新版實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：修訂的RECIST指南（11版本）

1、新版實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：修訂的recist指南（1.1版本）摘要背景介紹臨床上評(píng)價(jià)腫瘤治療效果最重要的一點(diǎn)就是對(duì)腫瘤負(fù)荷變化的評(píng)估：瘤體皺縮（目標(biāo)療效）和病情惡化在臨床試驗(yàn)中都是有意義的判斷終點(diǎn)。自從2000年recist出版以來(lái)，許多研究人員、企業(yè)團(tuán)體、行業(yè)和政府當(dāng)局都采納了這一標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)治療效果。但是，隨之涌現(xiàn)出的一些問(wèn)題導(dǎo)致了本修訂版的出版（1.1版）。修正之處（請(qǐng)見(jiàn)各章的專題）源自于對(duì)大型數(shù)據(jù)庫(kù)（超過(guò)6500例患者）、模擬研究以及文獻(xiàn)綜述的評(píng)估。1.1版recist的重要修訂之處主要的修訂之處有：病灶數(shù)目的判定：為了方便分析，很多小型試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的證據(jù)被合并成一個(gè)大型數(shù)據(jù)庫(kù)。根據(jù)該數(shù)據(jù)庫(kù)

2、，為判斷療效對(duì)腫瘤負(fù)荷進(jìn)行評(píng)估所需病灶的總數(shù)由原來(lái)的最多10個(gè)減至現(xiàn)在的5個(gè)（每個(gè)器官由最多5個(gè)減至2個(gè)）。病理性淋巴結(jié)的判定現(xiàn)在也合并為：短軸值15mm的淋巴結(jié)現(xiàn)在也被認(rèn)為是可檢測(cè)和評(píng)估的目標(biāo)病灶。計(jì)算腫瘤療效時(shí)，（結(jié)節(jié)性病灶的）短軸值必須包括在病灶（半徑的）總和中。結(jié)節(jié)皺縮至短軸值6500病人，病變器官18000個(gè)，被用來(lái)調(diào)查各種問(wèn)題（如需要病變的數(shù)量、治療反應(yīng)確認(rèn)的需要性，淋巴結(jié)測(cè)量規(guī)則）對(duì)治療反應(yīng)和無(wú)疾病進(jìn)展生存期的影響。這項(xiàng)工作的結(jié)果是由recist工作組做出評(píng)價(jià)后在修改的指南中發(fā)生了較大變動(dòng)，并且在這個(gè)專期中做出了具體報(bào)道。larry schwartz and robert for

3、d（該指南的共同作者）也提供了來(lái)自于推理的關(guān)鍵的數(shù)據(jù)庫(kù)，這些數(shù)據(jù)庫(kù)形成了這項(xiàng)修改。這個(gè)修改指南的出版被認(rèn)為是及時(shí)的，因?yàn)樗鼘⒏鞣N變化進(jìn)行了簡(jiǎn)化、完美化，使臨床試驗(yàn)的腫瘤負(fù)荷的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化。關(guān)鍵的變動(dòng)鑒于附錄。由于基本的評(píng)價(jià)方法仍然是解剖，而不是功能上的，因此我們將這個(gè)版本命名為recist1.1而不是2.0.1.4 體積或功能評(píng)價(jià)怎么樣？這就提出了一個(gè)問(wèn)題即是否可以將腫瘤負(fù)荷的解剖的一維評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)變?yōu)轶w積評(píng)價(jià)或功能評(píng)價(jià)（如動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)mri或ct或fdg-pet評(píng)價(jià)腫瘤代謝）。正如大家看到的，工作組特別是那些從事影像學(xué)研究者，相信目前還沒(méi)有完全的標(biāo)準(zhǔn)化和這些推薦的替代評(píng)價(jià)方法還不能廣泛應(yīng)用。正如指南

4、后面描述的，唯一的例外是fdg-pet作為確定疾病進(jìn)展的輔助工具。根據(jù)此專期的介紹，我們相信這些有希望的新的方法（如recist描述中的增加或替代解剖評(píng)價(jià)）需要適當(dāng)?shù)暮蛧?yán)格的臨床評(píng)價(jià)。sargent等的文章表明那些將需要確定這些形式的“端點(diǎn)”的資料類型，如何確定這些標(biāo)準(zhǔn)/形式的地點(diǎn)和時(shí)間以提高其可靠性，以至于在期篩查試驗(yàn)中通過(guò)與recist標(biāo)準(zhǔn)比較，確定那些為有活性的新的藥物，而哪些不是。recist工作組期望明年出現(xiàn)這樣的資料，允許在下一版的recist標(biāo)準(zhǔn)中做出適當(dāng)?shù)淖儎?dòng)。2. 該指南的目的該指南描述了一個(gè)實(shí)體瘤測(cè)量和成人、小兒癌癥的臨床試驗(yàn)中腫瘤大小變化客觀評(píng)估的規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)做法。預(yù)計(jì)這些

5、標(biāo)準(zhǔn)將有效用于所有以客觀響應(yīng)為主要的研究終點(diǎn)的試驗(yàn)，以及承擔(dān)穩(wěn)定疾病評(píng)估、腫瘤進(jìn)展或進(jìn)展時(shí)間分析的試驗(yàn)，因?yàn)樗兄委熜Ч暮饬慷际腔谘芯恐薪馄蕦W(xué)腫瘤負(fù)荷及其變化的評(píng)估。本文中對(duì)于達(dá)到相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)-表明試劑或治療方案有積極作用的終點(diǎn)-的患者的比例沒(méi)有任何假設(shè)：這些定義依賴于試驗(yàn)中癌癥的類型以及正在研究中的特殊試劑。協(xié)議必須包括適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)章節(jié)，介紹如何以實(shí)驗(yàn)樣本大小和決策標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)來(lái)界定療效參數(shù)。除了為腫瘤反應(yīng)評(píng)估提供定義和標(biāo)準(zhǔn)外，這一指南也為以腫瘤反應(yīng)為終點(diǎn)的試驗(yàn)推薦了標(biāo)準(zhǔn)的研究結(jié)果報(bào)告。盡管這些指南可用于惡性腦腫瘤的研究，在這一領(lǐng)域關(guān)于響應(yīng)的評(píng)估已有單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)出版13。由于淋巴瘤反應(yīng)評(píng)估的國(guó)際

6、準(zhǔn)則也已單獨(dú)出版14，這一指南不用于惡性淋巴瘤的研究。最后，許多腫瘤學(xué)家在他們?nèi)粘５呐R床實(shí)踐中依靠多次成像研究來(lái)跟蹤病人的惡性疾病，并在客觀和癥狀雙重標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上決定進(jìn)一步的治療方案。只有在治療的腫瘤學(xué)專家判斷合理時(shí)，這些recist指南才會(huì)在決策中起到重要作用。3.術(shù)前腫瘤檢測(cè)3.1 定義術(shù)前，腫瘤病灶/淋巴結(jié)將如下分為可測(cè)量與不可測(cè)量?jī)深悾?.1.1 可測(cè)量腫瘤腫瘤性病變：至少有一個(gè)不小于（儀器檢測(cè)）低限的尺寸（測(cè)量?jī)x器上最長(zhǎng)的直徑將被記錄下來(lái)）必須準(zhǔn)確測(cè)量： 10毫米用ct掃描（ ct掃描層厚度不大于5毫米；見(jiàn)成像指南附錄ii）。 臨床檢驗(yàn)10毫米用卡尺測(cè)量（不能用卡尺準(zhǔn)確測(cè)量的病變，應(yīng)

7、記錄為不可測(cè)量的）。 20毫米用胸部x光檢查。惡性淋巴結(jié)：當(dāng)用ct掃描（ct掃描層厚度建議不大于5毫米）來(lái)評(píng)估時(shí)，淋巴結(jié)短軸必須達(dá)到15mm才可將其認(rèn)為是病理擴(kuò)大和可測(cè)量的。術(shù)前和后續(xù)工作中，只測(cè)量并跟蹤短軸長(zhǎng)度（見(jiàn)特別問(wèn)題15中施瓦茨等）。還可從“目標(biāo)與非目標(biāo)病灶術(shù)前文件”下的注解獲取淋巴結(jié)測(cè)量方面的資料。3.1.2 不可測(cè)量的（腫瘤）其他所有病變，包括小病灶（最長(zhǎng)直徑小于10毫米或病理淋巴結(jié)短軸為10毫米到小于15毫米的）以及真正的不可測(cè)病變。視為真正不可測(cè)的病變包括：理學(xué)檢查確定的腦膜疾病、腹水、胸膜或心包積液、炎癥乳腺疾病、淋巴管參與的皮膚或肺部、腹部腫塊/腹部器官巨大癥，這些都是用重

8、現(xiàn)成像技術(shù)無(wú)法測(cè)量的。3.1.3 病變可測(cè)量性的特例需要特別注意骨病變、囊性病變和之前進(jìn)行了局部治療的病變：骨病變 在測(cè)量骨病變方面，骨骼掃描、 pet掃瞄或平片被視為不充分的成像技術(shù)。但是，這些技術(shù)可以用來(lái)確認(rèn)骨病變的存在或消失。 如果軟組織部分符合上述可測(cè)量性定義的話，帶有可識(shí)別軟組織的溶解骨病變或溶解-急性混合病變可以通過(guò)ct或mri等交叉成像技術(shù)進(jìn)行評(píng)估時(shí)，它們可被視為可測(cè)性病變。 急性骨病變是不可測(cè)量的。囊性病變： 符合x(chóng)線定義的簡(jiǎn)單囊腫標(biāo)準(zhǔn)的病變不應(yīng)視為惡性病變（既非可測(cè)量的，也非不可測(cè)量的），因?yàn)楦鶕?jù)其定義，它們是簡(jiǎn)單的囊腫。 被認(rèn)為囊性轉(zhuǎn)移的“囊性病變”可視為可測(cè)量病變，只要是

9、符合上述可測(cè)量的定義。但是，如果同一患者體內(nèi)存在非囊性病變，這些就會(huì)被選定為目標(biāo)病灶。已經(jīng)受到局部治療的病變： 位于先前照射區(qū)或受到其他局部治療的部位的腫瘤病灶，通常不被視為可測(cè)量的，除非已證明病變?nèi)栽诶^續(xù)。研究議定書(shū)應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明在何種條件下這種病變將被視為可測(cè)量的。3.2. 測(cè)量方法規(guī)范3.2.1.病灶的測(cè)量臨床評(píng)估用測(cè)徑器（卡尺）測(cè)量，所有測(cè)量用米制為單位記錄。所有基線評(píng)估必須盡可能在接近治療開(kāi)始前進(jìn)行，不能早于四周。3.2.2.測(cè)量方法在評(píng)價(jià)同一個(gè)病灶時(shí)，基線和隨診應(yīng)使用同樣的技術(shù)和方法。除只能用臨床檢查評(píng)估不適用影像檢測(cè)外，病灶必須采用影像檢測(cè)評(píng)價(jià)，不要單純采用臨床檢查。臨床檢查病灶：只

10、有在10mm以下的表淺病灶（如皮下小結(jié)）考慮使用測(cè)徑器來(lái)進(jìn)行臨床檢測(cè)。皮膚表淺病灶建議使用彩色照片記錄，照片附上測(cè)量病灶大小的比例尺。如前所述，當(dāng)病灶既可用臨床檢測(cè)也可用影像學(xué)檢查時(shí)，由于影像學(xué)更客觀并可用于治療后研究終點(diǎn)的回顧，應(yīng)該進(jìn)行影像學(xué)檢查。 胸部x片：胸片和胸部ct測(cè)量病灶，因?yàn)閏t在發(fā)現(xiàn)新病灶等方面比較x片更敏感，優(yōu)先選用ct掃描，特別在重要的治療終點(diǎn)時(shí)。當(dāng)然，肺實(shí)質(zhì)中邊界清楚的病灶也可使用胸片檢測(cè)。詳見(jiàn)附錄二。ct，mri：ct是目前用來(lái)評(píng)估病灶療效最有效和重復(fù)性最好的檢測(cè)方法。指南定義可測(cè)量病灶用ct掃描基于層厚不超過(guò)5mm。如附錄二所示，當(dāng)ct層厚超過(guò)5mm，可測(cè)量病灶最小應(yīng)

11、是層厚的兩倍。mri在某也情況下也可使用（如全身掃描）。更多關(guān)于使用ct和mri檢測(cè)實(shí)體瘤評(píng)估療效的意見(jiàn)見(jiàn)附錄ii。超聲檢查：超聲檢查不適用于評(píng)估病灶大小，不應(yīng)用于測(cè)量方法。超聲檢查在兩次相鄰的觀察間不能完全再現(xiàn)，而且結(jié)果依賴于檢查者，從一次檢測(cè)到下一次，不能保證相同的技術(shù)和測(cè)量結(jié)果（詳見(jiàn)附錄二）。如果在研究過(guò)程中通過(guò)超聲發(fā)現(xiàn)新的病灶，建議用ct或mri驗(yàn)證。如果顧慮ct的射線照射，可用mri代替來(lái)檢測(cè)待檢病灶。內(nèi)鏡、腹腔鏡：不建議用這些技術(shù)評(píng)估實(shí)體瘤。不過(guò)，他們?cè)谟没顧z證實(shí)完全的病理學(xué)緩解或確定完全緩解或手術(shù)切除后的再發(fā)時(shí)是有益的。腫瘤標(biāo)志：腫瘤標(biāo)記物不能單獨(dú)用于評(píng)估實(shí)體瘤療效。然而，腫瘤標(biāo)

12、記物開(kāi)始高于正常上限時(shí)，如果用來(lái)判斷病人完全緩解，標(biāo)記物必須標(biāo)準(zhǔn)化。因?yàn)槟[瘤標(biāo)志具有疾病特異性，測(cè)量技術(shù)說(shuō)明應(yīng)該標(biāo)注于對(duì)于某一特殊疾病基線檢測(cè)的記錄。關(guān)于ca-125變化（在卵巢癌復(fù)發(fā)）和psa變化（在前列腺癌復(fù)發(fā)）的特別指南已經(jīng)出版，見(jiàn)16、17、18。此外，婦科腫瘤國(guó)際組（intergroup） 制訂了ca125用于實(shí)體瘤評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)，首先試驗(yàn)性用于卵巢癌19。細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)：必要時(shí)這些技術(shù)可用于個(gè)別病例來(lái)區(qū)分部分緩解和完全緩解，（比如在鑒定殘存病灶的腫瘤類型時(shí)，實(shí)例如生殖細(xì)胞腫瘤已知?dú)埓媪夹粤霾≡钍强梢员Ａ舻男枰獏^(qū)分良、惡性病灶）。當(dāng)已知治療中滲出液可能發(fā)生嚴(yán)重不良后果（如某些紫杉醇類化療

13、藥或血管生成抑制劑），即使可測(cè)量腫瘤符合有效或穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)，在治療過(guò)程中出現(xiàn)的以及惡化的任何滲出液都需要考慮用細(xì)胞學(xué)證實(shí)其腫瘤性質(zhì)，以區(qū)分可評(píng)價(jià)腫瘤的療效是有效、穩(wěn)定（無(wú)效）還是進(jìn)展。4.14.2仍未認(rèn)領(lǐng)翻譯。4.3. 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)本節(jié)為目標(biāo)病灶定義用來(lái)確定實(shí)體瘤療效的標(biāo)準(zhǔn)。4.3.1. 目標(biāo)病灶的療效評(píng)價(jià)治愈所有目標(biāo)病灶消失，任何病理性淋巴結(jié)（無(wú)論是否為目標(biāo)病灶）的短軸值必須10 mm緩減以臨界半徑的總和為參照，所有目標(biāo)病灶半徑的總和至少減小30%，惡化以所研究（目標(biāo)病灶半徑）的總和最小值為參照（包括最小值等于臨界值的情況），所有目標(biāo)病灶半徑的總和至少增加20%，另外，半徑總和增加的絕對(duì)值還必

14、須大于5mm（注：出現(xiàn)新的病灶也可認(rèn)為是惡化）穩(wěn)定以所研究（目標(biāo)病灶半徑）的總和最小值為參照，既達(dá)不到緩減標(biāo)準(zhǔn)、也達(dá)不到惡化標(biāo)準(zhǔn)者。4.3.2. 目標(biāo)病灶療效評(píng)價(jià)的注意事項(xiàng)淋巴結(jié)若目標(biāo)病灶為淋巴結(jié)時(shí)需經(jīng)常測(cè)量并記錄其實(shí)際的短軸值（作為基準(zhǔn)檢測(cè)時(shí)必須測(cè)量同一條長(zhǎng)徑），盡管所研究的淋巴結(jié)消退至10mm以下。這意味著當(dāng)目標(biāo)病灶為淋巴結(jié)時(shí)，目標(biāo)病灶半徑的和不會(huì)是0，即使達(dá)到了治愈的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槎梯S值10mm的淋巴結(jié)被定義為正常淋巴結(jié)。病例報(bào)告表或其它資料收集方法可能在設(shè)計(jì)時(shí)需單獨(dú)記錄結(jié)節(jié)性目標(biāo)病灶以判斷是否治愈，因?yàn)槊總€(gè)結(jié)節(jié)都必須達(dá)到短軸值10mm。而在判斷緩減、穩(wěn)定和惡化時(shí)，結(jié)節(jié)的實(shí)際短軸值將包括在目

15、標(biāo)病灶（半徑）的總和中。太小而不能測(cè)量的目標(biāo)病灶研究中以臨界值記錄的所有病灶（結(jié)節(jié)性的和非結(jié)節(jié)性的）都必須在隨后的評(píng)估中記錄它們的實(shí)際測(cè)量值，盡管很小很?。ㄈ?mm）。但是，有時(shí)候病灶或淋巴結(jié)以臨界值記錄時(shí)因?yàn)樵赾t掃描時(shí)信號(hào)太弱，放射科醫(yī)生可能不太樂(lè)意給出一個(gè)精確的測(cè)量值，而是報(bào)告為“太小而不能測(cè)量”。出現(xiàn)這種情況時(shí)在病例報(bào)告表中記下一個(gè)測(cè)量值是很重要的。如果放射科醫(yī)生認(rèn)為病灶可能會(huì)消失，測(cè)量值可記為0mm。如果病灶確實(shí)存在而信號(hào)又太弱，可記錄為默認(rèn)值5mm（這條規(guī)則不太適合淋巴結(jié)，因?yàn)檎Ａ馨徒Y(jié)的大小有一個(gè)明確的值且經(jīng)常被脂肪組織包裹，如腹膜后腔的淋巴結(jié)；但是，若淋巴結(jié)確實(shí)存在但信號(hào)又太弱

16、而不好測(cè)量時(shí)，同樣可記錄為默認(rèn)值5mm）。默認(rèn)值5mm來(lái)源于ct掃描斷層的厚度（若此厚度有改變，默認(rèn)值5mm還是不宜改變）。這種（太小而不能測(cè)量）病灶的測(cè)量值可能缺乏重復(fù)性，給出一個(gè)默認(rèn)值可防止測(cè)量錯(cuò)誤時(shí)評(píng)估為假治愈或假惡化。再次強(qiáng)調(diào)的是，如果放射科醫(yī)生能給出一個(gè)實(shí)際測(cè)量值，哪怕是小于5mm，也應(yīng)該記錄下來(lái)。治療中發(fā)生崩裂或融合的病灶按照附錄ii的注釋，當(dāng)非結(jié)節(jié)性病灶“碎裂”時(shí)，所有碎片的最長(zhǎng)半徑必須加在一起用來(lái)計(jì)算病灶（半徑）的總和。同樣，當(dāng)病灶融合時(shí)，它們之間的長(zhǎng)徑可被保留，這樣有助于獲得合并前各病灶的最大半徑值。如果病灶完全融合而不再彼此分離，這種情況下半徑最長(zhǎng)者的測(cè)量值就是融合病灶的半

17、徑值。4.3.3. 非目標(biāo)病灶的評(píng)估本節(jié)為非目標(biāo)病灶組定義用來(lái)確定腫瘤療效的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)某些非目標(biāo)病灶事實(shí)上可測(cè)量時(shí)，在實(shí)驗(yàn)程序的特殊時(shí)間點(diǎn)可不需測(cè)量而只需定性。治愈所有非目標(biāo)病灶消失且腫瘤標(biāo)記物的水平正?；Ｋ辛馨徒Y(jié)在大小上必需是非病理性的（即短軸值小于10mm）非治愈/非惡化有一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶持續(xù)存在，和/或 腫瘤標(biāo)志物維持在正常水平以上。惡化存在非目標(biāo)病灶的明確惡化，請(qǐng)見(jiàn)下面的評(píng)論。（注：出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也被認(rèn)為是惡化）4.3.4. 判斷非目標(biāo)疾病惡化時(shí)的注意事項(xiàng)非目標(biāo)疾病惡化的概念補(bǔ)充如下：當(dāng)病人還有可測(cè)量的疾病時(shí)此時(shí)，要根據(jù)非目標(biāo)疾病來(lái)判斷是否達(dá)到“明確惡化”的標(biāo)準(zhǔn)，還需非目標(biāo)

18、疾病實(shí)質(zhì)性惡化的總水平（即使目標(biāo)疾病被判斷為穩(wěn)定或緩減）。這樣，總的腫瘤負(fù)荷增加到需中斷治療（請(qǐng)見(jiàn)附錄ii中的實(shí)例和下面的進(jìn)一步討論）。一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶在體積上稍微增加一般不足以達(dá)到“明確惡化”，當(dāng)目標(biāo)疾病評(píng)定為穩(wěn)定或緩減時(shí)單獨(dú)根據(jù)非目標(biāo)疾病的變化就判定為總體惡化的情況是極其罕見(jiàn)的。當(dāng)病人只有不可測(cè)量疾病時(shí)這樣的情況發(fā)生于某些iii期臨床試驗(yàn)中所研究的疾病不適合測(cè)量，前面也已經(jīng)提到了這一概念，但是在這一情況下沒(méi)有可測(cè)量疾病的評(píng)估值可分解以解釋不可測(cè)量疾病的負(fù)荷增加。因?yàn)楫?dāng)非目標(biāo)疾病的惡化很難定量（根據(jù)定義：假設(shè)所有的病灶確確實(shí)實(shí)都是不可測(cè)量的）時(shí)，要判定病人為明確惡化需考慮不可測(cè)量疾病的變

19、化導(dǎo)致疾病總負(fù)荷的增加量是否在強(qiáng)度方面與可測(cè)量疾病判定為惡化所需的增加量具有可比性，比如（不可測(cè)量病灶）體積增加73%導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷的增加量相當(dāng)于可測(cè)量病灶半徑增加20%所導(dǎo)致的腫瘤負(fù)荷增加量。同樣的例子還包括胸腔積液從“少量”到“大量”，淋巴管病從局限到播散，或者在實(shí)驗(yàn)記錄中被描述為“需調(diào)整治療方案”。某些例子的解釋請(qǐng)見(jiàn)附錄ii的圖-5和圖-6。若“明確惡化”很明顯時(shí)，病人可評(píng)定為總體惡化。不要期望不可測(cè)量疾病有適用的客觀評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)檎沁@一疾病的本質(zhì)使其不可能，所以增加量必須是實(shí)質(zhì)性的。4.3.5. 新病灶新的惡性病灶的出現(xiàn)意味著病情的惡化，所以討論一下新病灶的檢測(cè)是非常重要的。因?yàn)闆](méi)有專

20、門的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)鑒定x光片上的新病灶，所以新病灶的指征必須非常明確，比如不能懷疑為掃描技術(shù)的差異、顯像模式的變化或傾向于是非腫瘤的（如某些“新的”骨損害灶可能僅僅是先前就存在的病灶在愈合或突現(xiàn)）。這一點(diǎn)在當(dāng)病人的臨界性病灶表現(xiàn)為緩減或治愈時(shí)尤其重要。例如：肝臟病灶的壞死可能被ct掃描報(bào)告為“新的囊性病灶”，實(shí)際上不是。在基準(zhǔn)掃描中未檢出病灶的解剖學(xué)位置若在隨訪研究中檢出了病灶可以認(rèn)為是新的病灶并意味著病情惡化。這樣的例子可見(jiàn)于有臨界性內(nèi)臟疾病的病人需在研究中做腦部ct或mri以發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的情況。此病人的腦部轉(zhuǎn)移灶可認(rèn)為是惡化的證據(jù)，不管他/她以前有沒(méi)有在基準(zhǔn)測(cè)試中做腦部成像。如果新病灶很難鑒定，例如

21、太小，但它確實(shí)代表了新的疾病，則需要在后面的治療和隨訪評(píng)估中分類。如果跟最初的掃描數(shù)據(jù)比較，重復(fù)掃描證實(shí)是一個(gè)明確的新病灶，那么應(yīng)該判定為惡化。當(dāng)fdg-pet評(píng)估療效需額外的研究時(shí)，判斷惡化將fdg-pet掃描結(jié)合互補(bǔ)ct掃描有時(shí)候是很有道理的（特別是“新”疾病可能性比較大時(shí)）?；趂dg-pet成像來(lái)判定為新病灶可根據(jù)下面的算法：a. 基準(zhǔn)測(cè)試中fdg-pet陰性，隨訪研究中fdg-pet陽(yáng)性因?yàn)橛行虏≡羁膳卸閻夯?。b. 基準(zhǔn)測(cè)試中沒(méi)有做fdg-pet，但隨訪研究中fdg-pet陽(yáng)性。若隨訪研究中fdg-pet陽(yáng)性的病灶可以被ct證實(shí)，可判定為惡化。若隨訪研究中fdg-pet陽(yáng)性的病灶不

22、可以被ct證實(shí)，那么需要在隨訪研究的下一次ct掃描來(lái)決定是否是真正的惡化（如此，fdg-pet掃描發(fā)現(xiàn)異常的時(shí)間就是判定為惡化的時(shí)間）若隨訪研究中fdg-pet陽(yáng)性的病灶是ct發(fā)現(xiàn)的已經(jīng)存在的病灶且根據(jù)解剖學(xué)成像沒(méi)有惡化，那么就不是惡化。4.4最佳總療效的評(píng)價(jià)最佳總療效是指考慮了各種因素后確認(rèn)的從研究治療開(kāi)始到治療結(jié)束的最佳療效的記錄。有時(shí)候一種療效可能直到治療結(jié)束才得以證實(shí)，因此實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)該明確：治療后的評(píng)估是否作為決定最佳總療效的因素。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)必須規(guī)定被引入的新的治療在進(jìn)行治療之前將怎樣對(duì)最佳療效指標(biāo)起作用?；颊叩淖罴询熜гu(píng)價(jià)將依賴于靶和非靶病灶的發(fā)現(xiàn)，也將考慮新的病灶的出現(xiàn)。而且，由于

23、研究本身和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的需要，可能也需要確定的度量值（參照4.6節(jié)）。特別是，在非隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中，療效是最重要的終點(diǎn)，pr或cr的確定被認(rèn)為是“最佳總療效”。這將在下面進(jìn)一步描述。4.4.1. 時(shí)間點(diǎn)療效假定在每個(gè)實(shí)驗(yàn)特定時(shí)間點(diǎn)，一種效應(yīng)評(píng)價(jià)開(kāi)始。下頁(yè)的表1提供了在基線水平有可測(cè)量病灶的患者每個(gè)時(shí)間點(diǎn)總療效計(jì)算情況的綜述table 1. 時(shí)間點(diǎn)療效：目標(biāo)/非目標(biāo)病灶的患者目標(biāo)病灶 非目標(biāo)病灶 新病灶 總療效cr =完全緩解，pr=部分緩解，sd穩(wěn)定病灶，pd=進(jìn)展，ne=不能評(píng)價(jià)當(dāng)患者只有非測(cè)量性病灶時(shí)，用表2table 2. 時(shí)間點(diǎn)效應(yīng)：只有非目標(biāo)病灶的患者4.4.2.消失病灶的評(píng)估和非測(cè)量性指標(biāo)如

24、果在所有某一特定時(shí)間點(diǎn)，沒(méi)有影像資料和其他測(cè)量指標(biāo)，那么該患者在該時(shí)間點(diǎn)是不可評(píng)估的。如果在一次評(píng)估中只做了一套病灶的測(cè)量，那么通常情況下該時(shí)間點(diǎn)也被認(rèn)為是不可測(cè)量的，除非有令人信服的證據(jù)證明個(gè)人消失的病灶不會(huì)改變所指定時(shí)間點(diǎn)效應(yīng)。這將最有可能在進(jìn)展病灶情況下發(fā)生。例如，如果一個(gè)患者的基線數(shù)是50毫米，有三個(gè)可測(cè)量病灶，隨后只有兩個(gè)病灶可供評(píng)估，但病灶達(dá)到了80毫米，我們認(rèn)為病人處于進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，而不考慮其是否有一個(gè)病灶消失。4.4.3.最佳總療效：所有時(shí)間點(diǎn)最佳總療效由患者已知的所有數(shù)據(jù)資料來(lái)決定。在最佳療效中確認(rèn)完全或部分緩解的具體時(shí)間并不需要的情況：在各個(gè)階段中的最佳總療效定義為所有時(shí)間點(diǎn)是

25、最好的療效（例如，病人第一次評(píng)估為穩(wěn)定病灶，第二次評(píng)估為部分緩解，最后評(píng)估為進(jìn)展，則最佳總療效評(píng)價(jià)為部分緩解）。當(dāng)認(rèn)為穩(wěn)定病灶是最佳療效時(shí)，它也必須符合從基線記錄規(guī)定的最低時(shí)間。如果病灶穩(wěn)定不到規(guī)定的最短時(shí)間，則不能滿足統(tǒng)計(jì)處時(shí)，其他的最佳時(shí)間點(diǎn)反應(yīng)，病人的最佳療效取決于隨后的評(píng)估。例如；病人第一次評(píng)估為穩(wěn)定病灶，第二次為進(jìn)展，而穩(wěn)定病灶時(shí)間達(dá)不到最低要求，則其最佳療效為進(jìn)展。同一病人第一次評(píng)估穩(wěn)定病灶后如果不能隨訪，則被認(rèn)為不可評(píng)估。在最佳療效中確認(rèn)需要完全或部分緩解的具體時(shí)間的情況：當(dāng)滿足在隨后的時(shí)間點(diǎn)（一般4周后）所指明的各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)要求時(shí)，可認(rèn)為完全或部分緩解。在這種情況下，最佳療效的解釋

26、見(jiàn)表3。table 3. 如果在第一時(shí)間點(diǎn)為完全緩解，然后在隨后的時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)疾病，即使疾病相對(duì)基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)部分緩解，在這個(gè)時(shí)間點(diǎn)評(píng)估為進(jìn)展（因?yàn)榧膊≡谕耆徑夂笤侔l(fā)）。最佳療效取決于穩(wěn)定病灶的最低期限是否滿足。然而，有時(shí)評(píng)估為“完全緩解”，在隨后的掃描提示小的病灶可能依然存在實(shí)際上病人在第一時(shí)間點(diǎn)為部分緩解而非完成緩解。這種情況下，原來(lái)的“完全緩解”應(yīng)該改為“部分緩解”，最佳療效也應(yīng)該是部分緩解。4.4.4. 療效評(píng)估特別說(shuō)明當(dāng)淋巴結(jié)病變已被列入目標(biāo)病灶，以及淋巴結(jié)減少到正常的大?。?0毫米），它們?cè)趻呙栌涗浫钥捎幸粋€(gè)測(cè)量數(shù)據(jù)。既使淋巴結(jié)已正常這些測(cè)量結(jié)果仍應(yīng)該記錄，為了不夸大效果應(yīng)該是以淋巴

27、結(jié)變化的大小為依據(jù)。正如早先說(shuō)明的一樣，這意味著完全緩解的患者可能在病例報(bào)告表中（crf）沒(méi)有一個(gè)完整的“零點(diǎn)”。在需要確定療效的實(shí)驗(yàn)中，重復(fù)的“不可評(píng)估”時(shí)間點(diǎn)評(píng)估可能使最佳療效的確定復(fù)雜化。該實(shí)驗(yàn)的分析計(jì)劃必須說(shuō)明丟失的數(shù)據(jù)/評(píng)估信息將怎樣被用來(lái)決定是有效還是進(jìn)展。例如，在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)中考慮患者不同時(shí)間點(diǎn)療效，將pr-ne-pr作為一個(gè)有效的療效評(píng)價(jià)是合理的。整體健康狀況惡化沒(méi)有該時(shí)間點(diǎn)疾病進(jìn)展客觀證據(jù)而需要中斷治療的患者應(yīng)報(bào)告為“癥狀性惡化”即使中斷治療后，也應(yīng)積極證實(shí)其客觀進(jìn)展。癥狀性惡化不是客觀療效的描述，只是一個(gè)停止治療的原因。這樣的患者的客觀療效情況應(yīng)由表1、2、3中顯示的靶病灶和

28、非靶病灶的評(píng)估來(lái)決定。限定“早期進(jìn)展，早期死亡和不可估計(jì)”的條件具研究特殊性，應(yīng)該在實(shí)驗(yàn)計(jì)劃早期明確作出規(guī)定（取決于治療持續(xù)時(shí)間，治療周期）在某些情況下，鑒別殘留病灶和正常組織可能很困難。當(dāng)需要依靠這些結(jié)果來(lái)評(píng)價(jià)完全緩解時(shí)，建議在下完全緩解的結(jié)論前先檢查殘留病灶（通過(guò)細(xì)針穿刺活檢）。常規(guī)影像學(xué)認(rèn)為異常的殘留病灶，fdg-pet診斷為纖維化或疤痕，其可能通過(guò)這種和活檢類似的方式來(lái)提高評(píng)估效應(yīng)到cr。 在這種情況下用fdg-pet應(yīng)該在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中提前描述，同時(shí)也應(yīng)該受疾病特異性相關(guān)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道的適應(yīng)癥的支持。然而，必須了解由于fdg-pet和活檢分辨能力和敏感性的限制可能導(dǎo)致cr的假陽(yáng)性。由于進(jìn)展

29、的模糊發(fā)現(xiàn)（例如非常小而不確定的新病灶；已有病灶中的囊性和壞死改變等），治療可持續(xù)到下一個(gè)評(píng)估日程。如果在下一個(gè)評(píng)估時(shí)間表中，確認(rèn)為進(jìn)展，進(jìn)展的日期應(yīng)該是比進(jìn)展被懷疑的更早的日期。4.5 腫瘤評(píng)價(jià)的頻次治療期間腫瘤再評(píng)價(jià)的次數(shù)應(yīng)依據(jù)研究計(jì)劃及腫瘤的類型和治療時(shí)程而定。但在二期臨床試驗(yàn)中，療效尚為未知數(shù)，因此每一個(gè)治療周期約68周的隨訪是合理的。特定情況可調(diào)整評(píng)價(jià)周期的長(zhǎng)短。計(jì)劃應(yīng)當(dāng)具體規(guī)定哪些器官一開(kāi)始即需要進(jìn)行評(píng)價(jià)（通常是那些有轉(zhuǎn)移傾向的腫瘤）以及多長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行重復(fù)評(píng)估。通常在每次評(píng)估時(shí)對(duì)于所有標(biāo)的和非標(biāo)的病變均需要進(jìn)行評(píng)價(jià)。在一些情況下非標(biāo)的器官可減少評(píng)估次數(shù)。例如，骨掃描僅在需要確認(rèn)標(biāo)的病

30、變完全緩解或懷疑有骨轉(zhuǎn)移時(shí)才需要重復(fù)進(jìn)行。治療結(jié)束后，腫瘤是否需要再評(píng)估取決于研究目標(biāo)是否要看緩解率或者腫瘤進(jìn)展/死亡事件發(fā)生。若研究目標(biāo)是事件發(fā)生的期間（如進(jìn)展期、無(wú)病生存期、無(wú)進(jìn)展生存期），那么需要根據(jù)研究計(jì)劃進(jìn)行例行的再評(píng)估。特別是在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，應(yīng)依據(jù)療程來(lái)進(jìn)行重復(fù)評(píng)估（如每治療68周或治療后每34個(gè)月），且不可因治療延誤、藥物假期或任何可打破治療平衡的事件而延期。特別是在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，應(yīng)依據(jù)療程來(lái)進(jìn)行重復(fù)評(píng)估（如每治療68周或治療后每34個(gè)月），且不可因治療延誤、藥物假期或任何可打破治療平衡的事件而延期。4.6. 有效期的界定4.6.1. 確認(rèn)辦法在以療效為主要終值的非隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)

31、中，確認(rèn)為緩減或痊愈需要鑒別療效不是測(cè)量錯(cuò)誤所致，另外，還要求能對(duì)某些原來(lái)就要求確認(rèn)的試驗(yàn)歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的解釋（關(guān)于此專題請(qǐng)見(jiàn)bogaerts等的文章）。然而，在所有其它情況中，比如ii期或iii期的隨機(jī)化試驗(yàn)、以穩(wěn)定或惡化為起始終值的試驗(yàn)中，由于不需給試驗(yàn)結(jié)果的解釋賦值，故療效的確認(rèn)可不必要求。不過(guò)取消對(duì)療效確認(rèn)的要求可能會(huì)使預(yù)防偏倚的中心思想顯得更加重要，尤其在非盲試驗(yàn)中。例如穩(wěn)定的測(cè)量必須符合穩(wěn)定的起碼評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)一旦實(shí)驗(yàn)介入時(shí)剛好是按照實(shí)驗(yàn)程序中規(guī)定的最短間隔期（一般不短于6-8周）4.6.2. 總的療效期總的療效期是指從首次符合痊愈或緩減的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)日期（首次記錄）到復(fù)發(fā)或惡化客觀上確認(rèn)

32、的第一天（參照試驗(yàn)中記錄的惡化最小測(cè)量值）總的痊愈期是指到從達(dá)到痊愈評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的日期到客觀上確認(rèn)復(fù)發(fā)的第一天。4.6.3. 穩(wěn)定期穩(wěn)定期是指從治療開(kāi)始的日期（在隨機(jī)化試驗(yàn)中就是隨機(jī)日期）起到符合惡化評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的第一天，參照試驗(yàn)中（病灶半徑）和的最小值（若最小值就是臨界值，參照緩減的計(jì)算）穩(wěn)定期的臨床相關(guān)性不同試驗(yàn)和不同疾病中變化很大。在特殊的試驗(yàn)中，部分病人達(dá)到的若是穩(wěn)定期的最小值并且還是一個(gè)重要的終值，試驗(yàn)程序應(yīng)該特別指明2種判定穩(wěn)定的測(cè)量方法的最小時(shí)間間隔。注：有效期、穩(wěn)定期及與惡化無(wú)關(guān)的存活期會(huì)受到基準(zhǔn)評(píng)估后隨訪頻率的影響。指定標(biāo)準(zhǔn)的隨訪頻率超出了本指南的范圍。確定隨訪頻率時(shí)要考慮許多參數(shù)，

33、如疾病類型、分期、治療周期和標(biāo)準(zhǔn)操作等。但是，如果試驗(yàn)間進(jìn)行比較時(shí)必須考慮到終值測(cè)量精度的這些限制。4.7. 無(wú)惡化存活/率4.7.1. ii期試驗(yàn)本指南主要把重點(diǎn)放在運(yùn)用客觀的療效終值到臨床ii期試驗(yàn)中。在某些情況下，“緩解率”可能不是評(píng)估新藥的潛在抗癌活性的最佳方法。比如在界定“無(wú)惡化存活”或“無(wú)惡化率”的時(shí)間點(diǎn)時(shí)，可能要考慮其它的替代方法來(lái)提供合適的觀察新藥生物學(xué)活性的指標(biāo)。但是，在一個(gè)非受控試驗(yàn)中有一點(diǎn)是清楚的這些測(cè)量方法必須符合評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)橐粋€(gè)明顯有希望的觀察指標(biāo)可能與生物學(xué)因素（如病例的選擇）有關(guān)，同時(shí)要與干預(yù)的影響無(wú)關(guān)。這樣，使用這些終值的ii期篩選試驗(yàn)可以設(shè)置理想的隨機(jī)對(duì)照組

34、。也有例外，若存在某些腫瘤的行為模式一致時(shí)（通常都很不一致）采用非隨機(jī)化試驗(yàn)是無(wú)可厚非的（見(jiàn)van glabbeke等的舉例20）。但是，這樣的例子中，缺乏療效時(shí)謹(jǐn)慎地聲明“無(wú)惡化存活”或“惡化無(wú)關(guān)比率”評(píng)價(jià)基礎(chǔ)是很重要的。4.7.2. iii期試驗(yàn)在進(jìn)展期腫瘤中進(jìn)行的iii期試驗(yàn)越來(lái)越多的用來(lái)評(píng)估感興趣的最主要結(jié)局無(wú)惡化存活或惡化時(shí)間。如果程序規(guī)定所有的病人都為可測(cè)量疾病，那么惡化的評(píng)估是相當(dāng)簡(jiǎn)單的。但是，限制進(jìn)入這部分病人要依評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)而定：（1）如果研究的疾病有一部分重要的病人需排除，可能導(dǎo)致試驗(yàn)的結(jié)果不能普遍通用；（2）甚至延長(zhǎng)病例收集的時(shí)間。所以，越來(lái)越多的試驗(yàn)允許接納可測(cè)量疾病的病人和只有不可測(cè)量疾病的病人。此時(shí)，必須謹(jǐn)慎而明確的描述無(wú)可測(cè)量病灶的病人判定為惡化的依據(jù)。另外，這樣的情況中，如果記錄到的這些有可測(cè)量疾病病人的目標(biāo)病灶最大數(shù)目可適當(dāng)從5個(gè)放寬到3個(gè)（根據(jù)bogaerts10和moskowitz11的數(shù)據(jù)）, 則試驗(yàn)程序必須指明。另外，如果可能，有效的腫瘤標(biāo)志來(lái)衡量惡化（卵巢癌中已提出）可能有助于更充分的判定惡化。為核實(shí)“明確惡化”對(duì)影像學(xué)研究或原始成像報(bào)告集中盲評(píng)在重要藥物開(kāi)發(fā)或藥物批準(zhǔn)決定需要根據(jù)此實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)可