口服固體制劑車(chē)間生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證方案

1、*生產(chǎn)設(shè)備*制藥有限公司* CO起草人：起草日期：頒發(fā)部門(mén)：審核人：審核日期：生效日期：批準(zhǔn)人：批準(zhǔn)日期：復(fù)印編號(hào)：分發(fā)部門(mén)、份數(shù)質(zhì)量部生產(chǎn)部設(shè)備室物控室行政部財(cái)務(wù)部銷(xiāo)售部1.背景資料21.1 概述：21.2 目的21.3范圍21.4相關(guān)的文件 21.5周期32 .責(zé)任 43 .設(shè)備53.1設(shè)備清單53.2驗(yàn)證范圍設(shè)備 54. 測(cè)試方法64.1取樣方法65. 接受限度65.1 目測(cè)檢查65.2微生物檢測(cè)法 65.3殘留限度計(jì)算65.4檢測(cè)次數(shù)76. 風(fēng)險(xiǎn)分析77. 抽樣計(jì)劃87.1擦拭法取樣87.2微生物擦拭法取樣 11&對(duì)不符合接受限度的測(cè)試結(jié)果所采取的措施 149 .再驗(yàn)證1410.清潔驗(yàn)

2、證過(guò)程記錄 1411 .結(jié)論141 背景資料1.1概述：本公司口服固體制劑車(chē)間生產(chǎn)設(shè)備用于多個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)，為了防止交叉污染，須對(duì)設(shè) 備的清潔進(jìn)行驗(yàn)證，確保清潔的完全和徹底。本驗(yàn)證以*生產(chǎn)后，按各設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行清洗，用擦拭法取樣，檢測(cè)設(shè)備中主要活性成分的殘留物和設(shè)備表面殘留的 細(xì)菌數(shù)，共做三批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后的設(shè)備清潔驗(yàn)證，驗(yàn)證其結(jié)果在規(guī)定的許可范圍之內(nèi)， 不會(huì)對(duì)下一品種的質(zhì)量造成影響，從而保證連續(xù)穩(wěn)定、符合要求藥品大生產(chǎn)的實(shí)際要求。1.2目的通過(guò)外觀檢查（目測(cè)）、理化檢驗(yàn)及微生物限度檢查等方法來(lái)考查清潔后的各設(shè)備的 清潔效果，驗(yàn)證各設(shè)備清潔規(guī)程的可操作性，以表明各設(shè)備清潔方法能夠滿(mǎn)足生

3、產(chǎn)工藝的 要求，不會(huì)對(duì)下一批次的產(chǎn)品造成污染或交叉污染。1.3范圍本方案適用于口服固體制劑車(chē)間生產(chǎn)設(shè)備清潔效果的評(píng)價(jià)。1.4相關(guān)的文件關(guān)鍵規(guī)程列表如下：序號(hào)文件名稱(chēng)文件編號(hào)1*型咼效粉碎機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2*型槽式混合機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程3*型搖擺顆粒機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程4*型熱風(fēng)循環(huán)烘箱清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程5*型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程6*旋轉(zhuǎn)式壓*機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程7*型咼效包衣機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程8*型自動(dòng)泡罩包裝機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程9容器具清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程10驗(yàn)證指南-清潔驗(yàn)證11清潔驗(yàn)證設(shè)備表面取樣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程12清潔驗(yàn)證中最壞情況的選擇13檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程14微生物限度檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

4、1.5周期三批生產(chǎn)后，分別進(jìn)行清潔驗(yàn)證研究2責(zé)任2.1驗(yàn)證委員會(huì)（組長(zhǎng)）負(fù)責(zé)審閱并批準(zhǔn)驗(yàn)證方案；負(fù)責(zé)驗(yàn)證結(jié)論的判定批準(zhǔn)。2.2設(shè)備部負(fù)責(zé)組織試驗(yàn)所需儀器、設(shè)備的驗(yàn)證；負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具等的校正；負(fù)責(zé)設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)；負(fù)責(zé)設(shè)備的操作。2.3質(zhì)量部負(fù)責(zé)取樣及提供驗(yàn)證所需檢測(cè)數(shù)據(jù)；負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)記錄，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析；驗(yàn)證過(guò)程監(jiān)督檢查確保結(jié)果可靠性；負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)和驗(yàn)證報(bào)告的批準(zhǔn)。2.3.1 QAQA負(fù)責(zé)驗(yàn)證現(xiàn)場(chǎng)執(zhí)行的監(jiān)控；負(fù)責(zé)驗(yàn)證草案及報(bào)告的審核；負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證中出現(xiàn)的問(wèn)題提出指導(dǎo)意見(jiàn)、執(zhí)行偏差調(diào)查、批準(zhǔn)變更等。2.3.2 QCQC負(fù)責(zé)完成驗(yàn)證中規(guī)定的檢驗(yàn)項(xiàng)，同時(shí)將檢驗(yàn)過(guò)程和結(jié)果記錄在

5、相應(yīng)的檢驗(yàn)記錄和本草案設(shè) 計(jì)的附件記錄表中，在檢驗(yàn)過(guò)程中目產(chǎn)生的任何打印記錄須附在相應(yīng)的記錄表中。2.4生產(chǎn)部負(fù)責(zé)對(duì)工藝驗(yàn)證方案的起草、審閱驗(yàn)證方案、數(shù)據(jù)和最后的報(bào)告；審核驗(yàn)證對(duì)所需的測(cè)試項(xiàng)目是否全部完成可上報(bào)批準(zhǔn)；負(fù)責(zé)組織生產(chǎn)車(chē)間按照驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行實(shí)施；負(fù)責(zé)現(xiàn)場(chǎng)對(duì)操作過(guò)程進(jìn)行指導(dǎo)；負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證中出現(xiàn)的問(wèn)題提出指導(dǎo)意見(jiàn)、執(zhí)行偏差調(diào)查、批準(zhǔn)變更等。3設(shè)備3.1設(shè)備清單序號(hào)設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱(chēng)與產(chǎn)品接觸面積（卅）1YL-01-05-107*型咼效粉碎機(jī)2YL-01-05-103*型槽式混合機(jī)3YL-01-05-104*型搖擺顆粒機(jī)4YL-01-05-102*型熱風(fēng)循環(huán)烘箱5YL-01-05-105*型三維

6、運(yùn)動(dòng)混合機(jī)6YL-01-05-108*旋轉(zhuǎn)式壓*機(jī)7YL-01-05-109*型咼效包衣機(jī)8YL-01-05-110*型自動(dòng)泡罩包裝機(jī)9工器具、容量具3.2驗(yàn)證范圍設(shè)備序號(hào)設(shè)備名稱(chēng)1*型咼效粉碎機(jī)2*型槽式混合機(jī)3*型搖擺顆粒機(jī)4*型熱風(fēng)循環(huán)烘箱5*型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)6*旋轉(zhuǎn)式壓*機(jī)7*型咼效包衣機(jī)8*型自動(dòng)泡罩包裝機(jī)4 測(cè)試方法清潔驗(yàn)證研究用擦拭取樣和淋洗液法取樣。驗(yàn)證研究之前，選擇的棉簽的特性應(yīng)適合 并進(jìn)行回收率研究。驗(yàn)證研究包括主要表面積和難清潔部位的擦拭。對(duì)殘留成分擦拭取樣，對(duì)部分管道淋洗液取樣進(jìn)行微生物測(cè)定。（殘留成分測(cè)試方法及驗(yàn)證見(jiàn)附件 12到附件14）4.1取樣方法4.1.1殘留成

7、分測(cè)定擦拭法戴手套使用無(wú)菌棉簽1支，用75匯醇濕潤(rùn)后，并將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的 溶劑，擦拭25cm2。擦拭時(shí)，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面， 在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊，擦拭過(guò)程應(yīng)覆蓋整個(gè)確定的取樣表面，翻轉(zhuǎn)棉 簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直，將棉簽放入25ml甲醇溶液中旋渦震蕩10mi n,樣品應(yīng)貼上標(biāo)簽，注明樣品名稱(chēng)、批號(hào)、樣品編號(hào)、取樣人及取樣日 期。4.1.2微生物測(cè)定擦拭法戴手套使用無(wú)菌棉簽4支，分別用0.9%滅菌氯化鈉溶液濕潤(rùn)后，并將其靠在瓶口上擠 壓以擠去多余的溶劑，擦拭100cm。擦拭時(shí)，將棉簽頭按在取樣部位表面上

8、，平穩(wěn)而緩慢 地擦拭取樣表面，在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊，擦拭過(guò)程應(yīng)覆蓋整個(gè)確定的 取樣表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直，擦拭完成 后，將藥簽放入盛有25ml0.9%滅菌氯化鈉溶液的試管中，并用塞子塞緊密封，試管外壁應(yīng) 標(biāo)記樣品名稱(chēng)、批號(hào)、樣品編號(hào)、取樣人及取樣日期。將棉簽試管置旋渦震蕩器上震蕩10min 后，按照微生物限度檢查方法檢查。4.1.3微生物測(cè)定最終淋洗水取樣法淋洗液直接取樣50100ml，樣品應(yīng)貼上標(biāo)簽，注明樣品名稱(chēng)、批號(hào)、樣品編號(hào)、取 樣人及取樣日期。取水樣1ml，照微生物限度檢查法檢查。5.接受限度5.1目測(cè)檢查設(shè)備在清潔后，無(wú)可見(jiàn)的

9、物質(zhì)殘留在設(shè)備表面5.2微生物檢測(cè)法對(duì)擦拭樣品：微生物限度 v 100CFU/25cm對(duì)淋洗液樣品：微生物限度：v 100CFU/ml5.3殘留限度計(jì)算本車(chē)間同時(shí)生產(chǎn)多個(gè)產(chǎn)品，結(jié)合各產(chǎn)品的劑量、生產(chǎn)批量，常規(guī)限度等因素，確定 *生產(chǎn)清潔后的殘留限度為22yg/100cm2。（計(jì)算過(guò)程見(jiàn)附件16）5.4檢測(cè)次數(shù)三批*（ 140301、140302、140303）生產(chǎn)結(jié)束后分別進(jìn)行清潔驗(yàn)證。6 風(fēng)險(xiǎn)分析由于上一產(chǎn)品生產(chǎn)對(duì)下一產(chǎn)品的污染并不是均勻分布在整個(gè)設(shè)備的接觸面上，因此清 潔驗(yàn)證的殘留成分抽樣計(jì)劃的確定必須先進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，且在風(fēng)險(xiǎn)分析中確定清潔驗(yàn)證的 關(guān)鍵部位。風(fēng)險(xiǎn)分析見(jiàn)附件1到附件8風(fēng)險(xiǎn)分析

10、表。7 抽樣計(jì)劃生產(chǎn)結(jié)束后及時(shí)按清潔規(guī)程清潔，清潔后取樣檢測(cè)殘留量，取樣方法及設(shè)備各取樣部 位如下：7.1擦拭法取樣根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析，在下列抽樣部位取樣：7.1.1 * 型高效粉碎機(jī)共取樣4個(gè)點(diǎn)：部件名稱(chēng)取樣位置取樣面積（cm2）加料斗上側(cè)面25X3下側(cè)面25X3出料口內(nèi)表面25X3粉碎齒內(nèi)表面25X37.1.2 *型槽式混合機(jī)共取樣4個(gè)點(diǎn)部件名稱(chēng)取樣位置取樣面積（cm2）混料倉(cāng)內(nèi)側(cè)前表面25X3內(nèi)側(cè)后表面25X3攪拌槳表面25X3蓋內(nèi)表面25X37.1.3 *型搖擺顆粒機(jī)共取樣4個(gè)點(diǎn)部件名稱(chēng)取樣位置取樣面積（cm2）加料斗內(nèi)側(cè)前表面25X3內(nèi)側(cè)后表面25X3滾軸表面25X3出料口內(nèi)表面25X37

11、.1.4 *型熱風(fēng)循環(huán)烘箱共取樣2個(gè)點(diǎn)部件名稱(chēng)取樣位置取樣面積（cm2）托盤(pán)內(nèi)表面25X3烘箱內(nèi)壁內(nèi)表面25X37.1.5 *型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)共取樣3個(gè)點(diǎn)部件名稱(chēng)取樣位置取樣面積（cm2）加料口內(nèi)表面25X3混合倉(cāng)內(nèi)表面25X3出料口內(nèi)表面25X37.1.6 *旋轉(zhuǎn)式壓*機(jī)共取樣7個(gè)點(diǎn)部件名稱(chēng)取樣位置取樣面積（cm2）下料斗內(nèi)表面25X3加料器表面25X3出*器內(nèi)表面25X3除粉器內(nèi)表面25X3轉(zhuǎn)盤(pán)表面25X3底面25X3?？變?nèi)表面25X3型高效包衣機(jī)共取樣5個(gè)點(diǎn)部件名稱(chēng)取樣位置取樣面積（cm2）包衣鍋側(cè)面25X3底部25X3頂部25X3接縫處25X3邊緣25X37.1.8 *型自動(dòng)泡罩包裝機(jī)

12、共取樣4個(gè)點(diǎn)部件名稱(chēng)取樣位置取樣面積（cm2）加料斗側(cè)面25X3底部25X3盤(pán)刷表面25X3滾刷表面25X37.2微生物擦拭法取樣7.2.1 * 型高效粉碎機(jī)共取樣4個(gè)點(diǎn)：部件名稱(chēng)取樣位置取樣面積（cm2）加料斗上側(cè)面100下側(cè)面100出料口內(nèi)表面100粉碎齒內(nèi)表面1007.2.2 * 型槽式混合機(jī)共取樣4個(gè)點(diǎn)部件名稱(chēng)取樣位置取樣面積（cm2）混料倉(cāng)內(nèi)側(cè)前表面100內(nèi)側(cè)后表面100攪拌槳表面100蓋內(nèi)表面1007.2.3 *型搖擺顆粒機(jī)共取樣4個(gè)點(diǎn)部件名稱(chēng)取樣位置取樣面積（cm2）加料斗內(nèi)側(cè)前表面100內(nèi)側(cè)后表面100滾軸表面100出料口內(nèi)表面100724 *型熱風(fēng)循環(huán)烘箱共取樣2個(gè)點(diǎn)部件名稱(chēng)

13、取樣位置取樣面積（cm2）托盤(pán)內(nèi)表面100烘箱內(nèi)壁內(nèi)表面1007.2.5 *型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)共取樣3個(gè)點(diǎn)部件名稱(chēng)取樣位置取樣面積（cm2）加料口內(nèi)表面100混合倉(cāng)內(nèi)表面100出料口內(nèi)表面1007.2.6 * 旋轉(zhuǎn)式壓*機(jī)共取樣7個(gè)點(diǎn)部件名稱(chēng)取樣位置取樣面積（cm2）下料斗內(nèi)表面100加料器表面100出*器內(nèi)表面100除粉器內(nèi)表面100轉(zhuǎn)盤(pán)表面100底面100模孔內(nèi)表面100型高效包衣機(jī)共取樣8個(gè)點(diǎn)部件名稱(chēng)取樣位置取樣面積（cm2）配液罐頂部100側(cè)面100底部100包衣鍋側(cè)面100底部100頂部100接縫處100邊緣100728 * 型自動(dòng)泡罩包裝機(jī)共取樣4個(gè)點(diǎn)部件名稱(chēng)取樣位置取樣面積（cm2

14、）加料斗側(cè)面100底部100盤(pán)刷表面100滾刷表面1007.3微生物最終淋洗水取樣取樣設(shè)備：*型高效包衣機(jī)淋洗水取樣部位：硅膠管、噴槍8 對(duì)不符合接受限度的測(cè)試結(jié)果所采取的措施檢查測(cè)試過(guò)程8.1檢查分析所用的儀器8.2檢查實(shí)驗(yàn)步驟8.3檢查抽樣過(guò)程QA QC及生產(chǎn)部對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行討論修改驗(yàn)證計(jì)劃，對(duì)不符合的項(xiàng)目進(jìn)行重驗(yàn)證9 再驗(yàn)證在下列情況發(fā)生時(shí)，必須考慮是否要進(jìn)行再驗(yàn)證: 清潔程序變化時(shí)清潔劑變化時(shí)產(chǎn)品變化時(shí)10清潔驗(yàn)證過(guò)程記錄附件1-8風(fēng)險(xiǎn)分析表附件9目檢和取樣附件10殘留成分分析結(jié)果附件11微生物分析結(jié)果附件12殘留成分*含量測(cè)定方法及測(cè)定方法驗(yàn)證附件13取樣回收率試驗(yàn)附件14清洗驗(yàn)證棉

15、簽特性研究附件15清洗驗(yàn)證棉簽取樣附件16接受限度的計(jì)算附件17清潔驗(yàn)證殘留成分分析結(jié)果11.結(jié)論測(cè)試結(jié)果不得大于計(jì)算出的檢測(cè)限設(shè)備的清潔程序可以有效清除產(chǎn)品殘留，認(rèn)為驗(yàn) 證有效。微生物限度符合要求附件1風(fēng)險(xiǎn)分析表設(shè)備名稱(chēng)：*型高效粉碎機(jī)日期:部件名稱(chēng)加料斗出料斗粉碎齒取樣藥品接觸面內(nèi)表面內(nèi)表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵點(diǎn)是是是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中級(jí)中級(jí)中級(jí)是否確認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)是是是驗(yàn)證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗(yàn)證措施在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)

16、果驗(yàn)證計(jì)劃見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案日期負(fù)責(zé)人附件3:風(fēng)險(xiǎn)分析表設(shè)備名稱(chēng)：*型搖擺顆粒機(jī)日期:部件名稱(chēng)混料倉(cāng)攪拌槳蓋取樣藥品接觸面內(nèi)表面內(nèi)表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵點(diǎn)是是是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中級(jí)高級(jí)中級(jí)是否確認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)是是是驗(yàn)證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗(yàn)證措施在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果驗(yàn)證計(jì)劃見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案日期負(fù)責(zé)人部件名稱(chēng)加料斗滾軸出料口取樣藥品接觸面內(nèi)表面內(nèi)表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵

17、點(diǎn)是是是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中級(jí)高級(jí)中級(jí)是否確認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)是是是驗(yàn)證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗(yàn)證措施在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果驗(yàn)證計(jì)劃見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案日期負(fù)責(zé)人附件5:風(fēng)險(xiǎn)分析表設(shè)備名稱(chēng)：*型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)日期:部件名稱(chēng)托盤(pán)烘箱內(nèi)壁取樣藥品接觸面內(nèi)表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵點(diǎn)是是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中級(jí)高級(jí)是否確認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)是是驗(yàn)證可能的原因清潔方法不

18、足夠有效清潔方法不足夠有效驗(yàn)證措施在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果驗(yàn)證計(jì)劃見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案日期負(fù)責(zé)人部件名稱(chēng)加料口混合倉(cāng)出料口取樣藥品接觸面內(nèi)表面內(nèi)表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵點(diǎn)是是是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中級(jí)高級(jí)中級(jí)是否確認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)是是是驗(yàn)證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗(yàn)證措施在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果驗(yàn)證計(jì)劃見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案日期負(fù)責(zé)人附件7:風(fēng)險(xiǎn)分析表設(shè)備名稱(chēng)：*型高效包衣機(jī)日期:

19、部件名稱(chēng)下料斗加料器出*器除粉器轉(zhuǎn)盤(pán)膜孔取樣藥品接觸面內(nèi)表面表面內(nèi)表面內(nèi)表面表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵點(diǎn)是是是是是是風(fēng) 險(xiǎn) 評(píng) 估風(fēng)險(xiǎn)與前批 產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批 產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批 產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批 產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批 產(chǎn)品交叉污染的可能性與前批 產(chǎn)品交叉污染的可能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中級(jí)高級(jí)中級(jí)中級(jí)中級(jí)高級(jí)是否確認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)是是是是是是驗(yàn)證可能的原因清潔方法 不足夠 有效清潔方法 不足夠 有效清潔方法 不足夠 有效清潔方法 不足夠 有效清潔方法 不足夠 有效清潔方法 不足夠 有效驗(yàn)證措施在規(guī)定部位檢杳清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢杳清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢杳清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢杳清潔結(jié)果在規(guī)定

20、部位檢杳清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢杳清潔結(jié)果驗(yàn)證計(jì)劃見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案日期負(fù)責(zé)人部件名稱(chēng)包衣鍋硅膠管?chē)姌屌湟汗奕铀幤方佑|面內(nèi)表面及孔內(nèi)表面內(nèi)表面內(nèi)表面是否關(guān)鍵點(diǎn)是是是是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估高級(jí)中級(jí)高級(jí)中級(jí)是否確認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)是是是是驗(yàn)證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗(yàn)證措施在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)

21、果驗(yàn)證計(jì)劃見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案日期負(fù)責(zé)人附件&風(fēng)險(xiǎn)分析表設(shè)備名稱(chēng)：*型自動(dòng)泡罩包裝機(jī)日期:部件名稱(chēng)加料斗盤(pán)刷滾刷取樣藥品接觸面內(nèi)表面表面表面是否關(guān)鍵點(diǎn)是是是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性與前批產(chǎn)品 交叉污染 的可能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中級(jí)中級(jí)中級(jí)是否確認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)是是是驗(yàn)證可能的原因清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效清潔方法不足夠有效驗(yàn)證措施在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果在規(guī)定部位檢查清潔結(jié)果驗(yàn)證計(jì)劃見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案見(jiàn)清潔 驗(yàn)證方案日期負(fù)責(zé)人附件9:目檢和取樣產(chǎn)品名稱(chēng)：批 號(hào)：批 量：設(shè) 備

22、：No.部件名稱(chēng)目檢取樣 殘留成分取樣微生物1清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成2清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成3清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成4清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成5清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成6清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成7清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成8清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成9清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成10清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成11清潔 不清潔完成 未完成完成 未完成備注：簽名：日期：年月.日附件13殘留成分分析結(jié)果產(chǎn)品名稱(chēng)：批 號(hào)：批 量：設(shè) 備：No.部件名稱(chēng)取樣位置殘留量（/100cm2）結(jié)論

23、1合格 不合格2合格 不合格3合格 不合格4合格 不合格5合格 不合格6合格 不合格7合格 不合格8合格 不合格9合格 不合格10合格 不合格11合格 不合格備注： 合格標(biāo)準(zhǔn)：小于22pg/100cm2簽名：日期：年月日微生物分析結(jié)果產(chǎn)品名稱(chēng)：批 號(hào)：批 量：設(shè) 備：No.部件名稱(chēng)取樣位置結(jié)論1合格 不合格2合格 不合格3合格 不合格4合格 不合格5合格 不合格6合格 不合格7合格 不合格8合格 不合格9合格 不合格10合格 不合格11合格 不合格備注：合格標(biāo)準(zhǔn)：簽名：日期：年月日殘留成分*含量測(cè)定方法及驗(yàn)證1 安全戴防護(hù)手套和安全眼鏡使用有機(jī)溶媒時(shí)要用通風(fēng)櫥2 設(shè)備和物料2.1設(shè)備高效液相色

24、譜儀移液管容量瓶防護(hù)手套2.2物料*對(duì)照品；純化水，色譜甲醇、乙腈;3程序此試驗(yàn)的目的是確定*的測(cè)定方法，并對(duì)測(cè)定方法進(jìn)行驗(yàn)證4. *含量測(cè)定方法采用高效液相色譜法測(cè)定(中國(guó)藥典2010年版二部附錄V D)【固 定 相】 十八烷基硅烷鍵合硅膠【流動(dòng)相】0.02mol/L磷酸二氫鈉緩沖液-乙腈(*:* )【檢測(cè)波長(zhǎng)】* nm【流 速】1.0ml/min【柱 溫】35 C【進(jìn)樣體積】20 d 5. *含量測(cè)定方法的驗(yàn)證5.1線性稱(chēng)取*對(duì)照品24.51mg,置100ml容量瓶中，加流動(dòng)相溶解并定容至刻度，再精密 吸取1ml置100ml容量瓶中，加流動(dòng)相溶解并定容至刻度，作為 *標(biāo)準(zhǔn)曲線母液。分別精密

25、吸取1、2、3、4、5、6ml*標(biāo)準(zhǔn)曲線母液置50ml容量瓶中，加流動(dòng)相溶 解并定容至刻度，作為標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液分別精密吸取標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液20山，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以峰面積為縱坐標(biāo), 濃度為橫坐標(biāo)，聯(lián)合原點(diǎn)，求線性回歸方程，結(jié)果如下：*清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)曲線No.吸取量（ml）濃度（ng/ml）峰面積10002149.0270783298.041526943147.062111054196.0827565652451242865根據(jù)測(cè)定結(jié)果，*濃度在0294.12ng/ml范圍內(nèi)線性良好。5.2檢測(cè)限該分析方法*的檢測(cè)限為0.098ng/ml。5.3定量限該分析方法*的

26、檢測(cè)限為0.49ng/ml。5.4溶液穩(wěn)定性照殘留溶劑擦拭法，將取樣后的棉簽放入 25ml甲醇溶液中旋渦震蕩10min，定容，濾 過(guò)，濾液置冰箱中冷藏保存，分別于 0、2、& 13、19天取樣，測(cè)定，結(jié)果如下：時(shí)間0天2天8天13天19天RSD峰面積23264238912400524181236961.5%根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，清潔驗(yàn)證取樣后冷藏保存 19天內(nèi)測(cè)試結(jié)果無(wú)明顯差異附件14取樣回收率試驗(yàn)1 安全戴防護(hù)手套和安全眼鏡使用有機(jī)溶媒時(shí)要用通風(fēng)櫥2 設(shè)備和物料2.1設(shè)備取生產(chǎn)設(shè)備相同材質(zhì)的不銹鋼板一塊棉簽容量瓶防護(hù)手套清潔鉗子2.2物料考慮其對(duì)殘留成分的溶解性和溶劑自身的毒性，選用75匯醇來(lái)作為清

27、潔溶劑;產(chǎn)品中殘留成分被清潔驗(yàn)證。3程序此試驗(yàn)的目的是決定取樣方法的可靠性，同時(shí)考慮由于取樣限制造成的損失。執(zhí)行預(yù)先確定的與設(shè)備草案相一致的殘留成分的試驗(yàn)4 殘留成分取樣方法使用75聽(tīng)醇配制*原料溶液，濃度約為30 pg/ml ; 用微量進(jìn)樣針?lè)謩e取該溶液 0.1ml、0.2ml、0.3ml各3份，均勻涂布于不銹鋼板 上( 5cm5cm 9 塊)，烘干(37);放冷至室溫；按照殘留成分擦拭法，戴手套使用無(wú)菌棉簽 1支，用75聽(tīng)醇濕潤(rùn)后，并將其靠在 瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，擦拭25cm。擦拭時(shí)，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊，擦拭過(guò)

28、程應(yīng)覆蓋整 個(gè)確定的取樣表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直， 將棉簽放入25ml甲醇溶液中旋渦震蕩10min，定容，濾過(guò)，測(cè)定回收率；5 認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)全部棉簽取樣回收率不小于 70%; RSD、于20%6 回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果：不銹鋼板25cm區(qū)域擦拭結(jié)果:序號(hào)加入量測(cè)得量pg回收率%平均回收率%RSD%12.9412.58687.9%82.9%4.8%22.9412.49184.7%32.9412.65290.2%45.8824.81981.9%55.8824.81381.8%65.8824.70079.9%78.8236.90078.2%88.8237.02879.7%

29、98.8237.21881.8%2 2注：* 殘留限度為 22g/100cm,即卩 5.5 pg/25cm附件14清潔驗(yàn)證棉簽特征研究1 安全戴防護(hù)手套和安全眼鏡使用有機(jī)溶媒時(shí)要用通風(fēng)櫥2 設(shè)備和物料測(cè)試用棉簽分析儀器鑷子容量瓶純化水棉簽浸透液棉簽萃取液3程序3.1棉簽吸收能力 分別稱(chēng)量10個(gè)干燥的棉簽重量；將棉簽浸到純化水中；用鑷子將棉簽取出，直到不再滴落溶液為止，立即將棉簽放到天平盤(pán)上; 分別稱(chēng)量10個(gè)蘸有溶液的棉簽，計(jì)算棉簽的吸收能力。3.2棉簽干擾 在錐形瓶中放入干燥的未使用的棉簽，每個(gè)錐形瓶含有一種下列溶劑； 純化水分析時(shí)的棉簽萃取液振搖5分鐘；檢測(cè)殘留成分的棉簽萃取液，計(jì)算棉簽干擾

30、影響。4 認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)棉簽的適用性是建立在下列考慮之上： 棉簽的外觀和顏色沒(méi)有改變 棉簽經(jīng)久耐用，沒(méi)有纖維脫落及沉淀產(chǎn)生 水的吸收能力不能少于需要溶解殘留物質(zhì)殘留的體積5.試驗(yàn)結(jié)果:干棉簽重（mg濕棉簽重（mg棉簽吸水量（mg1180.9332.5151.62184.2347.7163.53183.6324.8141.24187.7349.2161.55179.8309.2129.46183.8363.3179.57182.0335.7153.78180.3356.1175.89184.0315.3131.310180.5338.2157.7平均值182.7337.2154.5最大值187.736

31、3.3179.5最小值179.8309.2129.46 試驗(yàn)結(jié)論棉簽對(duì)測(cè)定結(jié)果無(wú)干擾； 棉簽平均吸水量為0.15ml ; 擦拭法使用溶劑為75匯醇，*在75匯醇中略溶，即0.15ml 75%乙醇至少可 溶解*l.5mg，使用1支棉簽擦拭25cm區(qū)域，可滿(mǎn)足*22 他/IOOcm2的要求。附件16清潔驗(yàn)證棉簽取樣1 安全戴防護(hù)手套和安全眼鏡2 設(shè)備和原料棉簽：使用被核準(zhǔn)的棉簽溶劑：用清潔驗(yàn)證方案中指定的溶劑對(duì)殘留成分取樣 取樣結(jié)構(gòu)：平坦表面5cm5 cm,不銹鋼結(jié)構(gòu) 鑷子3 注意:注意避免操作中棉簽被污染.4殘留成分 將棉簽浸到指定的溶液中，飽和后將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑；用手拿住棉簽

32、，在事先劃好面積的設(shè)備表面用力均勻的擦拭，擦拭時(shí)，將棉簽頭 按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊，擦拭過(guò)程應(yīng)覆蓋整個(gè)確定的取樣表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭但與 前次擦拭移動(dòng)方向垂直，擦拭方式參考下圖：將擦拭好的棉簽剪下棉簽頭，放入裝有指定溶液的容量瓶中，蓋上蓋子; 樣品應(yīng)貼上標(biāo)簽，注明樣品名稱(chēng)、批號(hào)、樣品編號(hào)、取樣人及取樣日期。 對(duì)所有的取樣位置進(jìn)行取樣，程序同上；將樣品送到QC化驗(yàn)。5 認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)附件16接受限度的計(jì)算1 標(biāo)記產(chǎn)品及限度的選擇1.1以最低日治療劑量的1/1000殘留限度計(jì)算計(jì)算一般表面殘留物限度L1/1000一般藥品都

33、由活性成分和輔料組成。對(duì)于接觸多個(gè)產(chǎn)品的共用設(shè)備，所有這些殘留物 都是必須清潔干凈的，在清潔驗(yàn)證中不必為所有殘留物制定限度標(biāo)準(zhǔn)并一一檢測(cè)，因?yàn)檫@ 是不切實(shí)際且沒(méi)有必要的。在一定意義上，清潔的過(guò)程是個(gè)溶解的過(guò)程，因此，通常的做 法是從各組分中確定最難清潔（溶解）的物質(zhì)，作為目標(biāo)化合物。產(chǎn)品名稱(chēng)代號(hào)活性成分載藥量最小日劑量MTD最大日劑量MDD批量*A*60%900mg2700mg50kg* 腸溶*B*86.6%3689 mg3689 mg50kg*C1%1mg12mg15kg*D*19.2%25mg50mg13kg* 緩*E2%4mg8mg50kg我公司常年所生產(chǎn)的化學(xué)藥品種如下表:MTD;10

34、00NbMDD bSbNb清潔后產(chǎn)品b批量Sb清潔后產(chǎn)品b載藥量（% w/w）殘留限度計(jì)算結(jié)果（mg）清潔后產(chǎn)品清潔前產(chǎn)品ABCDE*N/A105641125044928112500* 腸溶 *b40989N/A46113184155461125*1112N/A50125*d278293313N/A3125* 緩*e444750200N/A產(chǎn)品之間共用設(shè)備表面積（cm2）產(chǎn)品1產(chǎn)品U共用設(shè)備面積（cm）*腸溶*22,5000*20,0000*22,5000* 緩*22,5000*腸溶*20,0000*22,5000* 緩*22,5000*20,0000* 緩*20,0000* 緩*22,500

35、0按擦拭面積為100 cm2,計(jì)算每個(gè)棉簽的殘留限度 每個(gè)棉簽的殘留限度 二也0 100cm2Sa七Sa .b產(chǎn)品a與產(chǎn)品b共用設(shè)備的表面積每個(gè)棉簽的殘留限度表（jg/100cm2）清潔后產(chǎn)品清潔前產(chǎn)品ABCDE*目視潔凈469556251996850000*腸溶*B18217目視潔凈2305681847204944*c66目視潔凈2563*d123130156目視潔凈1389* 緩*e20212589目視潔凈根據(jù)上述矩陣結(jié)果，選擇結(jié)果最嚴(yán)格的一項(xiàng)，作為驗(yàn)證對(duì)象，即確定清洗前產(chǎn)品和清洗后產(chǎn)品。按照以上最低日劑量的1/1000殘留限度計(jì)算，固體口服車(chē)間應(yīng)使用*作為清潔驗(yàn)證的對(duì)象，其限度為6yg/

36、100cm2*生產(chǎn)結(jié)束后，生產(chǎn)*的要求最高，清潔限度為123g/100cm2其限度為生產(chǎn)結(jié)束后1.2以濃度限度10 X10-6 (10ppm計(jì)算根據(jù)以上計(jì)算結(jié)果，*生產(chǎn)結(jié)束后，生產(chǎn)*的要求最高123 pg/100cm2，所以選擇*的生產(chǎn)批量50kg計(jì)算：清潔后產(chǎn)品*的批量：50kg產(chǎn)品之間共用設(shè)備表面積Sa b : 225,000cm2則清潔前產(chǎn)品*的殘留總量=50kgX10X10-6=500mg表面殘留 * 限度=500mg/225,000cm=2.22 X10- mg/cm=222 g/100cm設(shè)置安全因子F=102表面殘留 * 限度 L = 222g/100cm22g /100 cm2

37、1.3結(jié)論按照兩種方式計(jì)算，選取安全限度較高的為*最終清潔要求，*清潔限度為：22 pg/100cm2o附件17清潔驗(yàn)證殘留成分分析結(jié)果1 擦拭法取樣(限度22pg/100cm2)1.1 *型高效粉碎機(jī)部件名稱(chēng)取樣位置測(cè)得樣品量(pg/100cm2)140301140302140303加料斗上側(cè)面1.8332.1062.100下側(cè)面1.8071.9601.966出料口內(nèi)表面1.8332.2232.004粉碎齒內(nèi)表面3.4363.6642.7471.2 *型槽式混合機(jī)部件名稱(chēng)取樣位置測(cè)得樣品量(pg/100cm2)140301140302140303混料倉(cāng)內(nèi)側(cè)前表面1.9371.9891.793

38、內(nèi)側(cè)后表面2.0802.0021.781攪拌槳表面3.4923.2652.793蓋內(nèi)表面1.9021.8451.8351.3 * 型搖擺顆粒機(jī)部件名稱(chēng)取樣位置測(cè)得樣品量(pg/100cm2)140301140302140303加料斗內(nèi)側(cè)前表面1.8762.0611.736內(nèi)側(cè)后表面1.8802.0081.948滾軸表面2.3512.1382.333出料口內(nèi)表面1.7742.1002.009型熱風(fēng)循環(huán)烘箱部件名稱(chēng)取樣位置測(cè)得樣品量(pg/100cm2)140301140302140303托盤(pán)內(nèi)表面1.8312.1501.617烘箱內(nèi)壁內(nèi)表面1.8471.8861.7281.5 * 型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)部件名稱(chēng)取樣位置測(cè)得樣品量(pg/100cm2)140301140302140303加料口內(nèi)表面1.7411.9721.794混合倉(cāng)內(nèi)表面1.8052.1321.612出料口內(nèi)表面1.8942.1021.8731.6 *旋轉(zhuǎn)式壓*機(jī)部件名稱(chēng)取樣位置測(cè)得樣品量(pg/100cm2)140301140302140303下料斗內(nèi)表面1.8491.8711.746加料器表面1.6221.7811.634出*器內(nèi)表面1.6371.8261.7