【大學(xué)課件】新農(nóng)藥研發(fā)的進(jìn)展與趨勢(shì)

1、新農(nóng)藥研發(fā)的進(jìn)展與趨勢(shì)新農(nóng)藥研發(fā)的進(jìn)展與趨勢(shì) 新藥研發(fā)現(xiàn)狀新藥研發(fā)現(xiàn)狀 新藥研發(fā)的變化趨勢(shì)新藥研發(fā)的變化趨勢(shì) 新藥研發(fā)方法的變遷新藥研發(fā)方法的變遷 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 農(nóng)藥研發(fā)的意義和必要性 農(nóng)業(yè)農(nóng)業(yè)企業(yè)企業(yè) 人口需要人口需要 小而分散小而分散 缺少獨(dú)特之處缺少獨(dú)特之處 農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的市場(chǎng)狀況 世界農(nóng)業(yè)用化學(xué)農(nóng)藥銷(xiāo)售額世界農(nóng)業(yè)用化學(xué)農(nóng)藥銷(xiāo)售額 抗性、對(duì)非靶標(biāo)生物的危害抗性、對(duì)非靶標(biāo)生物的危害,使得具有全新結(jié)構(gòu)或全新作用機(jī)制的農(nóng)藥品種成為了各大公司研究的重點(diǎn)使得具有全新結(jié)構(gòu)或全新作用機(jī)制的農(nóng)藥品種成為了各大公司研究的重點(diǎn) 創(chuàng)制一個(gè)新農(nóng)藥的研究費(fèi)用大約為創(chuàng)制一個(gè)新農(nóng)藥的研究費(fèi)用大約為8500萬(wàn)美元，占研

2、究開(kāi)發(fā)總費(fèi)用億美元）的三分之一。萬(wàn)美元，占研究開(kāi)發(fā)總費(fèi)用億美元）的三分之一。 新農(nóng)藥創(chuàng)制研究與開(kāi)發(fā)費(fèi)用新農(nóng)藥創(chuàng)制研究與開(kāi)發(fā)費(fèi)用 1995 20002005 研發(fā)階段研發(fā)階段 開(kāi)發(fā)階段開(kāi)發(fā)階段 登記階段登記階段 農(nóng)化企業(yè)研發(fā)支出 11年年 總計(jì)億美元總計(jì)億美元12年年 總計(jì)億美元總計(jì)億美元 研發(fā)周期研發(fā)周期-氟蟲(chóng)酰胺的發(fā)現(xiàn)氟蟲(chóng)酰胺的發(fā)現(xiàn) 1989199319982007 除草活性報(bào)道除草活性報(bào)道發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)氟蟲(chóng)酰胺發(fā)現(xiàn)氟蟲(chóng)酰胺上市上市 19982013年獲得年獲得ISO通用名的數(shù)量及變化趨勢(shì)通用名的數(shù)量及變化趨勢(shì) 受到農(nóng)藥的抗性、環(huán)保要求提高以及原料成本上漲的影響，最近十余年投入市場(chǎng)受到

3、農(nóng)藥的抗性、環(huán)保要求提高以及原料成本上漲的影響，最近十余年投入市場(chǎng) 的新農(nóng)藥品種數(shù)量的總趨勢(shì)是減少的。的新農(nóng)藥品種數(shù)量的總趨勢(shì)是減少的。 農(nóng)藥品種上市的數(shù)量及變化趨勢(shì) 1980/19891980/19891990/19991990/19992000/20092000/20092010/20122010/2012在研在研 年均數(shù)量年均數(shù)量12.312.312.712.710.310.37.37.35.65.6 19972012年世界農(nóng)藥各大公司正在開(kāi)發(fā)及已經(jīng)商品化的品種數(shù)量年世界農(nóng)藥各大公司正在開(kāi)發(fā)及已經(jīng)商品化的品種數(shù)量 已商品化已商品化 正在開(kāi)發(fā)正在開(kāi)發(fā) 創(chuàng)新品種的分布情況 全新結(jié)構(gòu)創(chuàng)新結(jié)合全

4、新結(jié)構(gòu)創(chuàng)新結(jié)合ME-TOO 公司之間的快速跟蹤普遍現(xiàn)象公司之間的快速跟蹤普遍現(xiàn)象 大公司具有資源市場(chǎng)開(kāi)發(fā)推廣優(yōu)勢(shì)大公司具有資源市場(chǎng)開(kāi)發(fā)推廣優(yōu)勢(shì) 一些中小公司以全新結(jié)構(gòu)為主一些中小公司以全新結(jié)構(gòu)為主 后期市場(chǎng)推廣后期市場(chǎng)推廣 與大公司合作與大公司合作 研發(fā)模式 中國(guó)新農(nóng)藥創(chuàng)制現(xiàn)期形勢(shì) 國(guó)內(nèi)農(nóng)藥創(chuàng)新發(fā)展迅速，新藥創(chuàng)制有了長(zhǎng) 足的發(fā)展（十幾年來(lái)已有三十多新藥品種 ），但與國(guó)外公司相比差距很大（尚無(wú)年 銷(xiāo)售過(guò)億元人民幣或進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的新藥 ） 經(jīng)驗(yàn)不足（包括選題，研發(fā)流程，階段評(píng) 估） 部分創(chuàng)制新藥起點(diǎn)低，技術(shù)含量低 缺乏有創(chuàng)新經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)帶頭人 回顧歷史 三唑類(lèi)殺菌劑三唑類(lèi)殺菌劑 三唑酮三唑酮(34)

5、 億美元億美元(2011) 1973 磺酰脲類(lèi)除草劑磺酰脲類(lèi)除草劑 氯磺隆氯磺隆(39) 億美元億美元(2011) 1982 1991 新煙堿類(lèi)新煙堿類(lèi) 吡蟲(chóng)啉吡蟲(chóng)啉(11) 億美元億美元(2011) 甲氧基丙烯酸酯類(lèi)甲氧基丙烯酸酯類(lèi) 嘧菌酯嘧菌酯(19) 億美元億美元(2011) 商品化時(shí)間商品化時(shí)間 1996 魚(yú)尼丁類(lèi)魚(yú)尼丁類(lèi) 氟蟲(chóng)酰胺氟蟲(chóng)酰胺(5) 億美元億美元(2011時(shí)時(shí) 只有兩個(gè)品種開(kāi)始銷(xiāo)售只有兩個(gè)品種開(kāi)始銷(xiāo)售) 2007 ？ 農(nóng)藥的施用劑量已經(jīng)從農(nóng)藥的施用劑量已經(jīng)從60年代的平均年代的平均1 Kg/ha降低到當(dāng)前的平均降低到當(dāng)前的平均10 g/ha Triflumezopyrim

6、 Oxathiapiprolin Fluxapyroxade 2013 全新結(jié)構(gòu)革命性的更新?lián)Q代全新結(jié)構(gòu)革命性的更新?lián)Q代 日本公司的作用日本公司的作用 農(nóng)藥創(chuàng)新與醫(yī)藥研發(fā)的技農(nóng)藥創(chuàng)新與醫(yī)藥研發(fā)的技 術(shù)交叉術(shù)交叉 合成合成/測(cè)試技術(shù)互相借鑒測(cè)試技術(shù)互相借鑒 共用設(shè)計(jì)共用設(shè)計(jì)/合成合成/測(cè)試測(cè)試/分析分析 循環(huán)（循環(huán)（DSTA cycle） 從利平斯基規(guī)則從利平斯基規(guī)則 (bioavailability)到農(nóng)化到農(nóng)化 五規(guī)則五規(guī)則 多晶型研究多晶型研究 長(zhǎng)殘效期長(zhǎng)殘效期 高性價(jià)比高性價(jià)比 農(nóng)藥創(chuàng)新與醫(yī)藥研發(fā)農(nóng)藥創(chuàng)新與醫(yī)藥研發(fā) 抗性抗性 成本成本 新新MOA 安全性安全性 技術(shù)指標(biāo)要求的變化技術(shù)指標(biāo)

7、要求的變化 毒性毒性 安全安全/選擇性區(qū)間選擇性區(qū)間 活性活性 活性提高，用量減小活性提高，用量減小 有機(jī)合成技術(shù)進(jìn)步有機(jī)合成技術(shù)進(jìn)步 平行合成平行合成/自動(dòng)合成自動(dòng)合成/自動(dòng)純化自動(dòng)純化 雜環(huán)合成雜環(huán)合成/還原氨化還原氨化/酰胺化酰胺化/格格 氏試劑氏試劑/醚化醚化 催化反應(yīng)金屬催化催化反應(yīng)金屬催化/有機(jī)小分子有機(jī)小分子 催化催化 碳碳交叉偶聯(lián)反應(yīng)碳碳交叉偶聯(lián)反應(yīng)- Suzuki/Heck/Negishi/Stille 手性合成手性合成 成本成本 合成（生產(chǎn)）技術(shù)的變化合成（生產(chǎn)）技術(shù)的變化 傳統(tǒng)上是傳統(tǒng)上是Chemistry first 分子結(jié)構(gòu)變得復(fù)雜多變分子結(jié)構(gòu)變得復(fù)雜多變 基于結(jié)構(gòu)基

8、于結(jié)構(gòu) 基于片段基于片段 檢測(cè)方法的進(jìn)步，從植物檢測(cè)方法的進(jìn)步，從植物 本身到分子水平本身到分子水平 儀器工具的快速發(fā)展儀器工具的快速發(fā)展 NMR/UPLC/MS Idea的來(lái)源成了瓶頸的來(lái)源成了瓶頸 研發(fā)技術(shù)（手段）的變化研發(fā)技術(shù)（手段）的變化 分子量分子量 活性活性 規(guī)模化規(guī)?；?機(jī)械化機(jī)械化/自動(dòng)化要求自動(dòng)化要求 更方便專(zhuān)業(yè)化的劑型更方便專(zhuān)業(yè)化的劑型 多重功能多重功能 劑型技術(shù)（手段）的變化劑型技術(shù)（手段）的變化 登記要求的變化登記要求的變化 生物技術(shù)生物技術(shù) 轉(zhuǎn)基因作物轉(zhuǎn)基因作物 生物農(nóng)藥生物農(nóng)藥 公眾的偏好公眾的偏好 特點(diǎn)，接近收獲期使用特點(diǎn)，接近收獲期使用 缺點(diǎn)，防止譜窄缺點(diǎn)，防止

9、譜窄 與化學(xué)防治共存，互相補(bǔ)充與化學(xué)防治共存，互相補(bǔ)充 生物技術(shù)（手段）的發(fā)展變化生物技術(shù)（手段）的發(fā)展變化 新藥創(chuàng)新的研究方法新藥創(chuàng)新的研究方法 藥物和受體 氫鍵供體氫鍵供體 氫鍵受體氫鍵受體 芳環(huán)（疏水基團(tuán)）芳環(huán)（疏水基團(tuán)） 正負(fù)離子基團(tuán)，正負(fù)離子基團(tuán)， N O N O NH O Cl Cl SYP-1620 藥物和受體的結(jié)合方式：氫鍵，離子鍵，藥物和受體的結(jié)合方式：氫鍵，離子鍵，Pi疊加等疊加等 計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì) 在研發(fā)伊始和研發(fā)過(guò)程中使用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)可以 起到指導(dǎo)作用 包括基于配體（靶標(biāo)未知）和基于結(jié)構(gòu)（靶標(biāo)已知 ）藥物設(shè)計(jì) 藥物設(shè)計(jì)軟件舉例： FieldAlign/Stere Lig

10、andScout Discovery Studio Schrodinger MOE 藥效團(tuán)理論 很多藥物（特別是農(nóng)藥）靶標(biāo)（受體或酶）的三維 結(jié)構(gòu)尚不清楚 但可以通過(guò)分析化合物分子的三維特征了解藥物與 受體的作用點(diǎn)與方式 藥效團(tuán) （Pharmacophore）是分子中的一組能夠 識(shí)別受體，并能形成分子生物活性的結(jié)構(gòu)特征包括 氫鍵供體，氫鍵受體、（部分）正負(fù)離子基團(tuán)，芳 環(huán)中心，疏水基團(tuán)和親水基團(tuán)等，在CADD中以不 同顏色的區(qū)域來(lái)描述 藥效團(tuán)理論在藥物設(shè)計(jì)的應(yīng)用 藥效團(tuán)的確定 基于受體的結(jié)構(gòu)信息，分析受體與藥物分子間的相互 作用以推斷藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)； 在受體結(jié)構(gòu)未知或作用機(jī)制尚不明確時(shí)，對(duì)（一系列

11、 ）化合物通過(guò)構(gòu)象分析、分子疊合等方法進(jìn)行歸納得 到對(duì)化合物活性起關(guān)鍵作用的基團(tuán)信息 藥效團(tuán)可以用來(lái)判斷一個(gè)分子是否具有某一類(lèi)的 藥效特征 保留藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子進(jìn)行簡(jiǎn)化有可 能依然保持生物活性。 用藥效團(tuán)模型對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選，得到的 Hits化合物進(jìn)行活性試驗(yàn)篩選來(lái)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 是當(dāng)前CADD的重要應(yīng)用之一 化合物數(shù)據(jù)庫(kù)化合物數(shù)據(jù)庫(kù) 分子對(duì)接分子對(duì)接 基于結(jié)構(gòu)基于結(jié)構(gòu) 藥效團(tuán)模型藥效團(tuán)模型 模擬搜尋模擬搜尋 基于配體基于配體 生物測(cè)試生物測(cè)試 進(jìn)一步篩選研究進(jìn)一步篩選研究 CADD 虛擬篩選 基于配體的藥物設(shè)計(jì)骨架躍遷 如有可能首先判斷具有活性的化合物結(jié)合 構(gòu)象 在保持結(jié)合構(gòu)象

12、基團(tuán)的前提下，其中心部 分用新的骨架進(jìn)行替換 通過(guò)骨架躍遷可以改善化合物的理化性質(zhì) 通過(guò)骨架躍遷可以有效避開(kāi)現(xiàn)有專(zhuān)利 骨架躍遷 如何區(qū)分化合物為不同骨架如何區(qū)分化合物為不同骨架 可以簡(jiǎn)便的定義為采用不同的合成路線合成可以簡(jiǎn)便的定義為采用不同的合成路線合成 的化合物稱(chēng)之為不同骨架化合物的化合物稱(chēng)之為不同骨架化合物 CADD: Recore/MOE/Schrodinger/DS 羅非昔布羅非昔布Rofecoxib （默克）（默克） 伐地昔布伐地昔布Valdecoxib （輝瑞）（輝瑞） 骨架躍遷 骨架躍遷既可以通過(guò)合理設(shè)計(jì)也可以借助骨架躍遷既可以通過(guò)合理設(shè)計(jì)也可以借助CADD 確定要替換的部位確定

13、要替換的部位 對(duì)化合物庫(kù)進(jìn)行篩選對(duì)化合物庫(kù)進(jìn)行篩選 給出結(jié)果給出結(jié)果 SYP-Z048 基于片段的藥物設(shè)計(jì)（FBDD） 基于片段藥物設(shè)計(jì)原理基于片段藥物設(shè)計(jì)原理: 篩選為數(shù)不多的小分子量篩選為數(shù)不多的小分子量“片段片段”以期尋找出不需以期尋找出不需 較高活性的片段較高活性的片段 融合，成長(zhǎng)或連接這些有活性的片段成為高活性的融合，成長(zhǎng)或連接這些有活性的片段成為高活性的 先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物 已成為新一代制藥行業(yè)發(fā)現(xiàn)新穎先導(dǎo)化合物的有力已成為新一代制藥行業(yè)發(fā)現(xiàn)新穎先導(dǎo)化合物的有力 技術(shù)技術(shù) 尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)在農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)在農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用 小分子小分子片段片段一般只有比較低的活性，

14、如何設(shè)計(jì)一般只有比較低的活性，如何設(shè)計(jì) 試驗(yàn)和選取靶點(diǎn)是關(guān)鍵試驗(yàn)和選取靶點(diǎn)是關(guān)鍵 什么是“片段” 定義會(huì)有所不同但總的來(lái)說(shuō)定義會(huì)有所不同但總的來(lái)說(shuō): : 三規(guī)則：三規(guī)則： 分子量分子量MWt 300, 油水分配系數(shù)油水分配系數(shù)clogP 3, 氫鍵供氫鍵供 體體HBD 3 與與HTS高通量篩選（高通量篩選（Lipinski 五規(guī)則）相比獲五規(guī)則）相比獲 得有活性片段的幾率大大增加得有活性片段的幾率大大增加 HTS FBLD 理論上成藥區(qū)間理論上成藥區(qū)間 （MW500) 1060 分子分子 HTS 化合物庫(kù)化合物庫(kù) 108 分子分子 理論上片段區(qū)間理論上片段區(qū)間 （MW160) 107 分子分子

15、 片段片段 化合物庫(kù)化合物庫(kù) 103 分子分子 1052分之一分之一 104分之一分之一 類(lèi)藥性類(lèi)藥性- -利平斯基五規(guī)則利平斯基五規(guī)則 總結(jié)大量藥物分子得出的經(jīng)驗(yàn)規(guī)則總結(jié)大量藥物分子得出的經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 利平斯基五規(guī)則：利平斯基五規(guī)則： 分子量分子量 500 LogP 5 5 個(gè)氫鍵供體個(gè)氫鍵供體 (NH與與OH的總和的總和) 10 個(gè)氫鍵受體個(gè)氫鍵受體 (N與與O的總和的總和) Veber加了另外一條規(guī)則：加了另外一條規(guī)則： 10 個(gè)自由旋轉(zhuǎn)的鍵個(gè)自由旋轉(zhuǎn)的鍵 不符合規(guī)則會(huì)造成吸收不好和生物利用度低不符合規(guī)則會(huì)造成吸收不好和生物利用度低 ( 針對(duì)口服藥物針對(duì)口服藥物) 類(lèi)農(nóng)藥性-農(nóng)化五規(guī)則 分子

16、的物理性質(zhì)影響了化合物的滲透性和傳導(dǎo)能力，分子的物理性質(zhì)影響了化合物的滲透性和傳導(dǎo)能力， 也影響其殘留和代謝也影響其殘留和代謝 農(nóng)藥所需要的理化性質(zhì)因作用對(duì)象和使用方式農(nóng)藥所需要的理化性質(zhì)因作用對(duì)象和使用方式(例如土例如土 壤處理或葉面噴施）和病害的位置的不同而有不一樣壤處理或葉面噴施）和病害的位置的不同而有不一樣 的要求的要求 未滿足所需的理化性質(zhì)會(huì)影響開(kāi)發(fā)的新藥從實(shí)驗(yàn)室向未滿足所需的理化性質(zhì)會(huì)影響開(kāi)發(fā)的新藥從實(shí)驗(yàn)室向 田間的轉(zhuǎn)化田間的轉(zhuǎn)化 有目的改變結(jié)構(gòu)可以得到有目的改變結(jié)構(gòu)可以得到 具有優(yōu)良物理性質(zhì)的化合物具有優(yōu)良物理性質(zhì)的化合物 影響物理性質(zhì)的因素包括分影響物理性質(zhì)的因素包括分 子量，

17、親酯性，氫鍵供體數(shù)子量，親酯性，氫鍵供體數(shù) 量，氫鍵受體數(shù)量，自由旋量，氫鍵受體數(shù)量，自由旋 轉(zhuǎn)鍵數(shù)量。轉(zhuǎn)鍵數(shù)量。 農(nóng)藥對(duì)化合物理化性質(zhì)的要求與醫(yī)藥的不同農(nóng)藥對(duì)化合物理化性質(zhì)的要求與醫(yī)藥的不同 平均分子量較小平均分子量較小 較少的氫鍵供體較少的氫鍵供體 多樣化多樣化 類(lèi)農(nóng)藥性類(lèi)農(nóng)藥性- -農(nóng)化五規(guī)則農(nóng)化五規(guī)則 C. Tice, Pest. Sci. 2000 醫(yī)藥芽后除草劑殺蟲(chóng)劑 分子量500150-500150-500 mlogP4.153.50 to 5.0 alogP-5.00 to 6.5 氫鍵供體532 氫鍵受體2 to 1 to 8 可旋轉(zhuǎn)單鍵-1212 同類(lèi)化合物即使具有相同的藥效，由于化合物理同類(lèi)化合物即使具有相同的藥效，由于化合物理 化性質(zhì)特別是親脂性的不同，其影響會(huì)導(dǎo)致化性質(zhì)特別是親脂性的不同，其影響會(huì)導(dǎo)致 在動(dòng)植物體吸收分布傳導(dǎo)的不同，從而可以用不同的在動(dòng)植物體吸收分布傳導(dǎo)的不同，從而可以用不同的 使用方式作用在不同的病蟲(chóng)害對(duì)象使用方式作用在不同的病蟲(chóng)害對(duì)象 植物體內(nèi)傳導(dǎo)植物體內(nèi)傳導(dǎo)/向上向上/向下向