《中國慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)更新要點(diǎn)

1、 慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南 (2015 (2015年版年版) )要點(diǎn)更新要點(diǎn)更新 新流行病學(xué)數(shù)字，看到成就，更看到挑戰(zhàn) 20億人曾感染HBV， 2.4億為慢性HBV感染者，每年約有65 萬人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌 2014 年全國129 歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，14 歲、514 歲和1529 歲人群HBsAg 流行率分別為0.32%、0.94%和4.38% 30% 全球肝硬化患者中 由HBV引起比例 45% 全球癌患者中 由HBV引起比例 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版） 一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南 新在強(qiáng)調(diào)個體化治療大趨勢 新

2、的治療目標(biāo)叫臨床治愈 新增中國數(shù)據(jù)，服務(wù)中國患者 新的關(guān)注，給予特殊人群 新指南卷首語：全面考慮個體化治療 本指南旨在幫助臨床醫(yī)生在慢性乙型肝炎診斷、預(yù)防和抗病毒治療中做出合理決 策，但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。 因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真 考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可利用的 醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版） 一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南 新在強(qiáng)調(diào)個體化治療大趨勢 新的治療目標(biāo)叫臨床治愈 新增中國數(shù)據(jù)，服務(wù)中國患者 新的關(guān)注，給予特

3、殊人群 新增術(shù)語 乙型肝炎 康復(fù) 既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg 陰性， HBsAb 陽性或陰性，抗-HBc 陽性，HBV DNA 低于最 低檢測限，ALT 在正常范圍 慢性乙型 肝炎急性 發(fā)作 臨床治愈 ALT升至正常上限10倍以上 持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg 陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs 陽轉(zhuǎn)、 ALT 正常、肝組織學(xué)輕微或無病變 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版） 新治療目標(biāo)：臨床治愈 治療目標(biāo)：最大限度地長期抑制HBV 復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，達(dá)到延緩和 減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC 及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生 存時間。對于部分適合的患者盡可能

4、追求慢性乙肝的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒 學(xué)應(yīng)答，HBsAg 消失，并伴有ALT 復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善 HBeAg 陽性與HBeAg 陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg 消失， 可伴或不伴HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換 HBeAg 陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT 復(fù)常， 并伴有HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg 陰性患者，停藥后獲得持續(xù) 的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常 如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng) 答(HBV DNA 檢測不到) 基本 理想 治 療 終 點(diǎn) 滿意 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版） 如何臨床治愈 重新認(rèn)識患者 哪些人群更容易實現(xiàn)臨床治愈？

5、 哪些人群更容 易實現(xiàn)停藥？ 哪些人群更容 易實現(xiàn)停藥后 不復(fù)發(fā)？ 哪些人群更易 實現(xiàn)s抗原 轉(zhuǎn)陰？ EFFORT研究1：基線ALT2ULN， HBV DNA9log copies/ml且24周 HBV DNA2 x ULN 2 x ULN 1 x ULN 1 x ULN 2 x ULN 2 x ULN 2 x ULN 2 x ULN 肝組織活 檢或無創(chuàng) 性檢查 ALT2 x ULN時 ALT2 x ULN時 ALT正常 或1 x ULN時 ALT正常 或1 x ULN時 ALT2 x ULN時 ALT2 x ULN時 ALT2 x ULN時 ALT 40 歲 ALT 正常 或 1- 2 x

6、ULN HBV DNA 20,000 IU/mL 年齡 40歲 ALT正常 年齡 30歲 HCC/肝硬化 家族史 ALT 1-2 x ULN, 年 齡 30歲 ALT正常, 年齡 30歲， HCC/肝硬 化家族史 HBeAg 陰性 ALT 1-2 x ULN HBV DNA 2000 IU/mL ALT 正常 或 1- 2 x ULN HBV DNA 2000 IU/mL 年齡 40歲 ALT 1 x ULN HBV DNA 2000 IU/mL ALT 1-2 x ULN, 年 齡 30歲 ALT正常, 年齡 30歲， HCC/肝硬 化家族史 Lok AS et al. Hepatology

7、. 2009;50:661-2. Liaw YF et al. Hepatol Int. 2012. EASL. J Hepatol. 2012;57:167-85 慢性乙型肝炎防治指南. 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.2015年10月 抗病毒治療推薦意見及支持證據(jù)：HBeAg陽性初治 “對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替 卡韋、替諾福韋酯或Peg- lFN(A1)。對于已經(jīng)開始服用拉 米夫定、替比夫定或阿德福韋酯 治療的患者：如果治療24周后病 毒定量300copies/ml, 改用TDF 或加用ADV治療118,142(A1)” 推薦意見5 推薦意見6 一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南 新在

8、強(qiáng)調(diào)個體化治療大趨勢 新的治療目標(biāo)叫臨床治愈 新增中國數(shù)據(jù)，服務(wù)中國患者 新的關(guān)注，給予特殊人群 新指南充分肯定了優(yōu)化治療的價值和意義 研究1表明，除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測其長期療效和 耐藥發(fā)生率。據(jù)此提出了NAs治療慢性乙型肝炎的路線圖概念，強(qiáng)調(diào)治療早期 病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBV DNA監(jiān)測結(jié)果給予優(yōu)化治療 NAs治療中預(yù)測療效和優(yōu)化治療 患者特征病毒學(xué)應(yīng)答耐藥率血清學(xué)應(yīng)答 LdT早期應(yīng)答好患者 24周HBV DAN300copies/ml 88.6%5.5%41.3% 部分合適的患者應(yīng)最大限度追求HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 1. J Sun, et al. Hepa

9、tology. 2014;59:1283-92. 臨床研究如何指導(dǎo)臨床實踐 整體人群 LDT治療 24周應(yīng)答佳的患者 LDT治療 24周應(yīng)答不佳的患者 LDT+ADV聯(lián)合治療LDT單藥治療LDT單藥治療 鼓勵患者繼續(xù)單藥治療, 爭取盡早獲得HBeAg血 清學(xué)轉(zhuǎn)換 及時調(diào)整治療方案，推薦聯(lián)合治 療，實現(xiàn)持久病毒抑制和極低耐 藥率 推薦意見6：核苷(酸)類藥物：建議 總療程至少4 年，在達(dá)到HBV DNA 低于檢測下限、ALT 復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3 年 (每隔6 個月復(fù)查一次)仍保持不變者， 可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā) (B1) Chi H,et al.Alime

10、nt Pharmacol Ther. 2015 May;41(9):867-76. 鞏固治療時間 持續(xù)病毒學(xué)復(fù)發(fā)危險比 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，鞏固治療時間延長至3年 納入94例接受NA治療至少一年并可以停藥的患者，開始治療時患者可能為HBeAg陽性或陰性，停藥時所有患者均為HBeAg 陰性且HBV DNA不可測(200 IU/mL).。鞏固治療定義第一次HBV DNA不可測治療(HBeAg陽性患者HBeAg轉(zhuǎn)陰)至停用NA 基線 HBV DNA 2ULN 24周 HBV DNA 6 log10 拷貝/mL，ALT正常的妊娠女性700例。孕28周開始接受NA治療直至 產(chǎn)后4周或不治療(對照組3

11、63例)，分娩了316/370例嬰兒。所有嬰兒均接受聯(lián)合免疫（25例失訪），隨防至52周 *實際處理分析的結(jié)果。實際處理分析(on-treatment analysis)，包括方案偏倚的研究對象，但排除治療前退出、失訪或提前終止研究的 研究對象 新增腎損害患者的處理推薦意見：與時俱進(jìn) 已經(jīng)存在腎臟疾 患及其高危風(fēng)險 的CHB 患者 盡可能避免應(yīng)用 阿德福韋酯/替 諾福韋酯 存在腎損害風(fēng)險的 CHB 患者 推薦使用替比夫定或 恩替卡韋治療(B1) 2015 2015 LdT可作為慢性HBV感染合并 腎功能不全或腎臟替代治療患者 一線抗病毒藥物。同時應(yīng)根據(jù) 肌酐清除率調(diào)整劑量 A1 接受TDF或E

12、TV長期治療的患者 ，應(yīng)每年監(jiān)測腎功能 基于低等 級證據(jù)的選擇性 推薦 2015 中國 1. Cai J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2012 Oct;7(10):1561-6. 2. 左璐,等.中華肝臟病雜志.2014;22(7):504-508. 采用回顧性調(diào)查分析方法，納入符合條件的乙型肝炎肝硬化 298例，比較代償期和失代償期患者腎功能不全情況 合并腎功能不全患者比例(%) 62/29856/2576/41 乙肝肝硬化患者中合并腎功能不全# 患者達(dá)20.8%2 伴腎臟疾病慢乙肝患者人數(shù)眾多 *eGFR下降定義為eGFR60ml/min/1.73m2 一項大型

13、橫斷面研究，納入6854例中國成人患者進(jìn)行HBV 感染與腎功能和蛋白尿的相關(guān)性評估 HBV感染患者(ALT升高)eGFR下降* 約為無感染患者的4.07倍1 eGFR下降患者比例(%) P=0.05 3/81 91/6526 #本研究將eGFR90 mL/min/1.73m2者均納入腎功能不全 范圍 HBV感染患者ESRD發(fā)生風(fēng)險顯著高于非HBV感染組 Chen YC,et al.Kidney Int.2015 May;87(5):1030-8. P0.001 P0.001 P0.001 P0.001 P0.001 P0.001 ESRD累積發(fā)生率(%) 一項全國性隊列研究，于1999年-20

14、10年間在臺灣納入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例無HBV的對照組患者，旨在 探索慢性HBV感染與終末期腎病的相關(guān)性 肝硬化患者基線GFR越低，死亡風(fēng)險越高 基線GFR低的肝硬化患者2年內(nèi) 存活率顯著降低 基線GFR越低的肝硬化患者死亡 風(fēng)險越高 Lim YS,et al.J Hepatol.2010 Apr;52(4):523-8. 一項前瞻性研究，1990年至1999年納入837名終末期肝硬化患者，旨在明確肝硬化患者血清鈉以及腎功能對 于生存率的影響作用 死亡風(fēng)險 生存率 年 GFR(ml/min/1.73m2) 腎臟病未能早期治療將帶來嚴(yán)重后果 1.陳香美,王海燕.中華

15、內(nèi)科雜志.2006;45(6):441-442. 2.張曉英.中華保健醫(yī)學(xué)雜志.2010;12(2):158-161. 腎臟病早期常起病隱匿、早期癥狀不明顯1 知曉率、早期診斷率和治療率均很低1 未能及時進(jìn)行有效治 療，最終可發(fā)展為 終末期腎病2 必須依賴腎臟替代治療， 治療花費(fèi)巨大：透析費(fèi)用 約10萬/年/人2 治療難度大，治療費(fèi)用高 慢乙肝伴腎損害患者的抗病毒治療 臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù) LdT治療18個月，患者eGFR較ETV顯著改善 LdT組治療18個月，eGFR較基線均顯著提高 所有患者eGFR90 (mL/min/1.73m2) eGFR90 (mL/min/1.73m2) 糖尿病高血壓

16、肝硬化 eGFR較基線變化百分比(%) (MDRD) P0.0001P0.0001 P0.0001 P=0.008 P=0.046 P0.0001 Lee S,et al.Gut Liver.2015 May 13.doi: 10.5009/gnl14297. 一項2010年-2012年的真實隊列研究，納入116例CHB患者接受替比夫定治療，578例患者接受恩替卡韋治療，均至少治療18 個月，評估替比夫定與恩替卡韋治療CHB伴潛在合并癥如糖尿病、高血壓和肝硬化的患者的腎小球濾過率 單藥治療 治療2年LdT組患者eGFR顯著改善 空白對照組LAMADVLdTETV 一項中國的前瞻性隊列頭對頭研究

17、，納入275例慢性HBV感染患者，分別接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韋酯 10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韋0.5mg/d(n=61)治療，未經(jīng)治療患者36例(對照組)，旨在評估核苷(酸) 類似物對慢性乙肝患者eGFR的影響 Qi X,et al.Journal of Viral Hepatitis.2015;22:4654. 治療104周， LdT組的eGFR較基線均顯著提高 *：治療104周后與基線相比，P0.001 * 60-90 90 MDRD-eGFR(mL/min) * * * eGFR較基線變化值 60-90 90 CG-eGF

18、R(mL/min) * * * * eGFR較基線變化值 單藥治療 治療3年：LdT組eGFR穩(wěn)定提高， ADV組持續(xù)降低，ETV組較基線幾乎無改善 血清肌酐較基線變化值(mg/dl) 基于MDRD計算的eGFR較基線變化值 治療3年，基于MDRD LdT組eGFR較基線 均顯著提高，ADV組持續(xù)降低 治療3年，LdT組血清肌酐較基線均顯著 降低，ADV組持續(xù)升高 LdTETV LAMADV空白對照組 1年2年3年 1年2年3年 單藥治療 一項中國的前瞻性隊列頭對頭研究，納入275例慢性HBV感染患者，分別接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韋酯 10mg/d(n=60)、替比夫定6

19、00mg/d(n=68)、恩替卡韋0.5mg/d(n=61)治療，未經(jīng)治療患者36例(對照組)，旨在評估核苷(酸) 類似物對慢性乙肝患者eGFR的影響 Qi X,et al.Journal of Viral Hepatitis.2015;22:4654. GLOBE研究4年結(jié)果：LdT治療eGFR持續(xù)改善 對入組GLOBE延伸研究的患者進(jìn)行分析，研究顯示LdT治療后可改善eGFR，且 作用持久 eGFR(MDRD)ml/min/1.73m2 GLOBE研究是一項多中心、隨機(jī)雙盲研究，自2003年3月至2004年4月從20個國家112個中心入組1370例慢性乙型肝炎患者， 1:1隨機(jī)分為替比夫定

20、組(n=680，600mg/qd)與拉米夫定組(n=687，100mg/qd),部分患者入組GLOBE延伸研究，分析該部 分患者的eGFR變化 n=655n=653n=637 周 n=511 單藥治療 Wang Y,et al.J Viral Hepat.2013 Apr;20(4):e37-46. P0.0001 P=0.0003 P=0.0003 LdT組的代償期肝硬化患者 (Ishak纖維化評分3)eGFR顯著改善 GLOBE研究2年結(jié)果：Ishak纖維化評分 3 /4的代償期CHB患者替比夫定 vs. 拉米夫定 P=0.0003 P0.0001 GLOBE研究2年結(jié)果： Ishak纖維

21、化評分3， 且50歲以上的代償期CHB患者替比夫定 vs. 拉米夫定 Gane Edward, et al. 2013 AASLD Poster 981 eGFR mL/min/1.73m2 較基線改變值 eGFR mL/min/1.73m2 較基線改變值 單藥治療 F3， N=182，N=255 F4， N=66，N=80 研究人群：GLOBE研究中407例基線肝組織學(xué)Ishak纖維化分級F3的患者回顧性分析(總研究人群的30%) 基線eGFR 為5090 mL/min 的患者，eGFR 的改善在ADV+LdT 組最為顯著 (每月+0.641 mL/min；P0.001) 大型回顧性研究顯示

22、： LdT+ADV可顯著改善患者eGFR，明顯優(yōu)于其他NUCs Lee M, et al. J Viral Hepat. 2014 Dec;21(12):873-81. ADV+LdT (n=43) ADV+LAM (n=297) ADV+ETV (n=59) ETV (n=292) ADV (n=140) eGFR(CKD-EPI)變化值 (mL/min/1.73m2) 治療時間(月) 給藥劑量：ETV 1mg 、LdT 600mg、LAM 100mg 、ADV 10mg 聯(lián)合治療 ADV+LdT vs 其他四組 P0.001 聯(lián)合治療 只有替比夫定在聯(lián)合治療方案中 提供長期治療的腎臟安全性 無論是ETV+ADV還是LAM+ADV方案，均無法逆轉(zhuǎn)ADV導(dǎo)致的eGFR下降情況