他汀類藥物副作用的監(jiān)測(cè)與處理精編版

1、他汀類藥物安全性他汀類藥物安全性 肝臟安全性 肌損害 藥物相互作用 對(duì)血糖的影響 腫瘤發(fā)生孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高肝臟損害沒(méi)有伴隨膽紅素水平增高的單純轉(zhuǎn)氨酶水平增高與有臨床或組織學(xué)證據(jù)的急性或慢性肝損害無(wú)關(guān)Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81CFDA聲明：聲明：放寬他汀類藥物對(duì)肝酶監(jiān)測(cè)的要求放寬他汀類藥物對(duì)肝酶監(jiān)測(cè)的要求已修正的標(biāo)簽已修正的標(biāo)簽刪除了對(duì)服用他汀類藥物的患者常規(guī)定期監(jiān)測(cè)肝酶的必要性。刪除了對(duì)服用他汀類藥物的患者常規(guī)定期監(jiān)測(cè)肝酶的必要性。新標(biāo)簽推薦應(yīng)在開(kāi)始他汀類藥物治療前進(jìn)行肝酶檢查，此后有臨床指征再行新標(biāo)簽推薦應(yīng)在開(kāi)始他汀類藥物治療前進(jìn)行肝酶檢查，此后有臨

2、床指征再行監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)。 FDA認(rèn)為，他汀類藥物所致嚴(yán)重肝損傷罕見(jiàn)，且在個(gè)體病人中無(wú)法認(rèn)為，他汀類藥物所致嚴(yán)重肝損傷罕見(jiàn)，且在個(gè)體病人中無(wú)法預(yù)測(cè)。預(yù)測(cè)。常規(guī)定期肝酶監(jiān)測(cè)在發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷方面似乎無(wú)效常規(guī)定期肝酶監(jiān)測(cè)在發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷方面似乎無(wú)效/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmCohen DE, et al. Am J Cardiol 2006; 97(8A):77C-81C.本次更改FDA引用文獻(xiàn)FDA撤銷肝酶監(jiān)測(cè)的要求，是基于撤銷肝酶監(jiān)測(cè)的要求，是基于國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)專家小組表示無(wú)需定期監(jiān)測(cè)肝酶國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)專家小組表示無(wú)需定期

3、監(jiān)測(cè)肝酶國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)肝臟專家小組國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)肝臟專家小組對(duì)他汀治療無(wú)癥狀患者，現(xiàn)有科學(xué)證據(jù)不支持肝酶的定期生化監(jiān)測(cè)對(duì)他汀治療無(wú)癥狀患者，現(xiàn)有科學(xué)證據(jù)不支持肝酶的定期生化監(jiān)測(cè)尚無(wú)證據(jù)證明，定期監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)可有效識(shí)別尚無(wú)證據(jù)證明，定期監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)可有效識(shí)別他汀他汀可能引起可能引起的明顯的明顯肝損傷肝損傷他汀總體肝臟安全性良好他汀總體肝臟安全性良好肝酶升高水平肝酶升高水平發(fā)生率發(fā)生率1-3xULN20% (臨床試驗(yàn)結(jié)果)3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%l劑量依賴性劑量依賴性l引起嚴(yán)重肝酶升高引起嚴(yán)重肝酶升高發(fā)生率低，多數(shù)發(fā)生率低，多數(shù)3xULNl一過(guò)性

4、增高：多發(fā)一過(guò)性增高：多發(fā)生開(kāi)始治療或增加劑生開(kāi)始治療或增加劑量的頭量的頭3個(gè)月個(gè)月l絕大多數(shù)為孤立性絕大多數(shù)為孤立性無(wú)癥狀轉(zhuǎn)氨酶增高無(wú)癥狀轉(zhuǎn)氨酶增高l與肝功能衰竭無(wú)明與肝功能衰竭無(wú)明確關(guān)系確關(guān)系他汀引起肝酶增高特點(diǎn)他汀引起肝酶增高特點(diǎn)GRACE肝功能亞組結(jié)果：肝功能亞組結(jié)果：他汀顯著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管終點(diǎn)事件他汀顯著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管終點(diǎn)事件Lancet 2010, 6376:1916心血管終點(diǎn)事件數(shù)心血管終點(diǎn)事件數(shù)/100病人年病人年肝功能受損組肝功能受損組肝功能正常組肝功能正常組未接受他汀未接受他汀接受他汀接受他汀39%（p0.001） 68%（p0.001）心血

5、管終點(diǎn)事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件心血管終點(diǎn)事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件(非致死性非致死性MI、血運(yùn)重建、血運(yùn)重建、UA和和充血性心衰）、或卒中充血性心衰）、或卒中P=0.0074GRACE肝功能亞組分析：肝功能亞組分析：他汀顯著改善輕中度肝損傷患者的肝功能他汀顯著改善輕中度肝損傷患者的肝功能Lancet 2010; 6376:1916.月0 6 12 18 24 30 36月-谷氨酰轉(zhuǎn)移谷丙轉(zhuǎn)氨酶谷草轉(zhuǎn)氨酶與基線相比，三組P3 ULN 的發(fā)生率的發(fā)生率 (%)3倍倍13倍倍11倍倍非本次更改FDA引用文獻(xiàn)他汀相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶異常的處理他汀所致無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高輕度升高小于正常上限3

6、倍，不需減少劑量，但需要密切觀察轉(zhuǎn)氨酶變化。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，并同時(shí)加用保肝藥物和輔酶Q10。若升高大于正常上限3倍以上，應(yīng)立即停藥，并加用保肝藥物治療。出現(xiàn)肝功能不全者不管轉(zhuǎn)氨酶高低及其原因，均應(yīng)立即停藥并轉(zhuǎn)肝病科處理。單純轉(zhuǎn)氨酶升高不是肝功能損害的證據(jù)，如轉(zhuǎn)氨酶升高的同時(shí)伴有肝腫大、膽紅素升高等或者轉(zhuǎn)氨酶10倍，則認(rèn)為出現(xiàn)了他汀類藥物的肝毒性，需停藥。停藥以后ALT一般在23個(gè)月內(nèi)可恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。他汀類藥物安全性 肝臟安全性 肌損害 藥物相互作用 對(duì)血糖的影響 腫瘤發(fā)生他汀類藥物與肌損害 臨床試驗(yàn)中應(yīng)用他汀治療的患者肌肉癥狀發(fā)生率為臨床試驗(yàn)中應(yīng)用他汀治療的患者肌肉癥狀發(fā)生率為1.5%1.5

7、%3.0% 3.0% 。 FDAFDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)不良事件報(bào)告系統(tǒng)(AERS)(AERS)數(shù)據(jù)顯示，每百萬(wàn)例服用他汀數(shù)據(jù)顯示，每百萬(wàn)例服用他汀類藥物者肌病發(fā)生為類藥物者肌病發(fā)生為2.2例，橫紋肌溶解癥為例，橫紋肌溶解癥為0.30.313.513.5例。例。 SPARCL SPARCL 研究中研究中LDL-C LDL-C 降低幅度超過(guò)降低幅度超過(guò)50%50%患者的亞組分析表明患者的亞組分析表明：缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)及冠脈事件降低的同時(shí)肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)不增：缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)及冠脈事件降低的同時(shí)肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)不增加。加。 Thompson Thompson 等對(duì)以往所有的他汀類藥物隨機(jī)、安慰

8、劑對(duì)照臨等對(duì)以往所有的他汀類藥物隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床研究進(jìn)行了床研究進(jìn)行了metameta分析，共包含分析，共包含8385883858例患者，他汀治療組例患者，他汀治療組患者共有患者共有49 49 例發(fā)生肌病，其中例發(fā)生肌病，其中7 7例發(fā)生肌溶解；而安慰劑對(duì)例發(fā)生肌溶解；而安慰劑對(duì)照組共有照組共有4444例發(fā)生肌病，其中例發(fā)生肌病，其中5 5例出現(xiàn)肌溶解，兩組差異沒(méi)例出現(xiàn)肌溶解，兩組差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。他汀類藥物與肌損害與他汀類藥物相關(guān)的肌損害可表現(xiàn)為：（1）輕微的肌痛或肌無(wú)力，不伴肌酸激酶（CK）增高；（2）出現(xiàn)肌痛，肌無(wú)力或痙攣，且CK10ULN（正常值上限）時(shí)診斷為他汀相

9、關(guān)性肌??；（3）橫紋肌溶解癥，為肌病的嚴(yán)重階段，可引起急性腎衰竭。目前對(duì)橫紋肌溶解癥的診斷依據(jù)為服用他汀類藥物后出現(xiàn)：肌無(wú)力、肌痛、跛行；CK10ULN；肌電圖（EMG）示肌源性損害；肌肉活檢為非特異性炎癥性改變；尿中出現(xiàn)肌球蛋白。他汀類藥物與肌損害ACC/AHA/NHLBIACC/AHA/NHLBI關(guān)于他汀類藥物安全性的建議明確提出了肌病易感性因素他汀相關(guān)性肌病多見(jiàn)于：(1) (1) 老年( (尤其 80 80 歲); );(2) (2) 體形瘦小; ;(3) (3) 患多系統(tǒng)疾病( (如慢性肝腎功能不全、尤其糖尿病腎病); );(4) (4) 已經(jīng)聯(lián)合應(yīng)用多種藥物; ;(5) (5) 圍手

10、術(shù)期; ;(6) (6) 合用以下藥物或食物: : 貝特類藥物( (尤其吉非羅齊) ) 、維拉帕米、胺碘酮、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥、環(huán)孢菌素、酗酒; ;(7) (7) 既往他汀相關(guān)性肌病病史或家族史。為了避免可能發(fā)生的不良反應(yīng)，治療前應(yīng)了解病人有無(wú)上述易患因素；慎重或避免聯(lián)合用藥；在服用他汀期間出現(xiàn)肌痛、肌無(wú)力或褐色尿等癥狀時(shí)及時(shí)就診，檢測(cè)CK。如果發(fā)生或高度懷疑肌病，應(yīng)立即停止他汀治療。服用他汀類藥物后，肌酸激酶（CK）升高怎么辦？ 若升高小于正常上限5倍，可將他汀類藥物減量。 若升高大于正常上限5倍以上，應(yīng)減量或停藥。 嚴(yán)密監(jiān)測(cè)CK，同時(shí)應(yīng)排除可引起CK升高的藥物或其它因素，如劇烈運(yùn)動(dòng)

11、、肌肉損傷等。他汀類藥物安全性 肝臟安全性 肌損害 藥物相互作用 對(duì)血糖的影響 腫瘤發(fā)生使用經(jīng)使用經(jīng)CYP450 3A4代謝的他汀代謝的他汀會(huì)大大增加藥物相互作用的可能性會(huì)大大增加藥物相互作用的可能性一項(xiàng)入選了瑞士一項(xiàng)入選了瑞士2742例接受他汀治療的血脂異常門(mén)診患者的橫斷面研究，例接受他汀治療的血脂異常門(mén)診患者的橫斷面研究，評(píng)估潛在的嚴(yán)重藥物相互作用，以及與他汀相關(guān)的藥物相互作用的發(fā)生情評(píng)估潛在的嚴(yán)重藥物相互作用，以及與他汀相關(guān)的藥物相互作用的發(fā)生情況況Rtz Bravo AE, et al. Drug Saf 2005; 28(3):263-275.非本次更改FDA引用文獻(xiàn)使用通過(guò)使用通過(guò)

12、CYP450 3A4代謝的他汀時(shí)代謝的他汀時(shí)注意藥物相互作用注意藥物相互作用CYP3A4底物與強(qiáng)底物與強(qiáng)CYP3A4抑制劑抑制劑聯(lián)合使用引起的藥物間相互作用，可能導(dǎo)聯(lián)合使用引起的藥物間相互作用，可能導(dǎo)致肌病和橫紋肌溶解癥致肌病和橫紋肌溶解癥1經(jīng)經(jīng)CYP450 3A4代謝的藥物代謝的藥物降脂藥降脂藥2抗凝藥抗凝藥2抗心律失常藥抗心律失常藥2降壓藥降壓藥2降糖藥降糖藥3-4阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀氯吡格雷華法林阿加曲班西洛他唑奎尼丁普羅帕酮胺碘酮卡維地洛硝苯地平尼莫地平地爾硫卓維拉帕米沙格列汀那格列奈吡格列酮瑞格列奈1. Bellosta S, et al. Circulation 20

13、04; 109(23 Suppl 1):III50-7.2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007; 48(6):537-547.3. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71(11):1441-1467. 4. Horn JR, et al. Pharmacy Times 2004:57-58.非本次更改FDA引用文獻(xiàn)他汀類藥物他汀類藥物匹伐他汀匹伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀氟伐他汀洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀來(lái)源來(lái)源合成合成合成合成合成合成微生物微生物半合成半合成(源于微生物源于微生

14、物)合成合成半合成半合成(源于微生物源于微生物)消旋體消旋體否否否否是是否否否否否否否否前體藥物前體藥物否否否否否否是是否否否否是是吸收吸收(%)80309831375065-85肝臟排泄肝臟排泄(%)NA706870669078-87生物利用度生物利用度(%)601210-35517205食物對(duì)生物利食物對(duì)生物利用度的影響用度的影響(%)無(wú)無(wú)有有(13)有有(15-25)有有(50)有有(30)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率(%)96989896-98.543-548895達(dá)峰時(shí)間達(dá)峰時(shí)間0.5-0.82.0-4.00.5--1.631.3-2.4半衰期半衰期1111-300

15、.5-2.32.5-3.00.8-3.0201.9-3.0腎臟排泄腎臟排泄(%)22630601013劑量范圍劑量范圍(mg)1-410-8020-8010-805-405-805-80代謝主要涉及代謝主要涉及的的CYP亞型亞型CYP 2C9極少極少CYP 3A4CYP 2C9CYP 3A4CYP 3A4極少極少CYP 2C9極少極少CYP 3A4Kawai Y, et al. Drug Des Devel Ther. 2011, 5:283-97.不同他汀類通過(guò)不同的不同他汀類通過(guò)不同的CYP450同工酶代謝同工酶代謝他汀類藥物安全性 肝臟安全性 肌損害 藥物相互作用 對(duì)血糖的影響 腫瘤發(fā)生

16、FDA聲明：他汀類藥物需增加可能引起聲明：他汀類藥物需增加可能引起可逆性認(rèn)知方面的副作用和血糖升高等警示信息可逆性認(rèn)知方面的副作用和血糖升高等警示信息在他汀類說(shuō)明書(shū)中需增加有關(guān)他汀類藥物潛在的非嚴(yán)重性和可逆性在他汀類說(shuō)明書(shū)中需增加有關(guān)他汀類藥物潛在的非嚴(yán)重性和可逆性認(rèn)知認(rèn)知方面的副作用，方面的副作用，如記憶力減退、意識(shí)模糊等，以及如記憶力減退、意識(shí)模糊等，以及血糖和糖化血紅蛋白血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平升高。水平升高。FDA仍然認(rèn)為，他汀類藥物對(duì)心血管的益處大于這仍然認(rèn)為，他汀類藥物對(duì)心血管的益處大于這些小的風(fēng)險(xiǎn)增加些小的風(fēng)險(xiǎn)增加/Drugs/Dru

17、gSafety/ucm293101.htmFDA新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息，新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息，是基于以下多篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是基于以下多篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)1. Sattar N, et al. Lancet 2010; 375(9716):735-742. 2. Rajpathak SN, et al. Diabetes Care 2009; 32(10):1924-1929. 3. Mills EJ, et al. QJM 2011; 104:109-124. 4. Culver AL, et al. Arch Intern Med 2012; 172(2):144-152. 5. R

18、idker PM, et al. N Engl J Med 2008; 359(21):2195-2207. 6. Sukhija R, et al. J Investig Med. 2009;57:495-499. 7. Sabatine MS, et al. Circulation 2004; 110(Suppl I):S834. 8. Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1209-1216. 9. Thongtang N, et al. Am J Cardiol 2011; 107:387-392.相關(guān)文獻(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)涉及的他汀類涉及的他汀類普

19、伐普伐他汀他汀阿托伐阿托伐他汀他汀瑞舒伐瑞舒伐他汀他汀辛伐辛伐他汀他汀洛伐洛伐他汀他汀氟伐氟伐他汀他汀西立伐西立伐他汀他汀增加新發(fā)糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加新發(fā)糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) Sattar 20101 Rajpathak 20092 Mills 20113 Culver 20124 Ridker 2008 (JUPITER)5增加空腹血糖水平增加空腹血糖水平 Sukhija 20096增加糖化血紅蛋白增加糖化血紅蛋白(HbA1c)水平水平 Sabatine 2004 (PROVE-IT TIMI 22)7 Koh 20108 Thongtang 2011 (糖化白蛋白水平)92010年薈萃分析結(jié)果顯示

20、：年薈萃分析結(jié)果顯示：他汀他汀9%增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)Lancet. 2010;375(9716):735-42平均隨訪平均隨訪4年中，新發(fā)糖尿病發(fā)生率年中，新發(fā)糖尿病發(fā)生率225例患者使用他汀例患者使用他汀4年年(1000患者患者/年）：年）：Lancet. 2010;375(9716):735-42; 預(yù)防預(yù)防5.4例例死亡或心梗死亡或心梗發(fā)生發(fā)生1例例新發(fā)糖尿病新發(fā)糖尿病如果考慮入他汀對(duì)預(yù)防卒中和冠脈血運(yùn)重建的作用，如果考慮入他汀對(duì)預(yù)防卒中和冠脈血運(yùn)重建的作用，他汀預(yù)防心血管事件的獲益他汀預(yù)防心血管事件的獲益 vs. 他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn) =

21、9 : 1Lancet 2010; (Comments) 他汀對(duì)心血管事件的獲益遠(yuǎn)大于其新增糖尿病風(fēng)險(xiǎn)他汀對(duì)心血管事件的獲益遠(yuǎn)大于其新增糖尿病風(fēng)險(xiǎn)Preiss D, et al. JAMA 2011; 305(24):2556-2564.比值比比值比 (95% CI)大劑量他汀的糖大劑量他汀的糖尿病事件率更高尿病事件率更高0.51.02.0OR (95% CI)1.01 (0.76-1.34)1.37 (0.94-2.01)1.19 (1.02-1.38)1.15 (0.95-1.40)1.07 (0.95-1.21)1.12 (1.04-1.22)中劑量他汀中劑量他汀99/1688 (5.9

22、)47/1736 (2.7)358/3797 (9.4)209/3724 (5.6)587/5399 (10.9)1300/16344 (8.0)大劑量他汀大劑量他汀101/1707 (5.9)65/1768 (3.7)418/3798 (11.0)240/3737 (6.4)625/5398 (11.6)1449/16408 (8.8)新發(fā)糖尿病新發(fā)糖尿病PROVE IT-TIMI 22 2004A to Z 2004TNT 2005IDEAL 2005SEARCH 2010OR異質(zhì)性：異質(zhì)性：I2=0%；P=0.60事件事件/總體，總體，N (%)中劑量他汀的糖中劑量他汀的糖尿病事件率更高尿病事件率更高2011年薈萃分析：強(qiáng)化他汀治療引起新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升年薈萃分析：強(qiáng)化他汀治療引起新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升高高(5項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)，項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)，n=32752)大劑量他汀每治療大劑量他汀每治療1000例，增加例，增加2例新發(fā)糖尿病例新發(fā)糖尿病Lancet 2010; 376(9753): 16701681n 5項(xiàng)強(qiáng)化項(xiàng)強(qiáng)化 vs. 常規(guī)他汀隨機(jī)試驗(yàn)常規(guī)他汀隨機(jī)試驗(yàn) (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH)n 強(qiáng)化強(qiáng)化 vs. 常規(guī)他汀治療常規(guī)他汀治療 (1年時(shí)年時(shí)LD