異樂定脈寧、異樂定v 戊四硝酯（戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少應(yīng)用）：已很少應(yīng)用7 OO - NO2OO2N - OOO - NO2OH - OOO - HOO2N -OIsosorbide dinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitratet1/2=5ht1/2=2h二硝酸異山梨酯（二硝酸異山梨酯（ISDNISDN）及其代謝）及其代謝CH2 - O - NO2CH - O - NO2CH2 - O

8、 - NO2GTN8 硝硝 酸酸 甘甘 油油 二二 硝硝 酸酸 異異山山 梨梨 酯酯 5 單單 硝硝 起起 效效 時時 間間1-3 min s.l.1-5 min s.l.15-30 min oral.10-15 min oral消消 除除 半半 衰衰 期期 2 - 4 min 3040 min 45 h 首首 過過 代代 謝謝 強強有有無無生物利用度生物利用度1 oral2030 oral 100 oral 100 i.v. 4060 s.l. 活活 性性 代代 謝謝 產(chǎn)產(chǎn) 物物 無無2-ISMN，5-ISMN無無劑劑 型型 舌下、貼膜、靜脈、舌下、貼膜、靜脈、外用膏外用膏口服（速釋）口服（

9、速釋）舌下、靜脈舌下、靜脈噴霧劑噴霧劑口服緩釋口服緩釋代表藥物的藥代動力學(xué)特點比較代表藥物的藥代動力學(xué)特點比較9 10 臨床治療的著眼點臨床治療的著眼點l Immediate goal: 急性期治療l Longer-term goal: 長期治療 11 AHA/ACC的的ACS 治療指南治療指南急性期的抗缺血和抗心絞痛治療急性期的抗缺血和抗心絞痛治療 硝酸酯藥物的在硝酸酯藥物的在急診治療急診治療時的時的I 類推薦：類推薦： - 進行性缺血：舌下含服進行性缺血：舌下含服 NTG: 0.5mg 0.5mg 0.5mg 然后評估靜脈用藥的必要性然后評估靜脈用藥的必要性 - 對進行性缺血、高血壓和肺充

10、血的病人予以對進行性缺血、高血壓和肺充血的病人予以NTG靜脈治療靜脈治療 起始劑量：起始劑量：5-10 g/min(非吸附性輸液器非吸附性輸液器)； 25 g/min(聚氯乙烯輸液器聚氯乙烯輸液器) 遞增劑量：遞增劑量：5-20 g /min（每（每3-5min遞增一次）遞增一次） 劑量調(diào)整的參考：缺血癥狀的改善及血壓效應(yīng)劑量調(diào)整的參考：缺血癥狀的改善及血壓效應(yīng) 12 AHA/ACC的的ACS 治療指南治療指南急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項：急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項： - 若缺血癥狀或體征減輕，無須為達血壓效應(yīng)而增加劑量；若缺血癥狀或體征減輕，無須為達血壓效應(yīng)而增加劑量； - 若無減輕，

11、則逐漸增加劑量直至出現(xiàn)血壓效應(yīng)；若無減輕，則逐漸增加劑量直至出現(xiàn)血壓效應(yīng)； - 一旦出現(xiàn)部分血壓效應(yīng)，則增加劑量幅度減小并延長增加劑量時限；一旦出現(xiàn)部分血壓效應(yīng)，則增加劑量幅度減小并延長增加劑量時限； - 既往血壓正?；颊?，既往血壓正?；颊撸琒BP降至降至110mmHg；或基礎(chǔ)為高血壓者，；或基礎(chǔ)為高血壓者， 平均平均MBP下降已超過下降已超過25%，則不應(yīng)再遞增劑量；，則不應(yīng)再遞增劑量； - 常用的最大劑量常用的最大劑量200 g/min； - 若缺血癥狀或體征消失達若缺血癥狀或體征消失達12-24小時，即應(yīng)逐漸減少靜脈劑量，小時，即應(yīng)逐漸減少靜脈劑量， 并向口服藥過渡并向口服藥過渡 13

12、AHA/ACC的的ACS 治療指南治療指南急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項：急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項： - 連續(xù)靜脈給藥連續(xù)靜脈給藥24小時，即產(chǎn)生耐藥性；小時，即產(chǎn)生耐藥性； - 若需連續(xù)若需連續(xù)24小時以上靜點，則應(yīng)小劑量間斷給藥小時以上靜點，則應(yīng)小劑量間斷給藥 - 若缺血癥狀或體征消失，持續(xù)靜脈使用若缺血癥狀或體征消失，持續(xù)靜脈使用NTG是不正確的；是不正確的； - 若在連續(xù)使用靜脈若在連續(xù)使用靜脈NTG過程中出現(xiàn)缺血復(fù)發(fā)，增加給藥劑量，可過程中出現(xiàn)缺血復(fù)發(fā)，增加給藥劑量，可 恢復(fù)藥物反應(yīng)；癥狀控制數(shù)小時后，再在試圖增加硝酸酯無藥期恢復(fù)藥物反應(yīng)；癥狀控制數(shù)小時后，再在試圖增加硝酸酯無

13、藥期 - 對穩(wěn)定的患者，持續(xù)靜脈對穩(wěn)定的患者，持續(xù)靜脈NTG24小時內(nèi)，即過渡為非耐藥制劑的小時內(nèi)，即過渡為非耐藥制劑的 口服藥口服藥 14 AHA/ACC的的ACS 治療指南治療指南急性期的抗缺血和抗心絞痛治療急性期的抗缺血和抗心絞痛治療 硝酸酯藥物在硝酸酯藥物在住院治療住院治療中的推薦：中的推薦： - 最初最初48小時內(nèi)，對持續(xù)小時內(nèi)，對持續(xù)缺血、高血壓和心衰的病人予以靜脈治療，缺血、高血壓和心衰的病人予以靜脈治療， 但應(yīng)同時合用降低病死率的藥物但應(yīng)同時合用降低病死率的藥物 -阻滯劑和阻滯劑和ACEI等（等（I-B） - 48小時后，對復(fù)發(fā)缺血、持續(xù)心衰的病人仍應(yīng)予以靜脈、口服或局部小時后

14、，對復(fù)發(fā)缺血、持續(xù)心衰的病人仍應(yīng)予以靜脈、口服或局部 的硝酸酯藥物，但仍需與的硝酸酯藥物，但仍需與 -阻滯劑和阻滯劑和ACEI等合用（等合用（II-B） - 24小時或小時或48小時后，對無缺血復(fù)發(fā)或持續(xù)缺血及心衰的病人，小時后，對無缺血復(fù)發(fā)或持續(xù)缺血及心衰的病人， 使用硝酸酯仍可能獲益，只是也許獲益幅度較小使用硝酸酯仍可能獲益，只是也許獲益幅度較小, 在目前實踐中難于在目前實踐中難于 確定（確定（II-b） - SBP90mmHg、右室梗死者不宜使用硝酸酯、右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C) 15 AHA/ACC的慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南的慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南藥物治療：預(yù)防藥物治療

15、：預(yù)防MI和死亡，減輕癥狀的藥物推薦和死亡，減輕癥狀的藥物推薦 - 無禁忌癥使用阿斯匹林（無禁忌癥使用阿斯匹林（I-A） - 無論之前有無無論之前有無MI，只要無禁忌癥，只要無禁忌癥， -阻滯劑作為首要選擇阻滯劑作為首要選擇 (I-A) - 糖尿病和糖尿病和/或或LV失調(diào)的所有失調(diào)的所有CAD病人，用病人，用ACEI (I-A) - 有有CAD的病人，使用降的病人，使用降LDL-膽固醇的藥物（膽固醇的藥物（I-A） - 舌下含服或噴用舌下含服或噴用NTG，用于即刻終止心絞痛發(fā)作，用于即刻終止心絞痛發(fā)作 (I-B) - -阻滯劑存在禁忌癥時，首選鈣拮抗劑或長效硝酸酯控制癥狀阻滯劑存在禁忌癥時，首

16、選鈣拮抗劑或長效硝酸酯控制癥狀 (I-B) - 單用單用 -阻滯劑效果不佳時，合用鈣拮抗劑或長效硝酸酯阻滯劑效果不佳時，合用鈣拮抗劑或長效硝酸酯 (I-B) - 若若 -阻滯劑出現(xiàn)不良反應(yīng)，鈣拮抗劑或長效硝酸酯作為替代阻滯劑出現(xiàn)不良反應(yīng)，鈣拮抗劑或長效硝酸酯作為替代 (I-C)16 硝酸酯類的副作用硝酸酯類的副作用 - 增加交感緊張度增加交感緊張度 - 引起反射性心動過速引起反射性心動過速的副作用：的副作用： - 顯著減慢心率后，可能增加顯著減慢心率后，可能增加LV容量容量 舒張末期壓力和室壁張力舒張末期壓力和室壁張力 - 心肌需氧量增加心肌需氧量增加 -受體阻滯劑與硝酸酯類聯(lián)合抗缺血治受體阻

17、滯劑與硝酸酯類聯(lián)合抗缺血治療療硝酸酯類可以中和17 慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南(2006 ESC/中華心血管分會2007) 使用短效硝酸甘油緩解和預(yù)防心絞痛急性發(fā)作(I-B) 使用-受體阻滯劑并逐步增加至最大耐受劑量，選擇的劑型及給藥次數(shù)應(yīng)能24小時抗心肌缺血(I-A) 當(dāng)不能耐受-受體阻滯劑或-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，可使用鈣拮抗劑(I-A)、長效硝酸酯類(I-C)或尼可地爾(I-C)作為減輕癥狀的治療藥物 當(dāng)-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，聯(lián)合使用長效二氫吡啶類鈣拮抗劑或長效硝酸酯(I-B) 合并高血壓的冠心病患者可應(yīng)用長效鈣拮抗劑作為初始治療藥物(I-B)1

18、8 不不 良良 反反 應(yīng)應(yīng)耐耐 藥藥 性性反跳現(xiàn)象反跳現(xiàn)象19 不良反應(yīng)不良反應(yīng)硝酸酯類藥物硝酸酯類藥物頭痛頭痛頭暈頭暈低血壓低血壓心率心率加快加快惡心惡心20 1.搏動性頭痛： 與腦血管擴張有關(guān)，連續(xù)用或減量可減輕； -顱高壓不宜用顱高壓不宜用2.低血壓： 與血管擴張有關(guān)，小劑量開始； 坐/臥位用藥，偶有昏厥，平臥、下肢抬高； -血容量不足不宜用血容量不足不宜用3.心率加快： 血管擴張后反射性心率； 減少劑量或加用阻滯劑可減輕； -血容量不足，低血壓不宜用血容量不足，低血壓不宜用不良反應(yīng)及合理用藥不良反應(yīng)及合理用藥21 表現(xiàn)：原用劑量不能控制發(fā)作,需要增加劑量才能獲得同樣的治療效應(yīng)或隨時間對

19、于固定劑量的治療反應(yīng)減低.多見于靜注、口含、貼片，且有交叉耐受性，但口服、軟膏較少發(fā)生。 耐耐 藥藥 性性22 硝酸鹽耐藥性機制假說1 1、血容量擴張學(xué)說、血容量擴張學(xué)說: :長期長期容量容量抵消前負荷降抵消前負荷降低，但使用利尿劑無效低，但使用利尿劑無效2 2、SHSH基耗竭學(xué)說基耗竭學(xué)說: :細胞內(nèi)胱氨酸釋放細胞內(nèi)胱氨酸釋放SHSH環(huán)鳥環(huán)鳥甘酶甘酶NONO，但，但NONO氧化氧化SHSH。3 3、神經(jīng)激素激活學(xué)說、神經(jīng)激素激活學(xué)說: : RAAS RAAS系統(tǒng)反向調(diào)節(jié)系統(tǒng)反向調(diào)節(jié)4 4、自由基氧化自由基氧化NO:NO:其中血管緊張素其中血管緊張素是重要的氧自是重要的氧自由基生產(chǎn)者由基生產(chǎn)者.5 5、低親和力和高親和力硝酸鹽受體：、低親和力和高親和力硝酸鹽受體：高敏感受體高敏感受體 ( (許多臨床支持調(diào)高劑量仍然有效許多臨床支持調(diào)高劑量仍然有效). ).23 盡管病人遵從治療，但硝酸酯的劑量仍 需要增加。 病人再三請求用效果好的或藥力更強的 硝酸酯治療。 運動耐量降低能顯示出其失效。硝酸酯耐藥性的依據(jù)硝酸酯耐藥性的依據(jù)24 采用間歇療法：偏心（不對稱）法或間歇法