糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎治療中的應(yīng)用進(jìn)展（完整版）

1、糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎治療中的應(yīng)用進(jìn)展（全文）摘要因此，盡管重癥肺炎病死率高，其治療仍是目前的重點(diǎn)問(wèn)題之一。糖皮質(zhì)激素通過(guò)抑 制炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子釋放及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等來(lái)發(fā)揮其抗炎作用。糖皮質(zhì) 激素用于重癥肺炎的輔助治療已發(fā)展多年，但多數(shù)情況下，仍是經(jīng)驗(yàn)性給 藥。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎治療中的應(yīng)用尚有爭(zhēng)議。 本文對(duì)糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的抗炎機(jī)制和治療應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。肺炎作為呼吸系統(tǒng)最常見(jiàn)的一種感染性疾病，未經(jīng)合理治療的肺炎依照其 感染的嚴(yán)重程度，可從自限性疾病發(fā)展至重癥肺炎，甚至演變成全身性感 染、感染性休克、多器官功能衰竭，嚴(yán)重者死亡率可高達(dá) 50%1 相繼有各種高效廣譜抗菌藥物

2、和機(jī)械通氣等生命支持技術(shù)的出現(xiàn)，但重癥 肺炎的病死率并未明顯下降。因此，重癥肺炎的治療仍是目前全球面臨的 重點(diǎn)問(wèn)題之一。各種炎癥介質(zhì)之間的平衡是肺部感染預(yù)后的關(guān)鍵，糖皮質(zhì) 激素通過(guò)抑制炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子釋放及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等來(lái)發(fā)揮其抗炎作 用2 。糖皮質(zhì)激素用于重癥肺炎的輔助治療已發(fā)展多年，多數(shù)情況下，都 是經(jīng)驗(yàn)性給藥。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎治療中的應(yīng)用尚有 爭(zhēng)議。因此，本文就糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的應(yīng)用價(jià)值、對(duì)患者預(yù)后的 影響以及糖皮質(zhì)激素的相關(guān)抗炎機(jī)制作一綜述。1 糖皮質(zhì)激素的抗炎機(jī)制糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫抑制作用主要有以下 2 種機(jī)制： 基因組學(xué)機(jī)制和 非基因組學(xué)機(jī)制。前者是指

3、糖皮質(zhì)激素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與其受體相結(jié)合后，直 接與 DNA 結(jié)合（反式激活 ），從而使轉(zhuǎn)錄因子失活 （反式抑制 ）3 。首先，配 體激活的糖皮質(zhì)激素受體 a 作為同二聚體與靶基因中的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)原 件結(jié)合并誘導(dǎo) DNA 編碼的轉(zhuǎn)錄，即為反式激活。其次，串?dāng)_機(jī)制是一種 基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制，其中連接的糖皮質(zhì)激素受體 s 上調(diào)或下調(diào)炎癥轉(zhuǎn)錄因 子蛋白，被稱(chēng)為反式抑制，從而影響相關(guān)炎癥轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá) 4 。而非基 因組學(xué)機(jī)制涉及到膜相關(guān)的糖皮質(zhì)激素信號(hào)傳導(dǎo)受體和第二信使，這種作 用機(jī)制不會(huì)直接影響基因的表達(dá)，也不會(huì)被基因轉(zhuǎn)錄抑制劑減弱。糖皮質(zhì) 激素與膜相關(guān)受體結(jié)合刺激磷脂酰肌醇 -3 激酶和Akt激酶，導(dǎo)

4、致內(nèi)皮一氧 化氮合酶活化，產(chǎn)生的一氧化氮具有舒張血管和炎癥細(xì)胞聚集的作用。促 炎癥轉(zhuǎn)錄因子核因子k B的過(guò)度產(chǎn)生和抗炎轉(zhuǎn)錄因子糖皮質(zhì)激素受體抑制 作用減弱，是肺和肺外器官功能障礙的主要機(jī)制 5 。2 糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的作用2.1 細(xì)胞因子在重癥肺炎中的表達(dá)當(dāng)病原體突破機(jī)體防御屏障侵入肺部發(fā)生感染時(shí)，中性粒細(xì)胞自血管溢 出、隔離病原體， 此反應(yīng)受細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的嚴(yán)密調(diào)控 6 。免疫應(yīng)答過(guò)程中， 細(xì)胞因子在細(xì)胞間信號(hào)傳遞中起著重要作用。肺部的炎癥反應(yīng)主要取決于促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子反應(yīng)復(fù)合物的表達(dá)。肺炎的嚴(yán)重程度與細(xì)胞因子的過(guò) 度表達(dá)密切相關(guān)。 一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)有 82% 的社區(qū)獲得性肺炎患者細(xì)胞

5、因 子水平升高，而細(xì)胞因子濃度在剛發(fā)病時(shí)最高，最初幾天迅速衰減，但在 整個(gè)第 1 周仍在升高。 促炎因子 IL-6 和抗炎因子 IL-10 水平在死亡前顯著 升高7 。促炎因子與抗炎因子之間的平衡是肺部感染預(yù)后的關(guān)鍵，一旦失衡有可能會(huì)增加膿毒癥、 ARDS 甚至多器官功能障礙的發(fā)生率和死亡率 8。Mont 6n等9的研究表明，接受糖皮質(zhì)激素治療的患者血清和支氣管肺泡灌洗液中腫瘤壞死因子 a (tumor necrosis factor-a,TNF- a)、IL-1 B、IL-6和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein , CRP)的濃度顯著降低。最近有些研究 顯示克拉霉素和地塞米松聯(lián)

6、合應(yīng)用可顯著抑制 IL-6、 IL-17 、 IL-23、 TNF- a、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1a、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、角質(zhì)形成細(xì)胞源性趨化 因子和干擾素-丫的產(chǎn)生10 02.2 重癥肺炎與危重病相關(guān)皮質(zhì)類(lèi)固醇功能不全 (critical illness related corticosteroid insufficiency ， CIRCI)盡管糖皮質(zhì)激素有很好的抗炎作用， 由于其有以下 2 個(gè)缺點(diǎn)而在治療時(shí)常 受到限制0首先，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素通常伴有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如糖尿 病、感染、骨質(zhì)疏松、高血壓等 11 0糖皮質(zhì)激素抵抗的發(fā)生也限制了許-垂體-腎多基于糖皮質(zhì)激素的治療。其次，在正常情

7、況下機(jī)體通過(guò)下丘腦 上腺軸 （HPA 軸 ）調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的分泌， HPA 軸的抑制和腎上腺功能衰竭 可能會(huì)導(dǎo)致重癥患者糖皮質(zhì)激素活性不足，從而下調(diào)炎癥反應(yīng)。當(dāng)細(xì)胞因 子等炎性介質(zhì)作用于 HPA 軸時(shí)，引起 HPA 軸功能紊亂，血清皮質(zhì)醇水平 升高，降低組織對(duì)皮質(zhì)醇的敏感性，從而引發(fā) CIRCI 。很少有研究探討腎 上腺功能和肺炎嚴(yán)重程度間的關(guān)系。據(jù)報(bào)道，血清皮質(zhì)醇濃度升高與社區(qū) 獲得性肺炎的嚴(yán)重程度和死亡率有關(guān) 12 。正如 Annane 等 13 所述，若 患者血清皮質(zhì)醇基線水平冬100 g/L或促腎上腺皮質(zhì)激素刺激后血清皮 質(zhì)醇水平升高冬90 g/L，則患者被歸類(lèi)為 CIRCI。Sall

8、uh等14的meta 分析結(jié)果顯示48%的患者存在CIRCI，在重癥肺炎急性期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 可控制炎癥的進(jìn)展，降低治療的失敗率，改善患者預(yù)后。ARDS 患者預(yù)后不良常與激活的糖皮質(zhì)激素受體單體不能抑制炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄有關(guān)，同時(shí)，外周血產(chǎn)生的 TNF- a、L-1 B及IL-6可以單獨(dú)或協(xié) 同地刺激 HPA 軸水平， 從而間接抑制免疫應(yīng)答反應(yīng) 15 。糖皮質(zhì)激素相關(guān) 受體親和力的改變?cè)谥囟饶摱景Y和休克中也得到了證實(shí) 16 。2.3 糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的應(yīng)用進(jìn)展在過(guò)去的 50 年里，有關(guān)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用一直是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。自 1956 年 Wagner 等17 首次報(bào)道糖皮質(zhì)激素用于肺炎鏈球

9、菌肺炎的輔助治療， 獲得一定效果后，許多學(xué)者相繼探討了糖皮質(zhì)激素在肺炎中的應(yīng)用價(jià)值。 在 20 年前，高劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素被普遍接受。 1995 年，一項(xiàng)薈萃分析 18 發(fā)現(xiàn)高劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)膿毒癥和膿毒癥休克并沒(méi)有益處。 如前所述， 20 世紀(jì) 90 年代初期發(fā)表的研究對(duì)于使用大劑量的糖皮質(zhì)激素印象深刻， 甲強(qiáng)龍(30 mg/kg)或地塞米松(36 mg/kg)分為2 d或單次給藥。此后， 現(xiàn)有的研究表明長(zhǎng)期大量應(yīng)用不僅增加了消化道出血、血糖升高、二重感 染、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)的發(fā)生率， 還顯著增加了膿毒癥患者的死亡率 1 。 隨后幾年，另一項(xiàng)薈萃分析 19 發(fā)現(xiàn)小劑量長(zhǎng)療程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是

10、有益 的。如今，推薦糖皮質(zhì)激素在感染性休克中的應(yīng)用劑量為氫化可的松 200 300 mg/d20 。隨著低劑量的糖皮質(zhì)激素在膿毒癥和膿毒癥休克患者中 的應(yīng)用得到肯定，隨后一批學(xué)者也展開(kāi)了關(guān)于低劑量的糖皮質(zhì)激素在重癥 肺炎中的相關(guān)研究和探索， 其中被證實(shí) 1 的潛在益處包括改善生存率， 減 少器官衰竭數(shù)量、 ICU 的停留時(shí)間以及機(jī)械通氣的使用。然而，有關(guān)糖皮 質(zhì)激素在重癥社區(qū)獲得性肺炎中的最佳治療劑量和維持時(shí)間尚不明確，這 也正是一些學(xué)者對(duì)于治療劑量和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行亞組分析的原因。在 Jiang 等21的薈萃分析中，他們將05 d、69 d、冬86 mg/d 的強(qiáng)的松和86 mg/d 的強(qiáng)的松分

11、別定義為短時(shí)間、 長(zhǎng)時(shí)間、 小劑量和大劑量； 根據(jù)固定 - 效應(yīng)模型計(jì)算顯示，小劑量給藥比大劑量給藥更能有效地降低重癥社區(qū)獲 得性肺炎患者的死亡率。Confalonieri 等22 的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素 組以 200 mg 的氫化可的松為首次劑量，再以 10 mg/h 持續(xù)輸注 7 d，與對(duì)照組相比，糖皮質(zhì)激素組的住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間以及病死率明顯 降低。Mikami等23的研究發(fā)現(xiàn)低劑量的氫化潑尼松 (40 mg/d , 3 d)在治療中重度社區(qū)獲得性肺炎中可以有效地緩解臨床癥狀，提早使患者生命 體征趨于平穩(wěn),縮短抗生素的治療時(shí)間0 Torres 等24的研究結(jié)果

12、顯示, 在患有重癥社區(qū)獲得性肺炎且初始炎癥反應(yīng)較高的患者中,與對(duì)照組相 比,試驗(yàn)組以 1.5 mg/kg 每 12 小時(shí)靜脈注射甲強(qiáng)龍可以降低治療的失敗 率0而 Snijders 等11 的研究顯示,在聯(lián)合應(yīng)用抗生素的前提下, 40 mg 潑尼松龍持續(xù)應(yīng)用7 d與對(duì)照組相比，臨床結(jié)果并沒(méi)有明顯差異，CRP水平?jīng)]有下降,或者發(fā)熱快速減弱,甚至導(dǎo)致晚期衰竭0同時(shí)患者反復(fù)出現(xiàn) 高血糖(2.3%比 0.9%) ，及反復(fù)感染 (2.1%比 1.9%)0與其他研究相比，這 些不良反應(yīng)的發(fā)生率升高的原因可能與抗生素和糖皮質(zhì)激素的耐藥性有 關(guān)0最近， Jiang 等21 對(duì) 2018 年1 月之前的 10 項(xiàng)

13、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈 萃分析發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素輔助治療重癥社區(qū)獲得性肺炎效果良好，與對(duì)照 組相比，降低了全因死亡率、給藥后第 8 天 CRP 水平、感染性休克的發(fā) 生率以及機(jī)械通氣的概率，且并沒(méi)有增加相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)建議 將低劑量(85 mg/d) 、長(zhǎng)療程 (5 d) 糖皮質(zhì)激素治療作為預(yù)防重癥社區(qū)獲 得性肺炎的首選方案；至于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用療程， Horita 等25的研究 結(jié)果顯示，長(zhǎng)療程與短療程之間沒(méi)有明顯差異；而這篇薈萃分析結(jié)果顯示 接受激素長(zhǎng)療程 (5 d) 治療的患者在死亡率方面明顯低于短療程 (5 d) 治 療的患者，但與此同時(shí)也要關(guān)注激素帶來(lái)的相關(guān)并發(fā)癥0有關(guān)糖皮質(zhì)激素在

14、細(xì)菌性肺炎中應(yīng)用的研究表明，糖皮質(zhì)激素可以迅速改 善患者的臨床癥狀； 但在死亡率方面并沒(méi)有顯著影響 2 0一項(xiàng)薈萃分析結(jié) 果表明，與對(duì)照組相比，糖皮質(zhì)激素在感染肺孢子菌肺炎的艾滋病患者中 的應(yīng)用可以顯著降低患者的病死率 26 。與其他幾項(xiàng)研究結(jié)論不同， 最近， Sun 等27 對(duì)中國(guó) 13 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括 1 049 例重癥支原體肺炎的 患兒進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)與小劑量甲強(qiáng)龍組相比，大劑量甲強(qiáng)龍組在治 療重癥支原體肺炎中是有效的，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。一項(xiàng)回顧性 研究 28 結(jié)果顯示，低劑量的糖皮質(zhì)激素可以降低重癥肺炎合并休克患者 的病死率，對(duì)于重癥肺炎無(wú)休克患者的病死率并無(wú)明顯影響

15、。然而，在王 芳和高占成 29 的綜述中提到， 激素在 H1N1 、SARS、H5N1 等感染的病 毒性肺炎輔助治療中，效果并不確定，不僅沒(méi)能使得患者受益，反而增加 了患者交叉感染和真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，并不能改善患者的病死率。一項(xiàng)對(duì)嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome， SARS)患者進(jìn)行的隊(duì)列研究顯示，使用大劑量的甲強(qiáng)龍沖擊治療可以改善 SARS 患者的 臨床癥狀；在另外一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，20例SARS患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療5 8 d 后，某些細(xì)胞因子水平開(kāi)始逐漸減少。然而，一項(xiàng)回顧性研究表明， 甲強(qiáng)龍的沖擊劑量療法是 30 d 死亡率增加的相關(guān)危險(xiǎn)

16、因素。目前，有關(guān) 糖皮質(zhì)激素在新型冠狀病毒肺炎治療中的效果尚不明確，仍有待于后續(xù)進(jìn) 一步研究證實(shí) 30 。受不同種群、肺炎的類(lèi)型以及嚴(yán)重程度、年齡、研究 的樣本量等多因素的影響，糖皮質(zhì)激素對(duì)重癥肺炎的治療效果也不盡相 同。目前，臨床上尚無(wú)糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎治療方面的相關(guān)指南。長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可下調(diào)機(jī)體的糖皮質(zhì)激素受體水平，其應(yīng)用療程及減停方案也一直備受關(guān)注。糖皮質(zhì)激素治療的持續(xù)時(shí)間可在314 d ，然后 逐漸減量。Meijvis等31的研究中，糖皮質(zhì)激素持續(xù)輸注3 d，每天1次;Yildiz等32的研究糖皮質(zhì)激素的療程為7 d ;在Confalonieri等22的研究中，糖皮質(zhì)激素的治療時(shí)

17、間近 11.4 d 。然而， Salluh 等33 的研究結(jié) 果表明，連續(xù) 7 d 應(yīng)用激素并未見(jiàn)明顯臨床效果， 且有炎癥反彈跡象。 Fern cndez-Serrano 等34的研究中應(yīng)用低中劑量的糖皮質(zhì)激素，持續(xù)治療9d 并逐漸減停方案獲得良好的臨床效果。也有一些研究 35 中突然停用短 效的糖皮質(zhì)激素，并未采取逐漸減停的方案，患者期間也并未出現(xiàn)嚴(yán)重不 良反應(yīng)。徐永紅等 36 在研究糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的炎癥調(diào)節(jié)作用中 發(fā)現(xiàn)，對(duì)比糖皮質(zhì)激素組與對(duì)照組在治療后第 8 天與第 6 天機(jī)體的 CRP、 補(bǔ)體 C3 及內(nèi)源性皮質(zhì)醇水平并無(wú)明顯差異，說(shuō)明糖皮質(zhì)激素連用 5 d 可 能比連用 7 d

18、 更合理，而且，短療程應(yīng)用可以減少相關(guān)不良反應(yīng)。但由于 該研究樣本量小，激素的最佳使用療程尚有待進(jìn)一步研究。有關(guān)糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的最佳應(yīng)用時(shí)機(jī)，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南均無(wú)明確 報(bào)道。在肺炎早期感染尚未得到有效控制時(shí)，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有可能對(duì)機(jī) 體造成免疫抑制，阻礙病原體的清除，加重機(jī)體感染，增加病死率。Han等37 的研究發(fā)現(xiàn)，在 pH1N1 感染早期使用糖皮質(zhì)激素增加了患危重病 和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)有學(xué)者對(duì)浙江省內(nèi) 45 家醫(yī)院 ICU 醫(yī)師關(guān)于糖皮質(zhì)激 素在重癥社區(qū)獲得性肺炎中的使用情況進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，多數(shù)醫(yī)師選擇在疾 病開(kāi)始 24 h 內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 38 。3 糖皮質(zhì)激素對(duì)重癥肺炎患者預(yù)后的

19、影響 重癥肺炎的病死率極高，糖皮質(zhì)激素作為重癥肺炎的輔助治療用藥一直備受關(guān)注，有關(guān)其對(duì)患者預(yù)后的影響也一直存在爭(zhēng)議0在療效方面，膿毒癥 性休克風(fēng)險(xiǎn)的降低，伴隨著第 8 天 CRP 水平的急劇下降以及機(jī)械通氣的 需求，這似乎可以為降低死亡風(fēng)險(xiǎn)提供一定的解釋?zhuān)恢匕Y社區(qū)獲得性肺炎 患者的炎性反應(yīng)是一種平衡炎性介質(zhì)的過(guò)程，一旦這種平衡被破壞，各種 炎癥細(xì)胞過(guò)度釋放炎性介質(zhì)刺激單核細(xì)胞釋放和炎性遞質(zhì)形成炎性瀑布，進(jìn)而產(chǎn)生局部和全身性的炎癥反應(yīng)；因此，像CRP、降鈣素原、IL-6/8/10、各種細(xì)胞因子、 TNF 等這些炎性標(biāo)志物的測(cè)量可以用于預(yù)測(cè)疾病的炎癥程 度及預(yù)后 21 0 2015 年發(fā)表在 JA

20、MA 上的一篇隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示， 與安慰劑組相比，甲強(qiáng)龍組治療重癥社區(qū)獲得性肺炎的失敗率更低，但2組住院期間的死亡率并無(wú)明顯差異 24 0而 Meijvis 等31的研究結(jié)果發(fā) 現(xiàn)，與安慰劑組相比， 地塞米松可以減少社區(qū)獲得性肺炎患者的住院時(shí)間0 Jiang 等21 的薈萃分析顯示，糖皮質(zhì)激素在輔助治療重癥肺炎中可以降 低全因死亡率、感染性休克的發(fā)生率以及 CRP水平，通過(guò)減少肺損傷以及 改善氧合降低機(jī)械通氣的發(fā)生率0 Huang 等39 以及 Bi 等402 項(xiàng)薈萃分 析結(jié)果也顯示糖皮質(zhì)激素可以降低重癥肺炎患者死亡率， 縮短 ICU 的住院 時(shí)間，減少了患者機(jī)械通氣的需求量；其中， Huang 等39 還發(fā)現(xiàn)，在亞 組分析中，藥物類(lèi)型改變了類(lèi)固醇激素對(duì)死亡率的影響，氫化潑尼松和甲 強(qiáng)龍可降低總死亡率，而氫化可的松卻不能降低總死亡率0也有研究表明 38 ，同其他類(lèi)型的糖皮質(zhì)激素相比， 甲潑尼龍?jiān)诜闻萆掀び休^高的濃度， 其在體內(nèi)的分布容積更廣，停留時(shí)間更長(zhǎng)；除此之外，甲潑尼龍停