萬古霉素個體化給藥臨床藥師指引

1、萬古霉素個體化給藥臨床藥師指引（廣東省藥學會2015年2月6日印發(fā)）衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（mohnarin ）數(shù)據(jù)顯示，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantstaphylococcus aureus , mrsa 分離率逐年上升，已成為醫(yī)院感染 重要的革蘭陽性細菌1。萬古霉素作為首個糖肽類抗菌藥物，是具有三重殺菌機制的殺菌劑，通過抑制細菌細胞壁的合成、改變細菌細胞膜的通透性以及阻止細菌胞漿內rna的合成而殺滅細菌，是治療 mrsa感染的首選藥物之一。但由于萬古霉素的耳、腎毒性與其濃度相關，故臨床應用時需對特定人 群進行血藥濃度監(jiān)測。并且在新生兒、兒童重癥監(jiān)護

2、室患者、肥胖者、重癥感染患者等人群中 萬古霉素的研究表明，部分上述患者沿用常規(guī)的萬古霉素劑量仍無法達到治療所需的理想血藥 濃度。因此，為了進一步優(yōu)化和規(guī)范萬古霉素在不同人群中的使用，根據(jù)患者的病理生理情況調整給藥方案，有必要時應進行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測。隨著研究對不同人群中萬古霉素藥代動力學差異認知的深化，如何科學、合理、個體化地使用萬古霉素已成為臨床迫切需要解決的問題。我國各省市問萬古霉素血藥濃度監(jiān)護存在一定差異，部分醫(yī)護人員仍缺乏實際應用經(jīng)驗，嚴重影響萬古霉素療效的發(fā)揮和不良反應的預防。本指引基于國內外指南、專家共識以及臨床研究證據(jù)，制定出萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測以及劑 量調整方案，為萬古霉

3、素的個體化給藥提供參考意見。1萬古霉素藥動學特征1.1 吸收腹腔給藥生物利用度為：38%-60%2;滴眼給藥：可在前房達到有效治療濃度3 ; 口服： 口服基本不吸收，生物利用度低于 5%4。1.2 分布蛋白結合率：18%（終末期腎?。┲?5%（正常腎功能），低蛋白血癥患者（燒傷、終末 期腎病等患者）為19%-29% 5。腎功能正常者萬古霉素表觀分布容積見表1。表1萬古霉素表觀分布容積心、表現(xiàn)分布容積（l/kg）新生兒（1月）0.5 0.9嬰兒0.5 0.9兒童0.5 0.9成人0.5 1.31.3代謝無明顯代謝。1.4 排泄1.4.1 腎臟消除率：成人：0.048 l ?kg-1 ?h-1 ;

4、早產(chǎn)新生兒：0.3 1.7 ml?kg-1 ?min-16。1.4.2 腎臟排泄率：靜脈途徑：40%- 100%口，約80%- 90%j古霉素給藥后24 h經(jīng)尿排泄8 ; 口服途徑: 低于 0.76%4。1.4.3 血漿清除半衰期：正常成人血漿清除半衰期為47 h , 65歲以上老年人可延長至12.1 h ,見表2。表2萬古霉素血漿清除半衰期心、血漿清除半衰期（h）正常成人4765歲以上老年人12.1新生兒6.7嬰兒（1月1歲）4.1兒童（2.5歲11歲）5.6燒傷患者42給藥劑量2.1 口服給藥途徑成人：推薦劑量為每天0.52 g ,分34次服用。常規(guī)推薦125 mg/次，每日4次，療程為7

5、10 d,若為重癥患者或伴腸梗阻時，則建議使用較高的劑量。兒童：每天40 mg/kg,分34次服用，療程為710 d ,每天最大劑量不超過2 g。2.2 靜脈給藥途徑成人：500 mg q6 h或者1 g q12 h （正常腎功能），腎功能受損患者則根據(jù)其腎功能進 行劑量調整兒童：常規(guī)給藥劑量為10 mg/kg q6 h。輕中度感染：40 mg?kg-1 ?d-1 ,分34次給藥。 嚴重感染：4060 mg?kg-1 ?d-1 ,分4次給藥。腦膜炎：60 mg?kg-1 ?d-1，每6 h給藥1次， 最大劑量為2 g 0新生兒：患兒年齡小于 1 周，首劑 15 mg/kg , 15 mg/kg

6、q24 h (2 kg)?；純耗挲g 1 周1 月,首齊15 mg/kg, 15 mg/kgq24 h(2 kg)3靜脈配置與相容性3.1 靜脈配置先加1020 ml滅菌注射用水溶解，然后加入相應體積的溶媒，稀釋至濃度不高于5 mg/ml 的輸液供靜脈滴注。3.2 輸注輸注濃度應不高于5 mg/ml.,最大輸注速度不超過10 mg/min ,滴注時間不低于1 h,輸 注時間見表3。表3萬古霉素推薦輸注時間劑量最小輸注時間*1 g1 h1.25 1.5 g1.5 h1.75 2 g2 h2.25 3 g3 h注：*如患者不能耐受，可適當延長輸注時間3.3溶媒相容性萬古霉素可以與以下溶媒配伍穩(wěn)定：0

7、.9%氯化鈉注射液、5%9萄糖注射液、10%萄糖注 射液、乳酸林格氏液、5%8萄糖氯化鈉注射液。萬古霉素與以下溶媒配伍時易產(chǎn)生變化，應謹慎使用：腹膜透析液(dianeal pd4(lactatebuffered with dextrose 1.36%) 、 physioneal40 (lactate and bicarbonate buffered withdextrose 1.36%)、nutrineal pd4(lactate buffered with amino acids) 、extraneal (lactate buffered containing icodextrin )、枸檬

8、酸鈉9。4萬古霉素血藥濃度監(jiān)測人群20世紀60年代萬古霉素純度較低，上市初期臨床需要進行治療藥物監(jiān)測（ therapeutic drug monitoring , tdm。但隨著萬古霉素的純度提高，現(xiàn)在萬古霉素劑量與血藥濃度的線性 關系基本明確，腎功能正常的患者不需要常規(guī)進行tdm但對于某些特殊人群，有必要時應進行 tdm 美國感染病學會（infectious diseases society of america , idsa）和美國衛(wèi)生系 統(tǒng)藥師協(xié)會（american society of health-system pharmacists , ashp 推薦常規(guī)作 tdm 應證患者為：應

9、用大劑量萬古霉素并且使用療程較長的患者；腎功能不穩(wěn)定（如明顯惡化或明顯改善）的患者；聯(lián)合使用其它耳、腎毒性藥物的患者，另萬古霉素fda批準說明書上亦建議；兒童；新生兒需要進行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測，萬古霉素臨床應用中國專家共識亦 建議;老人5萬古霉素劑量調整原則5.1 藥學監(jiān)護步驟5.1.1 計算給藥體重給藥體重的計算主要存在兩種方法，臨床可依據(jù)實際情況選擇合適的方法確定給藥體重。方法一：ashp隹薦，無論患者是否肥胖患者，給藥體重均為實際體重。方法二：julie v.b leong等10研究結果表明，當患者不為肥胖患者，給藥體重為實際 體重；當患者為肥胖患者，給藥體重應為調整體重。理想體重：男

10、性=50kg+2.3kgx （實際身高厘米數(shù)/2.5460）女性=45kg+2.3kgx （實際身高厘米數(shù)/2.5460）此處理想體重計算公式與我們常規(guī)使用的理想體重計算公式：身高（cnj） -105 ,有所不同。調整體重=0.4（實際體重-理想體重）+理想體重5.1.2 計算肌酊清除率血清肌聲清除塞（140-年齡）x實際體重kx血清肌酊當為女性，上述公式需要乘以 0.85;當血清肌酊單位為 mmol/l時，k取0.818;當血清 肌酊單位為mg/l時，k取72;如果患者的血清肌酊值低于 0.9mg/l,則默認血清肌酊為0.9 mg/l 代入公式進行計算。5.1.3 密切監(jiān)測尿素氮、血清肌酊、

11、出入量5.1.4 制定合適的起始給藥方案5.1.5 制定血藥濃度監(jiān)測方案5.1.6根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結果進行劑量調整5.2萬古霉素血藥濃度監(jiān)測5.2.1峰濃度的監(jiān)測常規(guī)不監(jiān)測峰濃度11,因為萬古霉素作為時間依賴型抗菌藥物，監(jiān)測峰濃度對療效的監(jiān)測意義不大；并且萬古霉素的組織再次分布速度緩慢， 度致峰濃度難以監(jiān)測。除非有以下特殊情況：動力學的改變、腦膜炎，治療后無臨床應答患者等。5.2.2谷濃度的監(jiān)測5.2.2.1起始谷濃度的監(jiān)測為確保萬古霉素達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，具谷濃度應在第4劑給藥前的30 min進行監(jiān)測12。對于重癥患者，如需要在達穩(wěn)態(tài)血藥濃度前進行評估，則可在開始治療后的4872 h內進行檢測

12、以及評估，詳見表4。萬古霉素給藥間隔血藥濃度評估推薦監(jiān)測時間q48 h給藥第2劑前30 minq24 h給藥第3劑前30 minq12 h 或 q8 h給藥第4劑前30 min5.2.2.2后續(xù)谷濃度的監(jiān)測調整劑量后需要再次檢測谷濃度，直至患者在新的劑量方表4重癥患者萬古霉素血藥濃度推薦評估時間案中達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度（至少在第4劑時進行測定）。一旦患者達到目標谷濃度時，除非患者臨床指標發(fā)生急劇變化（如：腎功能的急劇改變等），至少 1周測定1次谷濃度。5.2.2.3 漏掉的谷濃度在下一劑給藥前30 min重新檢測。5.2.2.4 不合適采集的谷濃度采集時間不合適的谷濃度：重新檢測或應用bayesi

13、an動力學公式（bayesian動力學校正可應用cpkd程序或kinetica軟件進行）進行校正。5.2.2.5 霉素標本采集注意事項5.2.3.1 取血時間谷濃度：第4劑給藥前30 min；峰濃度：靜脈滴注結束后0.51h5.2.3.2取血量每次每人抽血23 ml。（靜脈滴注給藥時，不能從留置針采血，應從對側靜脈采血。）5.2.3.3樣品采集血樣置于干燥試管或抗凝試管中。5.3萬古霉素血藥濃度監(jiān)測原則5.3.1成人患者成人患者應用萬古霉素治療時，建議起始劑量為15 mg?kg-1?次-1,谷濃度常規(guī)推薦1015pg/ml13,若患者為重癥感染等，可將谷濃度適當提升至1520仙g/ml。當谷濃

14、度大于20 pg/ml時，患者容易發(fā)生不良反應。如果患者應用更高的起始劑量，則需要反復多次測定 谷濃度，以確保達穩(wěn)態(tài)所需要的合適劑量，成人患者萬古霉素推薦給藥間隔詳見表5。表5成人患者萬古霉素推薦給藥間隔血清肌肝?青除率（ml/min） 14-15給藥間隔60q12h4160q24h3140q36h2130q48h20根據(jù)血藥濃度而定5.3.2 間歇血透的患者萬古霉素在低通量血液透析中基本不被清除， 而應用高通量血液透析，萬古霉素會被顯著 清除16。萬古霉素間歇血透患者起始給藥劑量推薦為 20 mg/kg（最大劑量為2.5 g）,應用高 通量血液透析后應予以劑量補充，具體如下：75 kg,透析

15、后予以750 mg補充。萬古霉素間歇血透患者，其萬古霉素濃度需要在血透后進行檢測，以確定有多少萬古霉素被血透消除。當每次透析后萬古霉素的補充劑量為一恒定值時，谷濃度只需要1周測1次。5.3.3 連續(xù)腎臟替代療法患者萬古霉素能夠被連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy , crrt顯 著清除，crrts者應用萬古霉素，起始劑量推薦 20 mg/kg, crrts者應用萬古霉素的劑量的 大小根據(jù)患者的殘存腎功能、透析液的速度，透析的頻率等。crrt患者萬古霉素應用指引詳見圖1。14打占豳龍rti或vmwlyti調整利猛為d eg/1（r -i 1

16、2小時內冉現(xiàn)居這n n茂慧悵或nd每m小時潮電情度, 六策濃儂低于20儂136小ih/i耳次篇定范前立劑 v 為 15 mg/kg 1136m ，11 左第4州后川次必定福城*地小時內鬻隨沼性圖1crrts者萬古霉素應用指引5.3.4腹膜透析患者萬古霉素經(jīng)腹膜透析的消除率的大小主要依據(jù)： 患者殘余腎功能，腹膜的滲透率以及透析 時間。對于腹膜透析，含有抗菌藥物的透析液至少需要維持 6h方能保證徹底吸收，腹膜透析 患者萬古霉素應用指引見表6。給藥途徑劑量給藥頻次萬古霉素濃度腹膜透析20 mg/kg （最大劑量 為 250 mg）q5 7 d在給藥后的第5天開始測定濃度，如果患者 腎功能較差（如每天

17、尿量100 md ,則需要 更早測定濃度。當谷濃度在1225 pg/ml,沿用劑量。持續(xù)測定血清濃度直至制定出合適的劑量方 案，之后谷濃度測定可改為1周1次。iv/im初始劑量:1000 mg維持劑量：500 q4872 h在給藥后的48 h開始測定濃度，如果患者腎功能較差（如每大尿量100 md，則需要更表6腹膜透析患者萬古霉素應用指引1000 mg早測定濃度。當谷濃度在1225 g/ml,沿用劑量。持續(xù)測定血清濃度直至制定出合適的劑量方案，之后谷濃度測定可改為1周1次。5.3.5兒童患者17兒童應用萬古霉素治療時，常規(guī)推薦起始劑量為40 mjkg-1 ?d-1 ,常規(guī)推薦峰濃度為25 40

18、 pg/ml,谷濃度為1015 pg/ml;若患者為重癥感染等，可應用較高的起始劑量：60 mg?kg-1?d-1,目標峰濃度推薦為3540 pg/ml,目標谷濃度推薦為1015仙g/ml;當峰濃度 大于80 pg/ml或谷濃度大于20 pg/ml時，患兒更容易發(fā)生不良反應。谷濃度在 1520卜 g/ml可用于嚴重感染的兒童患者，但需要避免與其它有腎毒性的藥物聯(lián)用以及需要密切監(jiān)測 患兒的腎功能；谷濃度15仙g/ml發(fā)生腎損害是谷濃度15 pg/ml的3倍，并且icu停留時 間、速尿的聯(lián)用等均增加腎損害的發(fā)生機率。兒童患者萬古霉素推薦給藥間隔見表7。表7兒童患者萬古霉素推薦給藥間隔給其同漏q68

19、 h41 60 3140 21-30 w20 二透肯者血清乩肝清除率（ral/min） 60ql2 hq24 hq36 h根據(jù)血藥濃度而定參照血逕部分5.3.6新生兒患者新生兒患兒應用萬古霉素治療時，常規(guī)推薦起始劑量為10 mg?kg-1?次-1 ,常規(guī)推薦峰濃度為2540仙g/ml,谷濃度為510仙g/ml;若患者為重癥感染等，可應用較高的起始劑量： 15 mg?kg-1?d-1,目標峰濃度推薦為3040仙g/ml,目標谷濃度推薦為510仙g/ml;當峰 濃度大于80仙g/ml或谷濃度大于10仙g/ml時，患兒更容易發(fā)生不良反應。可根據(jù)患者的臨 床狀態(tài)與培養(yǎng)結果，使用較高的谷濃度（1015g

20、/ml）。新生兒萬古霉素給藥間隔見表 8。表8新生兒萬古霉素給藥間隔pma則）出生后天數(shù)（d）給藥間隔（h）1412303601414128374407712845all6注：pma(postmenstrualage尸胎齡+出生后天數(shù)5.3.7鞘內注射患者患者若為腦室炎/腦膜炎，可予以鞘內注射萬古霉素，其初始推薦劑量如下，新生兒：5mg/d;兒童：510 mg/d ;成人：20 mg/d。鞘內注射萬古霉素，需在第1劑后的24 h后測定初始腦脊液(cerebro-spinalfluid , csf 濃度，然后每24 h監(jiān)測csf濃度，劑量調整需根據(jù) cs切古霉素濃度進行調整，24 hcsf谷 濃度(1020 pg/ml)可作為參考值，但針對具體的病種，臨床可根據(jù)治療的應答情況以及 相關經(jīng)驗進行目標谷濃度的調整