原發(fā)免疫性血小板減少癥PPT參考幻燈片

1、原發(fā)免疫性血小板減少癥塔城市人民醫(yī)院沈陽市紅十字會(huì)醫(yī)院高繼勇1 定義 原發(fā)免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是因體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞以及血小板生成不足，導(dǎo)致血小板 減少的一種獲得性自身免疫性出血性疾病。既往稱：特發(fā)性血小板減少性紫癜，2007年ITP國際工作組將本病更名，縮寫仍然保留。并將ITP分為原發(fā)性ITP和繼發(fā)性ITP兩類。2 流行病學(xué) 臨床上最常見的出血性疾病。年發(fā)病率為（510）/10萬人，可發(fā)生于任何年齡階段，兒童和成人各半，男女各半。育齡期女性發(fā)病率高于男性，ITP的發(fā)病率隨年齡增加而增加，60歲以上人群發(fā)病率為60歲以下的

2、2倍。3 發(fā)病機(jī)制 是一種自身免疫性疾病，由于患者對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受，從而導(dǎo)致自身抗體和細(xì)胞毒T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板過度破壞，以及巨核細(xì)胞血小板生成不足。 1.體液免疫和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞 ITP患者大部分血小板特異性自身抗體是針對(duì)GPb/a，其次是抗GPb/復(fù)合抗體以及其他血小板糖蛋白。主要在脾破壞。在脾臟切除后，肝和骨髓即成為主要場(chǎng)所。除了血小板自身抗體介導(dǎo)的血小板破壞，ITP患者T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒可以直接溶解血小板。4 2.體液免疫和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常，血小板生成不足。 由于巨核細(xì)胞表面亦表達(dá)GPb/a和GPb，自身抗體與巨核細(xì)胞上相應(yīng)抗原結(jié)合，影響巨核

3、細(xì)胞的成熟和血小板的產(chǎn)生。另外CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞可以通過抑制巨核細(xì)胞凋亡，使血小板生成障礙。5 臨床表現(xiàn) 慢性ITP一般起病緩慢或隱襲，多表現(xiàn)為反復(fù)的皮膚、粘膜出血。部分患者通過偶然血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)，沒有出血癥狀。出血主要原因是血小板減少，部分患者血小板功能障礙可能起到一定作用。出血部位：可以發(fā)生于任何部位，通常是皮膚出血點(diǎn)、紫癜、鼻衄及牙齦出血、女性月經(jīng)過多，泌尿道及胃腸出血辭職；顱內(nèi)出血少見。女性患者可僅表現(xiàn)為月經(jīng)增多。 出血輕重與外周血小板計(jì)數(shù)有關(guān)，PLT1010E9/L時(shí)，可并發(fā)嚴(yán)重的出血癥狀。但有些患者PLT60歲）發(fā)生嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)明顯高于年輕患者。所以僅用PLT計(jì)數(shù)來評(píng)估患者病情

4、的嚴(yán)重程度，還不夠全面。目前正在推進(jìn)ITP患者出血評(píng)分體系的制定。6 ITP患者還可以出現(xiàn)乏力及血栓形成傾向。乏力是ITP的臨床癥狀之一。另外ITP不僅是一種出血性疾病，也是一種血栓前疾病。因此ITP患者最佳的PLT計(jì)數(shù)應(yīng)該控制在5010010E9/L，而無需將患者的PLT計(jì)數(shù)維持在正常水平。對(duì)于血小板計(jì)數(shù)持續(xù)緩解的患者，需要時(shí)可以應(yīng)用抗血小板治療。 體格檢查除了血小板減少引起的出血外，其他體檢均正常。ITP患者一般無脾增大，反復(fù)發(fā)作的患者可以脾輕度增大。如果患者出現(xiàn)發(fā)熱、體重明顯減輕、脾明顯增大、肝大和淋巴結(jié)腫大等癥狀，多提示其他疾?。ㄈ缌馨拖到y(tǒng)增殖性疾病所致的血小板破壞），不支持ITP的診

5、斷。7 輔助檢查 1.外周血液檢查 （1）血細(xì)胞計(jì)數(shù)及血涂片：慢性ITP患者血小板計(jì)數(shù)常在（2080）109/L。除大量失血外，患者一般無明顯貧血。如果失血時(shí)間較長可以引起小細(xì)胞低色素性貧血。若貧血與失血不成比例，應(yīng)查Coombs試驗(yàn)，以排除Evans綜合征。白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類正常。血小板形態(tài)可有改變（巨大、特殊形態(tài)、顆粒減少）。血涂片還有助于排除假性血小板減少、遺傳性血小板減少、TTP、DIC、白血病或其他惡性腫瘤相關(guān)的血小板減少。8 （2）血小板功能：部分ITP患者血小板功能異常，表現(xiàn)為血小板聚集功能見底。臨床上有些患者血小板計(jì)數(shù)并不很低，但出血癥狀較重，可能與患者同時(shí)合并血小板功能異常有關(guān)

6、。（3）網(wǎng)織血小板的測(cè)定：網(wǎng)織血小板是指在細(xì)胞質(zhì)中殘留RNA的幼稚血小板。AA患者多正常，ITP患者比例增高。（4）出凝血檢查：凝血功能正常，出血時(shí)間延長，血塊收縮不良，束臂試驗(yàn)陽性。（5）自身抗體血清學(xué)檢查：ITP患者風(fēng)濕系列等自身抗體陰性。部分患者可檢測(cè)到抗心磷脂抗體、抗核抗體。單純的抗核抗體或抗心磷脂抗體陽性，不能排除ITP的診斷。9 （6）血小板生成素（TPO）的檢測(cè)：血漿TPO不作為常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。ITP患者TPO水平正?；蜉p度升高，可與AA或低增生MDS鑒別（TPO水平明顯升高）。10 2.骨髓檢查 ITP患者骨髓中巨核細(xì)胞正?；蛟龆?，但胞質(zhì)中顆粒減少，嗜堿性較強(qiáng)，產(chǎn)生血小板的巨核細(xì)

7、胞數(shù)量明顯減少或缺乏。粒紅系形態(tài)通常正常，急性嚴(yán)重出血或慢性反復(fù)出血時(shí)紅系增多。 3.血小板自身抗體的檢測(cè) 血小板膜糖蛋白（GP）特異性自身抗體的檢測(cè)方法主要有三種：免疫印跡法、免疫沉淀法及糖蛋白固定法。前兩種方法敏感性均低，且存在假陽性結(jié)果。后者特異性強(qiáng)，但是敏感性較低，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。但是不能鑒別原發(fā)性ITP與繼發(fā)性ITP。 4.其他 患者臨床癥狀除了血小板減少外，尚存周期其他癥狀提示以下疾病時(shí)，如HIV、甲狀腺疾病、Evans綜合征、B細(xì)胞惡性腫瘤、IgA缺乏癥，則需進(jìn)行相關(guān)檢查。11 診斷 仍是排除性診斷，主要依賴于臨床表現(xiàn)，沒有特異性的實(shí)驗(yàn)室檢

8、查能夠準(zhǔn)確的診斷ITP。診斷主要依靠：病史、體格檢查、血細(xì)胞計(jì)數(shù)以及血涂片等。國內(nèi)ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無異常。（2）體檢脾一般不大。（3）骨髓檢查巨核細(xì)胞數(shù)正常或增多，有成熟障礙。（4）排除繼發(fā)性血小板減少癥，如自身免疫性疾病，甲狀腺疾病，藥物誘導(dǎo)的血小板減少、同種免疫性血小板減少、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、MDS、AA、惡性血液病、慢性肝病脾亢、血小板消耗性減少、妊娠血小板減少、感染等所致的繼發(fā)性血小板減少、假性血小板減少及先天性血小板減少等。12 鑒別診斷 假性PLT減少：EDTA抗凝劑引起的PLT聚集，鏡下涂片。 非免疫性血小板減少：AA、脾亢、TTP（

9、PLT、發(fā)熱、微血管病性溶血、精神神經(jīng)癥狀、腎功能不全）。 其他：惡性腫瘤骨髓浸潤、化療藥物所致PLT減少、DIC 繼發(fā)性免疫性血小板減少：HIV、SLE、CLL、某些藥物（肝素、奎寧等），均可之免疫性血小板減少，但是患者同時(shí)伴有原發(fā)病的臨床表現(xiàn)。藥物所致血小板減少起病急、出血重、停藥后癥狀消失快、激素起效快。SLE常出現(xiàn)血小板減少，部分以此為首診癥狀，所以疑似ITP的患者尤其是年輕女性，需要常規(guī)進(jìn)行抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體檢測(cè)。13 國內(nèi)臨床分型與分期 新診斷的ITP：指確診后3個(gè)月以內(nèi)的ITP患者。 持續(xù)性ITP：指確診后312個(gè)月血小板持續(xù)減少的患者。包括沒有自發(fā)緩解的或停藥后不能維持

10、完全緩解的患者。 慢性ITP：指血小板減少持續(xù)超過12個(gè)月的ITP患者。 重癥ITP：指PLT計(jì)數(shù)1010E9/L,且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀，或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀，且需要用其他升高血小板藥物或增加現(xiàn)有治療藥物劑量的。 難治性ITP：脾切除術(shù)后無效或復(fù)發(fā)；仍需要治療以降低出血危險(xiǎn)；除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為ITP。滿足以上三條者。14 治療 觀察： ITP治療宜個(gè)體化，屬良性疾病，但是目前沒有根治辦法。而且ITP本身發(fā)生致死性出血的發(fā)生率與治療相關(guān)性致死性并發(fā)癥的發(fā)生率大致相當(dāng)，所以應(yīng)盡量避免過度治療。治療時(shí)要尊重患者的意愿，并且要考慮到患者的生活質(zhì)量。 對(duì)于血小板

11、計(jì)數(shù)高于3010E9/L，無出血表現(xiàn)，無血小板功能異常，無凝血異常，無手術(shù)、無創(chuàng)傷，且不從事增加出血危險(xiǎn)的工作或活動(dòng)，發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)較小，可給予臨床觀察而不進(jìn)行藥物治療。 ITP急癥處理：重癥ITP患者（PLT計(jì)數(shù)30mg/d）維持者；有使用糖皮質(zhì)激素的禁忌證。禁忌癥：年齡16歲；妊娠早期或晚期；因其他原因不能手術(shù)。切脾治療無效或最初有效隨后復(fù)發(fā)的患者應(yīng)進(jìn)一步檢查是否存在副脾。 （2）藥物治療：硫唑嘌呤 100150mg/d，分23次口服，根據(jù)WBC調(diào)整，不良反應(yīng)為骨髓抑制、肝腎毒性；環(huán)孢素 A 常用劑量為5mg/（kg.d），分2次口服，根據(jù)血藥濃度調(diào)整，不良反應(yīng)為肝腎損害、牙齦增生、毛發(fā)增

12、多、高血壓、癲癇。檢測(cè)肝腎功能。達(dá)那唑 常用劑量400800mg/d，分23次口服，起效慢，須持續(xù)用36個(gè)月?？梢耘c腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合，減少后者用量。主要不良反應(yīng)：肝損害、月經(jīng)少、多毛。對(duì)月經(jīng)過多者尤為適用。19 抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）：人鼠嵌合的抗CD20單抗，可以與患者體內(nèi)的B 淋巴細(xì)胞結(jié)合，引起Fc受體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解，清除血液、淋巴結(jié)以及骨髓中的B淋巴細(xì)胞。標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量，375mg/，靜脈滴注，每周1次，共4次。一般在首次注射后48周起效。但是目前沒有最佳劑量?；顒?dòng)性乙型及丙型肝炎是利妥昔單抗治療的禁忌癥。血小板生成素（TPO）和TPO受體激動(dòng)藥。重組人TPO應(yīng)用于激素治療無效的ITP患者，有效率60%，不良反應(yīng)主要是輕度嗜睡、頭暈、過敏樣反應(yīng)、乏力等，多可耐受。劑量 1.0ug/（kg.d）14d，PLT計(jì)數(shù)10010E9/L時(shí)停藥。長春新堿（VCR）：1.4mg/，每周1次，緩慢靜滴，共36次?；蜷L春地辛4mg用法同上。不良反應(yīng)：周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)、便秘、白細(xì)胞減少。20 5.一、二線治療失敗的ITP