雄激素拮抗劑和前列腺癌課件

1、雄激素拮抗劑和前列腺癌1 孫穎浩 上海長海醫(yī)院泌尿外科 雄激素拮抗劑和前列腺癌2 去勢治療（去勢治療（Castration） 雄激素拮抗劑（雄激素拮抗劑（Anti-androgen） 全雄阻斷（全雄阻斷（TAB） 最大雄激素阻斷（最大雄激素阻斷（MAB） 聯(lián)合激素治療（聯(lián)合激素治療（CAB） 雄激素拮抗劑和前列腺癌3 雄激素拮抗劑和前列腺癌4 testosterone enters the cell and is reduced to 5dihydrotestosterone (DHT) by 5- reductase.DHT binds to the androgen receptor, a

2、nd the complex moves into the nucleus, where transcription control of Androgen dependent genes occurs. 雄激素拮抗劑和前列腺癌5 競爭細胞內(nèi)雄激素（DHT-睪酮）受體位點， 同時作為一種孕激素，可以直接抑制垂體LH的 產(chǎn)生，降低睪酮的產(chǎn)生。代表藥物：醋酸氯羥 甲基孕酮（醋酸色普龍，CPA） 僅有競爭細胞內(nèi)雄激素（DHT-睪酮）受體 位點的作用，同時可以競爭性的抑制下丘腦的 負反饋抑制作用，因此引起繼發(fā)性的下丘腦 GnRH及LH的分泌增加，從而刺激睪酮的分泌。 代表藥物：氟他胺（福至爾）、尼魯米

3、特和比 卡魯胺（康士得）。 雄激素拮抗劑和前列腺癌6 作用結(jié)果單純雄激素拮抗劑類固醇雄激素拮抗劑 血漿睪酮（T） 雙氫睪酮（DHT） 促黃體生成素（LH） 雌二醇（E2） 前列腺體積 乳房腫大 雄激素拮抗劑和前列腺癌7 方式血睪酮（ng/ml）達到最低點時間參考文獻 正常血睪水平5.72 1.35 ng/mLCoffey（1992） (19.8 4.7 nmol/L) 手術去勢正常水平5108.6 3.2hLin et al(1994) 0.2(0.2nmol/) LHRH類似物0.2(0.2nmol/)34weekCampbells urol(8th) 乙烯雌酚 1mg/day0.8第7天測

4、定Maclder et al(1972) 0.75第4周測定Sheaver et al(1973) 3mg/day0.2-0.538.3 15.5daysLin et al(1994) flutamide 正常水平的1.5倍Campbells urol(8th) CPA正常水平的25%Campbells urol(8th) 雄激素拮抗劑和前列腺癌8 雄激素拮抗劑和前列腺癌9 DES：3mg/d. NSAAs包括氟他胺 750mg/d、康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d. Antiandrogens包括 NSAAs以及cyproterone(類固醇雄激素拮抗劑） 雄激素拮抗劑和前

5、列腺癌10 cyproterone is not superior to nonsteroidal antiandrogens. 一、單純雄激素拮抗劑與類固醇雄激素拮抗劑相比，患者的生存率無差別 No trials directly compared different nonsteroidal antiandrogens. The meta-analysis found a hazard ratio compared with orchiectomy of 1.2027 (CI, 0.973 to 1.487) for bicalutamide and 1.9583 (CI,0.369 to

6、 10.394) for flutamide. 二、沒有康士德和氟他胺數(shù)據(jù)的直接對比，如果分別與手術去勢相比， 康士德的hazard ratio 是1.2027，而氟他胺是1.953 。 雄激素拮抗劑和前列腺癌11 These results suggest that no treatment is better than orchiectomy and that some treatments seem to be less effective. 一、所有的治療中手術去勢的效果依然是最佳的，是前列腺癌激素治療 的“金標準”。 DES and LHRH agonists as a class

7、are essentially equivalent to rchiectomy 二、乙烯雌酚（3mg/day）與LHRH類似物的治療效果與手術去勢的治療 效果基本等同。 patients treated with nonsteroidal* and steroidal antiandrogens seem to have lower survival rates. 三、單純雄激素拮抗劑或類固醇雄激素拮抗劑與手術去勢相比，患者（2 年）生存率較低。（nonsteroidal包括氟他胺 750mg/d、康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d） Most trials that com

8、pared an antiandrogen with DES or orchiectomy favored the control arm or found no significant difference. 四、大多數(shù)的研究顯示雄激素拮抗劑的治療失敗時間與手術去勢和乙烯 雌酚相比無明顯統(tǒng)計學差異。 多數(shù)研究并不支持單獨應用雄激素拮抗劑治療前列腺癌。 雄激素拮抗劑和前列腺癌12 研究康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d的劑量分別與去勢治 療相對比的文獻，有如下結(jié)論： 1、康士得50mg或100mg/日治療前列腺癌的效果不如去勢治療。 2、對于M0期的前列腺癌康士得150mg/日

9、 可以達到與去勢治療相 同的生存率（隨訪4年-200周）。 3、對于M1期前列腺癌康士得150mg/日的效果不如去勢治療。 Urology. 1998 Mar;51(3):389-96. Eur Urol. 1998;33(5):447-56 . 雄激素拮抗劑和前列腺癌13 雄激素拮抗劑和前列腺癌14 Fujikawa對手術去勢或藥物去勢的前列腺癌復發(fā)患者，加用氟他胺，結(jié)果表明： 那些在手術或藥物去勢治療后，PSA水平降至1年以上的患者在改用氟他胺以后出現(xiàn)PSA下降的發(fā)生率要高。 同樣，對于去勢氟他胺的患者，在出現(xiàn)PSA水平升高或者已經(jīng)排除了 氟他胺撤退綜合征時，改用康士得也是有效的（33）。

10、 雄激素拮抗劑和前列腺癌22 雄激素拮抗劑和前列腺癌23 非那甾胺（finasteride）又稱保列治(proscar)或MK906，是一種具有特 異性、強有力的型5-還原酶抑制劑（5R），能選擇性地抑制5-還原酶， 阻止睪酮向DHT轉(zhuǎn)化，能使血漿和前列腺組織中的DHT明顯下降。 理論上5R 能選擇性的去除DHT，應該可以抑制腫瘤生長而不干擾睪酮 的生物功能（如保持性欲和性功能），但是事實并非如此，就目前而言5R 單獨的臨床效果和潛在作用是有限的。但是聯(lián)合應用可能有一定的前景。 雄激素拮抗劑和前列腺癌24 非那甾胺在一項對有轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者的小型研究中，發(fā)現(xiàn)單獨應 用保列治能降低血漿中PSA

11、水平，但不能達到藥物或手術去勢對前列腺癌 的效果。Andriole的一項研究也發(fā)現(xiàn)，將非那甾胺與安慰劑比較，雙盲隨機 應用于根治性前列腺切除后PSA上升患者120人，結(jié)果顯示前者可以使PSA 上升延遲（12個月：9個月）。 雄激素拮抗劑和前列腺癌25 臨床研究：對一組106名M1的從未進行過治療的前列腺癌患者隨機分 給“諾雷德 保列治”、“諾雷德+flutamide”、“保列治 flutamide”三組 不同MAB方案進行24周的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：患者血PSA出現(xiàn)下降的時間和下 降的程度三組之間并沒有統(tǒng)計學差異?；颊叩腷one scan scores和pain scores 也無統(tǒng)計學差異。 Kirby R, Finasteride in association with either flutamide or goserelin as combination hormonal thera