合理使用抗菌藥物控制細菌耐藥增長文檔資料

1、合理應用合理應用阻斷傳播阻斷傳播預防感染預防感染有效地診斷和治療有效地診斷和治療病原菌病原菌抗菌藥物耐藥病原菌抗菌藥物耐藥病原菌抗菌藥物耐抗菌藥物耐藥藥應用抗菌藥物應用抗菌藥物感染感染campaign to prevent antimicrobial resistance in healthcare settings敏感病原菌敏感病原菌預防細菌耐藥性的關鍵策略預防細菌耐藥性的關鍵策略 最為最為艱巨艱巨存在耐藥機制（天然、突變、獲得）存在耐藥機制（天然、突變、獲得）抗菌藥物的選擇作用抗菌藥物的選擇作用耐藥突變株的播散耐藥突變株的播散細菌本身生物特性因素細菌本身生物特性因素, ,是耐藥性產(chǎn)生的客觀

2、依據(jù)是耐藥性產(chǎn)生的客觀依據(jù)是人為因素是人為因素, ,是抗生素耐藥性迅速傳播的主要推動力是抗生素耐藥性迅速傳播的主要推動力預防耐藥菌的發(fā)生預防耐藥菌的發(fā)生減少已存在的耐藥減少已存在的耐藥限制不合理用藥限制不合理用藥優(yōu)化抗生素治療優(yōu)化抗生素治療選用對病原體或感染無效或療效不強的藥選用對病原體或感染無效或療效不強的藥物物劑量不足或過大、過早停藥或感染已控制劑量不足或過大、過早停藥或感染已控制多日而不及時停藥多日而不及時停藥用于無細菌并發(fā)癥的病毒感染用于無細菌并發(fā)癥的病毒感染病原體產(chǎn)生耐藥后繼續(xù)用藥病原體產(chǎn)生耐藥后繼續(xù)用藥產(chǎn)生耐藥菌二重感染時未改用其它藥物產(chǎn)生耐藥菌二重感染時未改用其它藥物給藥途徑不正

3、確給藥途徑不正確發(fā)生嚴重毒性或過發(fā)生嚴重毒性或過敏反應時繼續(xù)用藥敏反應時繼續(xù)用藥應用不恰當?shù)乃幬锝M合應用不恰當?shù)乃幬锝M合過分依賴抗菌藥物的防治作用而忽略必須過分依賴抗菌藥物的防治作用而忽略必須的外科處理的外科處理無指征或指征不強的預防用藥無指征或指征不強的預防用藥重癥感染不恰當用藥重癥感染不恰當用藥嚴格掌握適應癥及禁忌癥嚴格掌握適應癥及禁忌癥正確選擇藥物：選擇對致病菌最敏感而對正確選擇藥物：選擇對致病菌最敏感而對病人最小毒、副反應病人最小毒、副反應制定最佳治療方案：結合藥代動力學、病制定最佳治療方案：結合藥代動力學、病人的生理、病理情況人的生理、病理情況重癥感染盡早給于經(jīng)驗性治療重癥感染盡早給

4、于經(jīng)驗性治療盡早獲取病原學診斷，根據(jù)藥敏調整用藥盡早獲取病原學診斷，根據(jù)藥敏調整用藥以分離出的病原菌所做的藥敏試驗選以分離出的病原菌所做的藥敏試驗選用高度敏感的抗生素用高度敏感的抗生素 但應注意但應注意致病菌是否為單一的致病菌是否為單一的培養(yǎng)物取材的可靠性培養(yǎng)物取材的可靠性應結合臨床綜合判斷應結合臨床綜合判斷經(jīng)驗性治療的藥物選擇經(jīng)驗性治療的藥物選擇是社區(qū)獲得性感染、還是醫(yī)院內感染是社區(qū)獲得性感染、還是醫(yī)院內感染; ; 是免疫是免疫功能正常、還是免疫功能低下者；功能正常、還是免疫功能低下者；根據(jù)患者的年齡、是否有基礎病及感染部位；根據(jù)患者的年齡、是否有基礎病及感染部位；根據(jù)本地區(qū)和本醫(yī)院的致病菌

5、及藥敏試驗情況；根據(jù)本地區(qū)和本醫(yī)院的致病菌及藥敏試驗情況；結合臨床經(jīng)驗估計是革蘭氏陽性菌還是革蘭氏結合臨床經(jīng)驗估計是革蘭氏陽性菌還是革蘭氏陰性菌、是需氧菌還是厭氧菌及是否有真菌感陰性菌、是需氧菌還是厭氧菌及是否有真菌感染。染。（1 1）要正確評價每一個臨床應用的抗要正確評價每一個臨床應用的抗菌藥物，包括最新的抗菌藥物菌藥物，包括最新的抗菌藥物 青霉素類 頭孢菌素類 -內酰胺類內酰胺類- 單環(huán)菌素類 抗生素- 氨基糖苷類氨基糖苷類 頭霉素類 大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類 碳青霉烯類 四環(huán)素類 酶抑制劑類 抗菌藥 - 利福霉素類 糖肽類 合成抗細菌藥-喹諾酮類喹諾酮類 合成抗菌藥- 合成真菌藥-氟康唑（2

6、 2）不僅要熟悉掌握每一個藥物的作）不僅要熟悉掌握每一個藥物的作用原理及抗菌譜，更要熟悉了解每用原理及抗菌譜，更要熟悉了解每個藥物的藥動學及藥效學個藥物的藥動學及藥效學 方案方案時間時間濃度濃度組織組織體液體液感染感染部位部位藥理藥理毒理毒理抗菌抗菌作用作用藥動學藥動學藥效學藥效學 吸收、分布吸收、分布 -生物利用度生物利用度 代謝、排泄代謝、排泄 -半衰期半衰期 血濃度、峰值、血濃度、峰值、micmic、mbcmbc、aucauc 投藥方法、間隔投藥方法、間隔 藥物在作用部位達到并保持適當?shù)臐舛热Q藥物在作用部位達到并保持適當?shù)臐舛热Q于藥物動力學，而藥物在作用部位的濃度于藥物動力學，而藥物

7、在作用部位的濃度與其所產(chǎn)生的藥理效應決定于該藥的藥效與其所產(chǎn)生的藥理效應決定于該藥的藥效學學 穩(wěn)態(tài)血峰濃度與最低抑菌濃度比值穩(wěn)態(tài)血峰濃度與最低抑菌濃度比值(cssmax/mic)(cssmax/mic) 抗生素后效應（抗生素后效應（pae） 濃度依賴性抗生素濃度依賴性抗生素 時間依賴性抗生素時間依賴性抗生素paepae和和pa-smepa-sme示意圖示意圖藥物濃度藥物濃度時間時間micpa-smepae最低抑菌濃度概念最低抑菌濃度概念( minimum inhibitory concentration)( minimum inhibitory concentration)抑制細抑制細菌過夜生

8、長所需的最低抗生素濃度是最菌過夜生長所需的最低抗生素濃度是最常用的體外抗菌活性評價指標?？梢栽诔Ｓ玫捏w外抗菌活性評價指標?？梢栽谠嚬苤谢颦傊桨迳蠝y定抗菌藥的試管中或瓊脂平板上測定抗菌藥的micmic。mic在含有在含有1mg/l 1mg/l 和和0.5mg/l0.5mg/l青霉素的培養(yǎng)基中分別接種一株葡青霉素的培養(yǎng)基中分別接種一株葡萄球菌，培養(yǎng)過夜，如果細菌在含萄球菌，培養(yǎng)過夜，如果細菌在含0.5mg/l0.5mg/l青霉素的培養(yǎng)基青霉素的培養(yǎng)基上生長；而在含上生長；而在含1mg/l1mg/l青霉素的培養(yǎng)基上不生長，就認為青霉素的培養(yǎng)基上不生長，就認為青霉素對該葡萄球菌的青霉素對該葡萄球菌的

9、micmic為為1mg/l1mg/l?？股睾笮股睾笮?pae-pae抗菌藥作用于細菌一定時間，去除抗菌抗菌藥作用于細菌一定時間，去除抗菌藥，細菌的生長抑制作用仍可持續(xù)一段藥，細菌的生長抑制作用仍可持續(xù)一段時間，這一段時間就是時間，這一段時間就是paepaepaepae的概念對于理解臨床用藥方案很有的概念對于理解臨床用藥方案很有幫助幫助抗菌藥作用于細菌一定時間，隨著抗菌抗菌藥作用于細菌一定時間，隨著抗菌藥濃度降低到低于藥濃度降低到低于micmic水平，仍對細菌的水平，仍對細菌的生長有持續(xù)的抑制作用，這就是生長有持續(xù)的抑制作用，這就是pa-smepa-smepa-smepa-sme的意義

10、和的意義和paepae相似相似體內抗菌活性體內抗菌活性體外抗菌活性只是抗菌藥療效的預測，真正的臨床體外抗菌活性只是抗菌藥療效的預測，真正的臨床效果還受抗菌藥體內代謝過程的影響效果還受抗菌藥體內代謝過程的影響體內活性體內活性濃度依賴的抗菌藥濃度依賴的抗菌藥時間依賴的抗菌藥時間依賴的抗菌藥氟喹諾酮類氟喹諾酮類氨基糖苷類氨基糖苷類鏈陽性菌素鏈陽性菌素四環(huán)素類四環(huán)素類 內酰胺類內酰胺類大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類克林霉素克林霉素肟唑烷酮類肟唑烷酮類濃度超過濃度超過mbcmbc時時殺菌速度和殺菌殺菌速度和殺菌量與劑量（量與劑量（aucauc或藥物峰濃度或藥物峰濃度）成正比成正比 藥物濃度超過藥物濃度超過micm

11、ic時殺菌速度時殺菌速度與藥物劑量無關與藥物劑量無關與藥物濃度超過與藥物濃度超過micmic的時間有關的時間有關 tmictmic timemictimemic指藥物濃度超過指藥物濃度超過micmic的持續(xù)的持續(xù)時間，是預測抗菌藥物臨床療效的參數(shù)時間，是預測抗菌藥物臨床療效的參數(shù)，藥物濃度一般指血藥濃度，藥物濃度一般指血藥濃度，micmic一般一般指指micmic9090tmictmic表示方法表示方法 血藥濃度超過血藥濃度超過micmic的絕對時間的絕對時間 血藥濃度超過血藥濃度超過micmic的持續(xù)時間與兩次給的持續(xù)時間與兩次給藥間隔時間的百分比。藥間隔時間的百分比。 tmictmic的意

12、義的意義tmictmic9090值達到了值達到了40-50%40-50%，可以認為其，可以認為其 臨床療效滿意臨床療效滿意tmictmic9090值達到值達到60-70%60-70%，則其療效很好，則其療效很好 免疫抑制患者則要求免疫抑制患者則要求t tmbcmbct tmbcmbc指血藥濃度超過指血藥濃度超過mbcmbc9090的持續(xù)的持續(xù)時間與兩次給藥間隔時間的百分比。時間與兩次給藥間隔時間的百分比。 aucauc和和auicauic（auc/micauc/mic） 用于氨基糖苷類和氟喹諾酮類等濃度依賴用于氨基糖苷類和氟喹諾酮類等濃度依賴性抗菌藥性抗菌藥 藥效的主要預測指標是峰濃度和總濃度

13、，藥效的主要預測指標是峰濃度和總濃度，即藥時曲線下面積（即藥時曲線下面積（aucauc）以及）以及aucauc和和micmic的比值。的比值。 auicauic（auc/micauc/mic）的值應當在）的值應當在30%30%和和125%125%之間，比值越高，對嚴重感染的療效及之間，比值越高，對嚴重感染的療效及抑制耐藥菌出現(xiàn)的效果更好抑制耐藥菌出現(xiàn)的效果更好 抗生素濃度和抗生素濃度和micmic的比較的比較青霉素類頭孢菌素類克拉霉素氨基糖苷類氟喹諾酮類阿奇霉素auc/mict micauc/mic125:1t mic 40%-50% 動物模型：動物模型：auic較峰濃度較峰濃度/mic 更重

14、要更重要 臨床：臨床： 峰濃度超峰濃度超mic 8-10倍，有效率倍，有效率90% 峰濃度高峰濃度高mic 8-10倍，倍，耐藥突株耐藥突株治愈率治愈率auic病例數(shù)病例數(shù)臨床臨床動物動物病原菌清除時間病原菌清除時間（天數(shù)）（天數(shù)）1254580826.6auic=auc/mic參見參見forrest et al. 1993 aac, 39, 1075 濃度依賴性濃度依賴性：氨基糖苷類，喹諾酮類，硝基氨基糖苷類，喹諾酮類，硝基 咪唑類咪唑類 時間依賴性時間依賴性：（無：（無pae）青霉素類，頭孢菌）青霉素類，頭孢菌素類，單環(huán)菌素類素類，單環(huán)菌素類 時間依賴性時間依賴性：（有：（有 pae）碳青

15、霉烯類，糖肽）碳青霉烯類，糖肽類，大環(huán)內酯類，林可霉素類類，大環(huán)內酯類，林可霉素類防突變濃度（防突變濃度（mutant prevention mutant prevention concentration mpcconcentration mpc）是指防止耐藥突變）是指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴增所需的最低抗菌菌株被選擇性富集擴增所需的最低抗菌藥物濃度；藥物濃度；突變選擇窗（突變選擇窗（mutant selection window mutant selection window mswmsw）最低抑菌濃度與防突變濃度之間）最低抑菌濃度與防突變濃度之間的濃度范圍即為突變選擇窗；的濃度范圍即

16、為突變選擇窗； 抗菌藥物的防突變濃度抗菌藥物的防突變濃度 和突變選擇窗和突變選擇窗抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于mpcmpc，不僅可以治療成，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于micmic，自然不能達，自然不能達到預期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果到預期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。在突變選擇窗內，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。細菌產(chǎn)生耐藥必須滿足兩個條件：細菌產(chǎn)生耐藥必須滿足兩個條件：（1 1）耐藥

17、突變株的產(chǎn)生）耐藥突變株的產(chǎn)生（2 2）在菌群中得到選擇性優(yōu)勢增菌）在菌群中得到選擇性優(yōu)勢增菌 自發(fā)的遺傳變異發(fā)生在應用抗菌藥物自發(fā)的遺傳變異發(fā)生在應用抗菌藥物治療之前，其發(fā)生頻率很低，如果沒有得治療之前，其發(fā)生頻率很低，如果沒有得到選擇性增菌很容易被宿主的防御系統(tǒng)清到選擇性增菌很容易被宿主的防御系統(tǒng)清除。除。 目前的治療策略，細菌只要發(fā)生一步耐藥目前的治療策略，細菌只要發(fā)生一步耐藥突變，就可能成為優(yōu)勢生長群而富集擴增突變，就可能成為優(yōu)勢生長群而富集擴增； 如果抗菌藥物達到較高的臨界濃度如果抗菌藥物達到較高的臨界濃度mpcmpc時，病原菌生長必須同時發(fā)生兩次或更多時，病原菌生長必須同時發(fā)生兩次

18、或更多次耐藥突變，而同時發(fā)生兩次或以上的耐次耐藥突變，而同時發(fā)生兩次或以上的耐藥突變的頻率極低，耐藥突變株藥突變的頻率極低，耐藥突變株 出現(xiàn)的可出現(xiàn)的可能性極小。能性極小。 mpcmpc正是基于這一思想，提高藥物濃度正是基于這一思想，提高藥物濃度，抑制第一步耐藥突變株生長，使細菌必，抑制第一步耐藥突變株生長，使細菌必須同時發(fā)生兩次或更多次耐藥突變才能生須同時發(fā)生兩次或更多次耐藥突變才能生長，從而解決耐藥問題。長，從而解決耐藥問題。傳統(tǒng)理論：在抗菌藥物濃度低于傳統(tǒng)理論：在抗菌藥物濃度低于mic mic 時時, ,耐藥突變耐藥突變菌株易被誘導產(chǎn)生菌株易被誘導產(chǎn)生, ,從而導致細菌耐藥從而導致細菌耐

19、藥; ;mswmsw理論：只有藥物濃度高于理論：只有藥物濃度高于mic mic 并低于并低于mpcmpc時時, ,才導致耐藥突變菌株的選擇性擴增并產(chǎn)生耐藥。才導致耐藥突變菌株的選擇性擴增并產(chǎn)生耐藥。這種區(qū)別是非常重要的這種區(qū)別是非常重要的, ,因為傳統(tǒng)的超過因為傳統(tǒng)的超過mic mic 的藥的藥物推薦治療劑量物推薦治療劑量, ,很可能使藥物濃度落在很可能使藥物濃度落在msw msw 內內, ,從而導致耐藥突變菌株的選擇性富集。低于從而導致耐藥突變菌株的選擇性富集。低于mic mic 的治療濃度不會導致耐藥突變菌株的選擇性富集的治療濃度不會導致耐藥突變菌株的選擇性富集, ,因它可使整個病原菌群增

20、強因它可使整個病原菌群增強, ,同時相對地增加了耐同時相對地增加了耐藥突變菌株數(shù)量藥突變菌株數(shù)量, ,而這些耐藥突變菌株在以后的抗而這些耐藥突變菌株在以后的抗菌藥物治療中將被選擇性富集擴增菌藥物治療中將被選擇性富集擴增。mswmsw理論與傳統(tǒng)的藥效理論理論與傳統(tǒng)的藥效理論 mpcmpc和和mswmsw概念提供了一個限制耐藥突概念提供了一個限制耐藥突變菌株選擇性擴張的方法。它著眼于變菌株選擇性擴張的方法。它著眼于“限限制耐藥突變菌株富集擴增制耐藥突變菌株富集擴增“，阻斷第一步，阻斷第一步耐藥突變。通過選擇更理想的藥物（低耐藥突變。通過選擇更理想的藥物（低mpcmpc、窄、窄mswmsw）、調整劑

21、量方案、聯(lián)合）、調整劑量方案、聯(lián)合用藥以關閉或盡量縮小用藥以關閉或盡量縮小mswmsw，從而減少，從而減少耐藥突變株富集擴增的機率，減少耐藥耐藥突變株富集擴增的機率，減少耐藥。 縮小縮小mswmsw縮短血漿縮短血漿( (或組織、器官或組織、器官) ) 藥物濃度在藥物濃度在mswmsw中的中的時間。時間。減少減少mpc mpc 和和mic mic 的差距的差距抗菌藥物對細菌具有兩個細胞內作用靶位時抗菌藥物對細菌具有兩個細胞內作用靶位時藥物聯(lián)合應用關閉藥物聯(lián)合應用關閉mswmsw 當兩種不同作用機制抗菌藥物聯(lián)合應用并同時當兩種不同作用機制抗菌藥物聯(lián)合應用并同時處于各自的處于各自的micmic之上時

22、，細菌需要同時發(fā)生兩種耐之上時，細菌需要同時發(fā)生兩種耐藥突變才能生長。因此不同作用機制的藥物聯(lián)合應藥突變才能生長。因此不同作用機制的藥物聯(lián)合應用提供了一種關閉用提供了一種關閉mswmsw的途徑，即使這些藥物各自的途徑，即使這些藥物各自都有非常高的都有非常高的mpc mpc 。 cip=ciprofloxacin; lev=levofloxacin; mox=moxafloxacin; gat=gatifloxacin; adapted from kelly et al. icaac 1998; abstract f-87. turrnidge. drugs 1999;38(supp 2):29

23、.新氟喹諾酮類藥物與新氟喹諾酮類藥物與mpcmpc和和mswmsw 譬如：莫西沙星優(yōu)良的藥代動力學特點譬如：莫西沙星優(yōu)良的藥代動力學特點可使可使mswmsw明顯縮小，減少耐藥突變株的產(chǎn)明顯縮小，減少耐藥突變株的產(chǎn)生：生：（1 1）有較強的殺滅突變菌株的活性，具）有較強的殺滅突變菌株的活性，具有較低的有較低的mpcmpc；（2 2）對于某些致病菌如大腸埃希氏菌可）對于某些致病菌如大腸埃希氏菌可提高對野生敏感菌的提高對野生敏感菌的micmic，縮小選擇窗；，縮小選擇窗；（3 3）同時對拓撲異構酶）同時對拓撲異構酶ii ii、iv iv 產(chǎn)生抑制產(chǎn)生抑制 作用，所以其耐藥性的發(fā)展緩慢。作用，所以其耐

24、藥性的發(fā)展緩慢。（3 3）要正確的判斷重癥感染，早期經(jīng)）要正確的判斷重癥感染，早期經(jīng)驗治療，降低死亡率、降低耐藥性驗治療，降低死亡率、降低耐藥性 “一開始就控制它一開始就控制它”正確的初始治療適當?shù)慕?jīng)驗治療正確的初始治療適當?shù)慕?jīng)驗治療2005 ats 2005 ats 指南指南haphap、hcaphcap和和vapmdrvapmdr的危險因素的危險因素初始適當經(jīng)驗治療初始適當經(jīng)驗治療重視適時降級重視適時降級應用應用最廣譜抗生素最廣譜抗生素改善預后改善預后( (降低死亡率，預防器官功能障礙，縮短住院降低死亡率，預防器官功能障礙，縮短住院時間時間) )針對病原學和臨床情況縮窄抗菌譜針對病原學和臨床情況縮窄抗菌譜減少耐藥發(fā)生，提高成本效益比減少耐藥發(fā)生，提高成本效益比并非所有并非所有icu重癥患者重癥患者 的感染都是的感染都是mdr細細菌引起，廣譜抗生素的過度使用，必然導菌引起，廣譜抗生素的過度使用，必然導致細菌的耐藥率進一步升高。致細菌的耐藥率進一步升高。近期的一項針對近期的一項針對at