FDA關(guān)于已上市抗腫瘤藥物和生物制品申請新用途(包括新適應(yīng)癥和用法用量)的審批指南

1、發(fā)布日期20050720欄目化藥藥物評價 綜合評價fda關(guān)于已上市抗腫瘤藥物和生物制品申請新用途（包括新適應(yīng)癥和用法用量） 標(biāo)題的審批指南作者錢思源彭健部門正文內(nèi)容錢思源譯彭健?！咀g者按：抗腫瘤藥物不同于其他藥物的特點之一是其用途是逐漸增加的?？鼓[瘤藥在獲得首個適應(yīng)癥后，在臨床實踐中往往會被應(yīng)用于多個瘤種，特 別是當(dāng)某些瘤種尚缺乏有效的治療手段時。臨床醫(yī)生經(jīng)常會憑經(jīng)驗嘗試說明 書外的新用法，或者增加劑量，或者改變給藥途徑，或者與其他藥物聯(lián)合使用等。筆者閱讀了 fda關(guān)于抗腫瘤藥增加新用途的指導(dǎo)原則，深受啟發(fā)?？?體來看，fda對于這一類申請持鼓勵態(tài)度，通過簡化臨床資料要求等方式予 以支持。除此

2、之外，fda還主動與抗腫瘤藥物研發(fā)和應(yīng)用機構(gòu)交流，利用各 種社會資源以獲取具有前景的新用途的最新信息，從而指導(dǎo)企業(yè)進行合理開 發(fā)。筆者認(rèn)為，fda的做法對國內(nèi)制藥企業(yè)思考如何開發(fā)抗腫瘤藥新用途具 有一定的參考價值，也對審評機構(gòu)思考如何更好地引導(dǎo)抗腫瘤藥新用途的研發(fā)評價具有一定的啟發(fā)，并對如何更合理的評價這類品種以及如何進行技術(shù)要求具有一定的意義?！恳?、介紹本指導(dǎo)原則的目的是指導(dǎo)申辦者如何進行已上市抗腫瘤藥物和生物制品腫瘤新治療適應(yīng)癥的臨床研究，fda對于這一申請持鼓勵態(tài)度并為此做了很多工作。本指導(dǎo)原則是其工作成果的一部分。另外，現(xiàn)代化法案（ 1997年版）403章明確指出，fda將繼續(xù)鼓勵申報

3、者提交增加新用途的補充申請。本指導(dǎo)原則與該法規(guī)的要求一致。本指導(dǎo)原則討論了增加抗腫瘤藥的新用途這一補充申請所需要資料的質(zhì)量和數(shù)量，也介紹了fda修訂說明書的具體步驟。關(guān)于本文相關(guān)信息，可參考下列指導(dǎo)原則：1、提供人用藥品和生物制品有效性的臨床證據(jù)（1998年3月）2、補充申請有效性快速審評的標(biāo)準(zhǔn)（1998年3月）二、背景產(chǎn)品說明書應(yīng)該提供藥品的完整信息。在有足夠資料說明其安全有效的前提下，應(yīng)該包括所有的臨床用法?？鼓[瘤藥物在臨床應(yīng)用時常常有許多說明書以外的新用途。盡管這些新用途已經(jīng)發(fā)表在公開雜志上，但往往未包括在 說明書中。修訂說明書增加新用途的目的是給患者和臨床醫(yī)生提供已經(jīng)證實了的最新和最完

4、整的信息。申報抗腫瘤藥新用途存在積極和消極的兩種因素。積極因素包括：增加銷售量，更有可能獲得保險公司理賠。消極因素包括：需要 花費時間和精力進行研究以證實患者能夠獲益；需要花費時間和金錢提交申報資料；如果臨床上已經(jīng)將該藥物用于新用途，即使在說明書上增加了新用途也無法獲得商業(yè)利潤。fda從1997年開始著手改進補充申請的批準(zhǔn)程序，使抗腫瘤藥新用途的評價更為合理。fda的這一舉措得到了現(xiàn)代化法案（1997年）403章的支持。fda認(rèn)為需要采取更多措施鼓勵抗腫瘤藥新用途的申報。fda所做的工作包括：1、向申報者介紹獲得批準(zhǔn)需要什么樣的證據(jù)（這種證據(jù)也是評價首個用法所需要的。）2、發(fā)現(xiàn)一些未經(jīng)批準(zhǔn)但已

5、在臨床廣泛使用的新用途，并且有資料表明這些新用途是安全有效的。3、與藥廠和其它研究單位溝通交流以減少申報過程中的障礙。三、申報資料的要求現(xiàn)代化法案中21 cfr 314.70, 21 cfr 601.2 明確規(guī)定，申報者必須提交補充申請以證明新用途是安全有效的，方可獲得批準(zhǔn)。申報者必須提供所有相關(guān)的臨床研究資料，包括陽性結(jié)果、陰性結(jié)果和模棱兩可的結(jié)果。資料有兩種來源：一種是以藥廠為申報者所進行的臨床研究。目的是為了證明該藥物新用途的安全有效性。另一種來源詳見下文。申報者必須提供足夠的資料說明新用途的安全有效性。提供的資料應(yīng)具有高度的可靠性。滿足上述條件才能獲得批準(zhǔn)。這也是法規(guī)的要求，也是科學(xué)的

6、要求。（一）臨床研究資料的類型和數(shù)量支持新用途安全有效性所需要的臨床研究資料的類型和數(shù)量取決于藥物 已有的信息。很多情況下，既往臨床研究可以支持后續(xù)臨床研究。支持新用途安全有效性所需要的臨床研究資料的類型和數(shù)量還取決于對 新用途（指新適應(yīng)癥）的認(rèn)知程度，其它治療方案是否有效，以及臨床研究 詳細的觀察結(jié)果。1、對于難治性惡性腫瘤，尚缺乏有效的治療方法。如果非隨機臨床研究 證明了新的治療方法能夠達到有效的客觀緩解率，同時患者耐受性良好。那 么，這種情況符合快速審批的要求，可以認(rèn)為該結(jié)果提供了足夠的證據(jù)支持 新用途獲得批準(zhǔn)。在這種情況下，客觀緩解率是替代終點指標(biāo)，可能可以預(yù) 測臨床獲益。申報者可在新

7、用途上市后再進行臨床研究，證明是否能獲得臨 床受益。如前所述，對于缺乏有效治療手段的惡性腫瘤，非隨機臨床研究能 表明使用該藥物后，患者能獲得完全緩解，且耐受性良好，那么該臨床研究 結(jié)果可以作為該藥物有效性的證據(jù)支持其上市（無需提供其他依據(jù)）。2、已存在有效治療方法，僅提供部分緩解率不能成為上市依據(jù)。通常應(yīng) 提供隨機對照臨床研究，并采用臨床終點，如生存率和/或癥狀改善。3、某一惡性腫瘤已有較好的治療方法（如手術(shù)切除）。很多患者生存期 較長，無需進一步治療也不會復(fù)發(fā)。如果新用途定為輔助治療，那么臨床研 究需要較大樣本量，并能夠表明新用途的不良反應(yīng)比原有治療低的多。正如提供人用藥品和生物制品有效性證

8、據(jù)”指導(dǎo)原則指出，由于已有的臨 床研究可能可以支持新用途的安全有效性，因此，新用途的臨床研究的要求 可能低于首個批準(zhǔn)的適應(yīng)性（首個批準(zhǔn)的適應(yīng)性的臨床研究一般要求一個以 上的大規(guī)模研究）。下文列舉了支持新用途上市所需要的臨床的類型和數(shù)量。（1）、某藥已批準(zhǔn)用于某一類惡性腫瘤。新瘤種對化療的敏感性與首次 批準(zhǔn)的瘤種相似。如果單個多中心、隨機對照大樣本的臨床研究表明了該藥 物對新瘤種是安全有效的，那么該臨床研究就可以作為新瘤種上市依據(jù)。例 如，某藥批準(zhǔn)用于進展型頭頸部惡性瘤，申報的新用途為其他進展型惡性腫 瘤如肺鱗癌和食道癌，那么，單個多中心、隨機對照大樣本的臨床研究就可 以支持新用途上市。同樣，某

9、藥已經(jīng)批準(zhǔn)用于進展型難治性實體瘤，單個多中心、隨機對照大 樣本的臨床研究可以作為另一進展型難治性實體瘤的上市依據(jù)。但該臨床研 究必須采用適當(dāng)?shù)慕K點指標(biāo)。終點指標(biāo)取決于已有的治療能給患者帶來多大 的受益（2）、如果某一抗腫瘤藥批準(zhǔn)用于成人的某一類腫瘤。補充申請擬用于 兒童的同一類型腫瘤所要求的資料便可以簡化。單個表明兒童使用安全性的 臨床研究就可以支持該藥品上市。前提條件是，（ i）腫瘤的類型在兒童和成 人之間相似；（ii）藥物的療效相似；（iii）在兒童患者中缺乏有效的治療方 法；（iv）該臨床研究通常比較了兒童和成人的藥效動力學(xué)，并考察了腫瘤 緩解率。如果兒童患者中已有療效確切的治療方法，單

10、個臨床研究也可以支 持其上市。但通常需要采用隨機對照的設(shè)計，符合倫理和科學(xué)，并根據(jù)不同 情況采用生存期和疾病進展時間作為終點指標(biāo)。（3）、用于減輕不良反應(yīng)的藥物通常也會降低療效。某藥用于某一瘤種 能夠在減輕不良反應(yīng)的同時，不降低療效，那么通常這種藥物僅限于用于這瘤種。如果擬用于其他瘤種，必須不能增加毒性或者不能降低療效。單個 多中心大樣本良好對照的研究能夠表明該藥物用于其它瘤種時，降低不良反 應(yīng)的療效與首次批準(zhǔn)的瘤種相似，同時不降低療效，那么這一單個的臨床研 究就可以作為上市依據(jù)。但是，如果已有的治療方法可能可以治愈或能給患 者帶來相當(dāng)長的生存期，這種單個的臨床研究可能不能作為上市依據(jù)。在這

11、種情況下，在原有治療基礎(chǔ)上合并新的藥物能否維持原有療效就顯得非常重 要。通常需要增加其它臨床研究來證實。4、改變用法用量（即劑量范圍或給藥途徑）能夠提高療效、耐受性或依 從性。一般來說，單個大樣本良好對照的研究可以作為上市依據(jù)。5、某藥批準(zhǔn)用于進展性難治性腫瘤。如果補充申請擬用于同一瘤種的早 期，那么單個多中心大樣本量良好對照的臨床研究就可以作為其上市的依據(jù)。 例如某藥已批準(zhǔn)用于一線治療失敗的轉(zhuǎn)移性直腸癌或乳腺癌，那么單個隨機 對照臨床研究就可以作為其一線用藥的上市依據(jù)。該臨床研究應(yīng)采用生存期 或者疾病進展時間作為終點指標(biāo)。但以疾病進展時間作為終點指標(biāo)時應(yīng)謹(jǐn)慎。6、某藥已批準(zhǔn)作為某一腫瘤聯(lián)合用

12、藥的一部分。如果單個大樣本隨機對 照臨床研究表明了該藥單藥治療或與其他藥物聯(lián)合用于同一瘤種是安全有效 的，那么，該臨床研究就可以作為該藥單藥治療或與其他藥物聯(lián)合治療的上 市依據(jù)。同樣，某藥已批準(zhǔn)作為某一腫瘤的單藥治療，如果單個大樣本良好 對照的臨床研究能證明該藥物與其他聯(lián)合治療同一瘤種是安全有效的，那么 該臨床研究就可以作為該藥聯(lián)合用藥的依據(jù)。7、某藥的毒性已經(jīng)明確，新用途用法用量沒有較大改變，所需要的安全性資料可以簡化。8、根據(jù)批準(zhǔn)的前一個用法所提交的臨床研究資料，以及前一次臨床研究中受試者和本次臨床研究受試者的相似程度，新用途的補充申請通常不需要 提供下列資料：pk資料、合并用藥、藥物相互

13、作用，以及評價藥物與年齡、 性別、種族以及合并癥的安全性關(guān)系資料以上介紹了增加新用途所需要的臨床研究資料的一般要求。但根據(jù)對已上市 品種和對新用途認(rèn)識程度的不同，有時需提供其它臨床研究資料。fda鼓勵申報者在進行臨床研究前咨詢fda對新用途臨床研究方案的建議。（二）臨床研究資料的其它來源盡管由藥廠組織所進行的臨床研究經(jīng)過了嚴(yán)格的審查和監(jiān)督，能充分說明新用途的安全有效性，但其它來源的資料同樣可以支持新用途的安全有效性。例如，大部分乳腺癌和腸癌輔助治療的臨床研究不是由藥廠組織進行的，而是由其他機構(gòu)完成的（見 人用藥品和生物制品有效性的臨床證據(jù)”）。資料其它來源舉例：1、獨立、富有經(jīng)驗的癌癥臨床試驗

14、組織所完成的臨床研究。例如，由美 國國家癌癥研究所牽頭或由某些具有高度可信度而不以獲取商業(yè)利益為目標(biāo) 的機構(gòu)完成的臨床研究。這種臨床試驗組織機構(gòu)完整，有公開的數(shù)據(jù)管理、 監(jiān)察、審核程序，可以完成高質(zhì)量的臨床研究。他們所提供的研究資料包括 每個患者的資料、臨床研究報告和統(tǒng)計分析報告。符合以下兩個條件時，藥 廠就可以將上述資料提交 fda用于注冊，而不需要提供其它資料。這兩個條 件為：（1）臨床研究機構(gòu)應(yīng)提供必要的信息以供fda檢驗核實資料的準(zhǔn)確性和真實性，并分析提供的資料能否支持研究結(jié)果。例如，在使用客觀緩解率作為主要療效指標(biāo)時，應(yīng)提供分層資料、隨機資料、腫瘤大小的測定方法等。（2）臨床研究組織

15、愿意配合 fda的工作，回答fda在審評過程中提出 的問題。盡管這些臨床研究組織通常不像藥廠那樣每個月進行一次監(jiān)察，但他們已經(jīng)建立了審核程序。fda在過去的幾年中對這種臨床研究機構(gòu)所提供的臨床 研究資料已有了充分的審評經(jīng)驗，認(rèn)為他們所提供的臨床研究資料通常是非 ?？煽康?。2、當(dāng)幾項公開發(fā)表的多中心臨床研究結(jié)果一致，均顯示新用途是安全有 效的，這些研究就可能可以作為新用途獲得上市的依據(jù)。但搜集這些資料的 機構(gòu)和研究者應(yīng)該對腫瘤臨床研究有足夠的經(jīng)驗，并且無商業(yè)利益。大多數(shù)情況下，除非能獲得許多已發(fā)表的陽性結(jié)果的報道，一般還需要提供文獻的詳細情況（如研究方案、基線情況、研究結(jié)果和/或?qū)Ο熜Ш桶踩栽u

16、價有重要意義的病歷和報道）。這些詳細信息通常不難獲得并為支持新用 途上市提供了有利的依據(jù)。如果申辦者僅提供了一篇臨床研究文獻， fda可能會要求補充更為詳細的 資料。原因是根據(jù)以往的經(jīng)驗， fda在對文獻（包括發(fā)表在水平較高的雜志 上的高質(zhì)量的多中心臨床研究文獻） 進行審評時，有時難以評價其研究結(jié)果。四、fda鼓勵抗腫瘤藥新用途申報的措施抗腫瘤藥物的用法是逐漸增加的。有時新用途迅速增多是研究者、研究機構(gòu)和政府部門共同努力的結(jié)果?？鼓[瘤藥物在獲得首個適應(yīng)癥后，在臨床實踐中往往會被應(yīng)用于多個瘤種，特別是當(dāng)某些瘤種尚缺乏有效的治療手段時。因此，說明書可能不能包括某些極具前景的用法的最新信息。很多情況

17、下，早期被認(rèn)為有前景的用法被后續(xù)的臨床研究否定。說明書應(yīng)該包括所有經(jīng)科學(xué)證實安全有效的用法。fda已經(jīng)采取了一些措施來提高說明書的質(zhì)量，還將采取其它措施。其中包括：1、鼓勵向fda提出建議fda將考慮各種來源的極具前景的新用途。這些建議可以提交到fda藥品研究審評中心和生物制品研究審評中心。2、利用社會資源過去fda曾視察腫瘤藥物研究應(yīng)用的有關(guān)部門單位，包括私立機構(gòu)、學(xué) 術(shù)機構(gòu)和職業(yè)機構(gòu)，了解說明書以外新用途的情況。適時與商業(yè)申報人探討， 并鼓勵申報。正如現(xiàn)代化法案所要求的，fda將繼續(xù)視察抗腫瘤藥物研究應(yīng)用的大型機構(gòu)，以了解他們對新用途的觀點以及這些新用途是否應(yīng)該通過臨床研究證實 其療效和安

18、全性。這些機構(gòu)包括：患者和研究組織、職業(yè)團體、政府部門及 其它相關(guān)團體和個人。fda將要求這些機構(gòu)和個人檢索支持這些新用途的文 獻，包括已發(fā)表的和未發(fā)表的。fda還將和他們合作，鼓勵申報者開發(fā)新用途。如果申報者已經(jīng)完成了臨床研究，鼓勵他們準(zhǔn)備申辦資料。如果初步研 究提示藥物對新用途有效，則組織進行進一步研究。fda將與商業(yè)申報者討論具有開發(fā)前景的品種。如果申報者已完成了充分的臨床研究，fda將鼓勵他們對研究結(jié)果進行評價，并提交申報資料。3、協(xié)助尋找有前景的新用途fda將制定專門程序，鼓勵 fda的工作人員定期對說明書進行審評，目 的是發(fā)現(xiàn)尚未納入說明書而又有充足證據(jù)的新用途和用法。盡管fda的努力結(jié)果取決于工作量和員工的能力，fda將力爭每年對10% 20%的說明書進行定期審評。4、支持申辦者有時申報者可能無法對研究