美羅培南的開發(fā)緣由PPT課件

1、 頭孢菌素類頭孢菌素類 1 19 95 53 3 頭孢菌素頭孢菌素 第第 代 代 第第代 代 ( (一部一部) ) 第第代代 第第代代 碳青霉烯類碳青霉烯類 1 19 97 76 6 硫霉素硫霉素 提高穩(wěn)定性提高穩(wěn)定性 第第代代（ 復(fù)方制劑復(fù)方制劑） 安安全全性性 抗抗 （- -） 菌菌活活性性 新新一一代代（ 單單方方） ？（抗抗M M R RS SA A e et tc c. . ） 擴(kuò)大抗菌譜 提高穩(wěn)定性 1 19 92 29 9 青霉素青霉素G G 提高對提高對內(nèi)酰內(nèi)酰 胺酶的胺酶的穩(wěn)定性穩(wěn)定性 P PC C a as se e 穩(wěn)定型穩(wěn)定型 抗抗G G菌活性菌活性 氨芐青氨芐青 抗抗

2、G菌活性菌活性 抗綠膿活性 抗綠膿活性 廣譜青霉素廣譜青霉素 C H3 N O R C O O H S C H3 R2 N O R 1 C O O H 碳青霉烯類 青霉素類 提高穩(wěn)定性提高穩(wěn)定性 單酰胺類單酰胺類 內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 提高對提高對內(nèi)酰內(nèi)酰 胺酶的胺酶的穩(wěn)定性穩(wěn)定性 抗抗G菌活性菌活性 抗綠膿活性抗綠膿活性 抗抗G菌活性菌活性 N HO O COO S NH3 HH 硫霉素 （1976, J. S. Kahan et. al.） 1. 1. 抗菌力強(qiáng)且抗菌譜廣抗菌力強(qiáng)且抗菌譜廣 2. 2. 新的化學(xué)結(jié)構(gòu)新的化學(xué)結(jié)構(gòu) ( (碳青霉烯結(jié)構(gòu)碳青霉烯結(jié)構(gòu)) ) 3. 3. 物理

3、化學(xué)穩(wěn)定性低物理化學(xué)穩(wěn)定性低 4. 4. 體內(nèi)穩(wěn)定性低體內(nèi)穩(wěn)定性低 （被被DHP-I DHP-I 分解）分解） 5. 5. 腎腎毒性、中樞毒性毒性、中樞毒性等等副作用副作用 基本結(jié)構(gòu)（內(nèi)酰胺環(huán)）的反應(yīng)性 N O COOH N S O COOH N O S COOH 1. 物理化學(xué)穩(wěn)定性低 2. 抗菌活性超強(qiáng) 能夠克服硫霉素的毒性 中樞毒性中樞毒性 腎腎毒性毒性是是-內(nèi)酰胺類藥物的副作用內(nèi)酰胺類藥物的副作用 可以通過對可以通過對化學(xué)修化學(xué)修飾予以飾予以改善改善 硫霉素 揚(yáng)其長，避其短 結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)致結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)致物理化學(xué)的物理化學(xué)的性質(zhì)的改變性質(zhì)的改變 N H O O C O O S N H 3

4、 化化學(xué)學(xué)修修飾飾 1 56 2 導(dǎo)入置換基導(dǎo)入置換基 目目標(biāo)標(biāo) 開發(fā)具有優(yōu)異臨床療效和優(yōu)越開發(fā)具有優(yōu)異臨床療效和優(yōu)越安全性安全性的單方碳青霉烯類抗生素的單方碳青霉烯類抗生素 ( (實(shí)現(xiàn)開發(fā)實(shí)現(xiàn)開發(fā)與頭孢菌素相同，可大劑量應(yīng)用的碳青霉烯類與頭孢菌素相同，可大劑量應(yīng)用的碳青霉烯類藥物藥物） 攻克的課題攻克的課題 l降低降低副作用副作用（減輕腎減輕腎毒性、中樞毒性）毒性、中樞毒性） l提高提高抗菌活性（抗菌活性（特別是特別是抗抗綠膿桿綠膿桿菌菌的抗菌的抗菌活性）活性） 改善體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)改善體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（物理化學(xué)（物理化學(xué)性質(zhì)性質(zhì)、提高對提高對DHP-IDHP-I的的 穩(wěn)定性穩(wěn)定性）

5、 X N OH H O COO H 維持現(xiàn)有的維持現(xiàn)有的抗菌力、抗菌力、強(qiáng)堿強(qiáng)堿性性能減少到什么程度能減少到什么程度？ 為提高對為提高對DHP-IDHP-I的穩(wěn)定性的穩(wěn)定性、必、必需采用其它方法需采用其它方法 降低降低中樞中樞與腎臟毒性與腎臟毒性 提高提高化學(xué)化學(xué)穩(wěn)定穩(wěn)定性性 提高對提高對DHP-IDHP-I的穩(wěn)定的穩(wěn)定性性 物理化學(xué)性質(zhì)的改變 X N OH H O COO H N R H NR 抗菌活性抗菌活性 以體外以體外MICMIC的測定的測定、PBPsPBPs親和親和性性的測的測定定為中心開展為中心開展研究研究 DHP-I DHP-I 穩(wěn)定穩(wěn)定性性對各種對各種 DHP-I DHP-I

6、在體外開展穩(wěn)定性試驗(yàn)在體外開展穩(wěn)定性試驗(yàn) 腎腎毒性毒性家兔家兔 (iv) (iv) 模型模型（血清生化學(xué)的（血清生化學(xué)的檢查檢查、組織組織病理學(xué)的病理學(xué)的檢查檢查） 中樞毒性中樞毒性大鼠腦大鼠腦室內(nèi)室內(nèi)給藥模型的建立給藥模型的建立（誘發(fā)痙攣?zhàn)饔玫脑u價(jià)誘發(fā)痙攣?zhàn)饔玫脑u價(jià)） 排除了血腦屏障的影響，對中樞直接作用進(jìn)行評價(jià)排除了血腦屏障的影響，對中樞直接作用進(jìn)行評價(jià) 掌握碳青霉烯類誘導(dǎo)體結(jié)構(gòu)相關(guān)活性開展最優(yōu)化有效研發(fā) N OH H O H S COOH NH CONMe2 3H3H2 20 0 優(yōu)異穩(wěn)定性的結(jié)晶 對DHP-I高度穩(wěn)定性 對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性 高度的化學(xué)穩(wěn)定性 強(qiáng)力而超廣譜的抗菌活性

7、（綠膿桿菌、流感嗜血桿菌等） 時(shí)間表 13年 設(shè)計(jì)調(diào)查、合成技術(shù)的訓(xùn)練 25年最適合化研究 候補(bǔ)化合物的選定 616年 開發(fā)研究 1994 意大利上市 1995 日本上市 1999 中國上市 之后依次在世界各國上市 （ （2004年年3月現(xiàn)在）月現(xiàn)在） 強(qiáng)堿性強(qiáng)堿性 強(qiáng)堿性強(qiáng)堿性 強(qiáng)堿性強(qiáng)堿性 11甲基甲基 11甲基甲基弱堿性弱堿性 二位側(cè)鏈堿二位側(cè)鏈堿 性降低性降低導(dǎo)入導(dǎo)入11甲基甲基 腎毒性（腎小管上皮細(xì)胞的蓄積）：腎毒性（腎小管上皮細(xì)胞的蓄積）： 中樞毒性（中樞毒性（GABAGABA受體的親和性）：受體的親和性）： 世代世代 藥物藥物 用量用量 (mg/kg) (mg/kg) 腎臟腎臟毒

8、性毒性 第一代第一代 帕尼培南帕尼培南 200200 5/5 (100%) 5/5 (100%) 200200 3/4 (75%) 3/4 (75%) 中中間代間代 比阿培南比阿培南 250250 1/4 (25%) 1/4 (25%) 新新一一代代 美羅培南美羅培南 250250 0/4 (0%)0/4 (0%) (Rabbits, iv)(Rabbits, iv) (Shibayama, T. (Shibayama, T. et al.et al.: 39th-ICAAC, No.1760): 39th-ICAAC, No.1760) 腎腎 腎腎小球小球?yàn)V過濾過 腎腎 動(dòng)動(dòng) 脈脈 腎腎毒性

9、毒性( (腎腎小管上皮小管上皮細(xì)細(xì)胞的壞死胞的壞死) ) 阻斷阻斷 腎腎毒性抑制毒性抑制劑劑 有機(jī)陰離子游離抑制有機(jī)陰離子游離抑制劑劑 Carbapenem的排泄的排泄 美平美平 (MEPM) 亞亞胺培南胺培南( I P M) + 西司他丁西司他丁(CS) 帕尼培南帕尼培南(PAPM)+ 倍他米隆倍他米隆(BP) 美平美平 腎小管上皮細(xì)胞排泌腎小管上皮細(xì)胞排泌 中樞中樞神經(jīng)疾病史神經(jīng)疾病史腎功能障礙腎功能障礙給藥給藥量量痙攣發(fā)生率痙攣發(fā)生率（）（） 正常正常量量0.30.3 過過量量1.31.3 正正常常量量2.62.6 過過量量11.811.8 正正常常量量11.311.3 過過量量24.4

10、24.4 正正常常量量20.020.0 過過量量32.132.1 (Ref.: Am. J. Med., 84: 911-918, 1988)(Ref.: Am. J. Med., 84: 911-918, 1988) + + + + + +, -, - + + - - - + +, -, - + + 分分析析病病例數(shù)例數(shù)痙攣發(fā)生病痙攣發(fā)生病例數(shù)例數(shù) ( (頻率頻率0.03%)0.03%) (Ref.: J. Antimirob. Chemother., 36, Suppl. A: 207, 1995) 2 2 (possibly drug related)(possibly drug rel

11、ated) 0 0 日本日本26832683 歐歐美美 31253125 采用采用“腦室直接給藥腦室直接給藥”的中樞毒性試驗(yàn)的中樞毒性試驗(yàn) 小鼠腦室給藥模型小鼠腦室給藥模型給藥后發(fā)生痙攣狀態(tài)給藥后發(fā)生痙攣狀態(tài) 選擇評價(jià)體系的要點(diǎn)選擇評價(jià)體系的要點(diǎn) 排除化合物向腦內(nèi)的滲透的影響，對其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用進(jìn)行直接評價(jià)。排除化合物向腦內(nèi)的滲透的影響，對其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用進(jìn)行直接評價(jià)。 (Ref.: Jpn. J. Antibiot., 49: 1-16, 1996) 藥物藥物 CD50(mg/animal) LD50 (mg/animal) 間歇性痙攣間歇性痙攣強(qiáng)直性痙攣強(qiáng)直性痙攣 亞胺培南亞胺

12、培南111717 亞胺培南亞胺培南/西司他丁西司他丁 （泰能泰能 ） ） 91313 西司他丁西司他丁4899125 帕尼培南帕尼培南294141 帕尼培南帕尼培南/倍他米隆倍他米隆 （克倍寧克倍寧 ） ） 203438 倍他米隆倍他米隆300300300 美羅培南美羅培南 （美平美平 ） ）300300300 誘發(fā)痙攣的機(jī)制誘發(fā)痙攣的機(jī)制 -氨基丁酸氨基丁酸 (GABA) 抑制性神抑制性神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)遞質(zhì) 美美 平平 GABA 受受 體體 腦腦神神經(jīng)細(xì)經(jīng)細(xì)胞胞 碳青碳青霉霉烯烯類抗生素的中樞毒性與其類抗生素的中樞毒性與其2位位側(cè)鏈側(cè)鏈堿性的強(qiáng)弱堿性的強(qiáng)弱 及及側(cè)鏈側(cè)鏈 的的空間空間理化性理化性質(zhì)質(zhì)有關(guān)有關(guān) 突觸后膜突觸后膜 腦腦神神經(jīng)細(xì)經(jīng)細(xì)胞胞 突觸前膜突觸前膜 亞胺培南亞胺培南 IPM/CS MEPM 常用量（常用量（/day/day） 1 13g /33g /34 4次次 1.51.53g/33g/3次次 重癥重癥難難治例治例(/day) (/day) 4 4g g /4 /4次次 6 6g/3